CH481914A - Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten und deren Salzen

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CH481914A
CH481914A CH1436668A CH1436668A CH481914A CH 481914 A CH481914 A CH 481914A CH 1436668 A CH1436668 A CH 1436668A CH 1436668 A CH1436668 A CH 1436668A CH 481914 A CH481914 A CH 481914A
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Hans-Georg Dr Alpermann
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Hoechst Ag
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten und deren Salzen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von analgetisch wirksamen     Piperidin-Deri-          vaten    der Formel  
EMI0001.0002     
    worin R1 den Phenyl- oder den Cyclohexylrest und R2  eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff  atomen bedeutet und deren     Salze.     



  Man stellt diese Verbindungen her, indem man  Verbindungen der Formel  
EMI0001.0004     
    mit     Wasserstoff    behandelt und     gegebenenfalls    die er  haltenen Verbindungen durch Behandlung mit anorga  nischen oder organischen Säuren in ihre     Salze    überführt.  



  Die Verfahrensprodukte werden nach dem     erfin-          dungsgemässen    Verfahren dadurch erhalten, dass Ver  bindungen der allgemeinen Formel II mit Wasserstoff  behandelt werden. Die Herstellung der als Ausgangs  stoffe verwendeten ungesättigten Verbindungen der all  gemeinen Formel Il kann beispielsweise durch     Dehy-          dratisierung    von         1-[1',1'-Diphenyl-1'-hydroxy-          propyl-(3,)]-4-phenyl-(bzw.     cyclohexyl)-4-carbalkoxy-piperidin  erfolgen. Diesen Hydroxyverbindungen können wie  derum beispielsweise durch     Umsetzung    von  4-Carbalkoxy-4-phenyl-(bzw.

    Cyclohexyl)-piperidino-propionsäureestern  mit metallorganischen Verbindungen wie     Phenyl-          magnesium-halogeniden    oder Phenyllithium erhalten  werden. Die Umsetzung entspricht grundsätzlich der in  735 beschriebenen  der deutschen Patentschrift  Herstellung von     1,1-Diphenyl-l-hydroxy-propan-deri-          vaten.    Die Wasserabspaltung aus diesen     Hydroxyver-          bindungen    kann mit Hilfe üblicher Dehydratisierungs       p-Toluolsulfo-          mittel,    beispielsweise  säure, Phosphorpentoxyd oder Essigsäureanhydrid  durchgeführt werden.  



  Die Hydrierung der Doppelbindung in Verbindun  gen der allgemeinen Formel II wird durch katalytische  Hydrierung in Gegenwart von Metallen der B. Gruppe  des     periodischen    Systems durchgeführt.     Insbesondere     eignen sich hiefür Platin- und Palladiumkatalysatoren  oder Raney-Nickel bzw. -Kobalt. Die Hydrierung wird  in den für Hydrierungen üblichen     Lösungsmitteln    wie  niederen Alkoholen,     wässrigen        Alkoholen    usw. durch  geführt. Sie erfolgt im allgemeinen im Druckgefäss bei  erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und  200 . Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator     abfil-          triert    und das Lösungsmittel verdampft.  



  Die Verfahrenserzeugnisse können als basische       Verbindungen    mit     Hilfe    von anorganischen oder orga  nischen Säuren in entsprechende     Salze        übergeführt     werden.

   Als anorganische Säure     kommen    beispiels  weise in Betracht:     Halögenwasserstoffsäuren,    wie      Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,  sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und     Amidosulfon-          säure.    Als organische Säure seien beispielsweise ge  nannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,     Glykol-          säure,    Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Wein  säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure,     Acetur-          säure,    Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetra  essigsäure.  



  Die     Verfahrenserzeugnisse,    die sehr gute therapeu  tische Eigenschaften besitzen, können als solche oder  in Form entsprechender     Salze,    eventuell auch in       Mischung        mit        pharmazeutisch    üblichen     Trägerstoffen     parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der  oralen Applikation kommen als Darreichungsform vor  zugsweise Tabletten oder Drag6es in Frage, zu denen  die Verfahrenserzeugnisse als     Wirkstoffe    mit den  üblichen Trägerstoffen, wie     Milchzucker,    Stärke, Tra  gabt und Magnesiumstearat, verarbeitet werden kön  nen.

    
EMI0002.0014     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Toxizität <SEP> Analgesie <SEP> (Brennstrahlmethode <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus)
<tb>  Substanz <SEP> Minimal <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> Verlängerung <SEP> der <SEP> Schmerz-Reaktionszeit <SEP> Wirkungs- <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> anal  Dosis <SEP> bei <SEP> der <SEP> oral <SEP> in <SEP> Sekunden. <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> Applikation <SEP> maximun <SEP> get. <SEP> Effekts
<tb>  Maus, <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> mg/kg <SEP> normal <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> 60 <SEP> Min. <SEP> 240 <SEP> Min. <SEP> 360 <SEP> Min.
<tb>  Applikation
<tb>  1-Methoxy-4  carbäthaxy- <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> 5,7 <SEP> 9,8 <SEP> 9,1 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> nach <SEP> 1/4- <SEP> kürzer <SEP> als
<tb>  4-phenyl- <SEP> 1/2 <SEP> Std.

   <SEP> 2 <SEP> Std.
<tb>  piperidin
<tb>  I <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> 6,1 <SEP> 10,9 <SEP> 13,5 <SEP> 13,6 <SEP> 13,2 <SEP> ab <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> länger <SEP> als
<tb>  6 <SEP> Std.
<tb>  II <SEP> 800 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> 5,7 <SEP> 8,7 <SEP> 10,2 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> länger <SEP> als
<tb>  6 <SEP> Std.       Die in der Tabelle     aufgeführten        Werte    für die  akute Toxizität sind von 10 Mäusen pro dosi abgelei  tet, wobei je Präparat 4 bis 5 Dosisfolgen verabreicht  wurden. Es     ist    zweckmässig, die minimal letale Dosis  zur Toxizitätsangabe zu verwenden, da eine LD5O nicht  exakt ermittelt werden kann.  



  Die Analgesiewerte sind aus Versuchen mit 20-4.0  Mäusen ermittelt.  



  Die Verfahrensprodukte     sind    in die Klasse der  morphinähnlich wirkenden Substanzen einzuordnen.  Sie zeichnen sich nach oraler Applikation an der Maus  durch stärkere analgetische Effekte aus, als dies für       1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl-          piperidin    _  der     Fall    ist. Das günstigste Verhältnis von     effektiver    zu  toxischer Dosis hat     Verbindung    I, die mit dem Quo  tienten 1/40 stärker     wirkt    als       1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl-          piperidin     mit 1/4. Aehnliches gilt für II mit einem Quotienten  von 1/8.

   Eine Dosiserhöhung führt im Tierversuch zu       völliger        Empfindungslosigkeit    gegenüber dem Wärme  reiz.  



  Als hervorstechende Eigenschaft der Verfahrens  produkte im Vergleich zu Dolantin ist die lange Wir  kungsdauer im Tierversuch hervorzuheben.    Die Verfahrensprodukte stellen     wertvolle        Arznei-          mittel    dar und zeichnen sich insbesondere durch sehr  gute analgetische Wirkung bei - im Vergleich zu ande  ren     Analgetika    - relativ geringer     Toxizität    aus.  



  Sie wurden beispielsweise mit dem bekannten       Analgetikum          1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl-          piperidin     verglichen. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche wer  den in der nachstehenden     Tabelle        zusammengestellt.        In     der Tabelle entspricht die     Bezeichnung    der Verfahrens  produkte mit I, II den Verbindungen Wie folgt:

    
EMI0002.0041     
  
    I <SEP> = <SEP> 1-[1',1'-Diphenylpropyl-(3')]-4-phenyl-4  carbäthoxypigeridin
<tb>  II <SEP> = <SEP> 1-[1',1'-Diphenyl-propyi-(3')]-4-cyclohexyl
<tb>  4-carbäthoxypiperidin            Beispiel     9 g 1-[1',1'-Diphenyl-propen-(1)-yl       (3')]-4.-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-          glykolat     vom Schmp. 147  (hergestellt durch Umsetzung von  4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin mit     3,3-Diphenyl-          allylbromid    in Düsopropyläther) werden in Methanol  in Gegenwart von Palladiummohr bei 50-55  hydriert.

    Nach     Aufnahme    der berechneten     Wasserstoffmenge     wird vom Katalysator abgesaugt und die     Lösung    einge  dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol     umkristalli-          siert.    Man erhält 5,8 g       1-[1',1'-Diphenylpropyl-(3')]-          4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin    glykolat  vom Schmp. 123-124 .

           PATENTANSPRUCH     Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten  der     Formel     
EMI0002.0056     
    worin     RI    den     Phenyl-    oder den     Cyclohexylrest        und        Rt     eine     niedere        Alkylgruppe        mit    höchstens 4 Kohlenstoff-      atomen bedeutet und von deren Salzen, dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel  
EMI0003.0000     
    mit     Wasserstoff    behandelt.

           UNTERANSPRUCH     Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn  zeichnet, dass man die     erhaltenen    Verbindungen durch  Behandlung mit anorganischen oder     organischen    Säu  ren in ihre Salze     überführt.
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