CH482636A - Verfahren zur Herstellung von Acryloylphenolderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Acryloylphenolderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel :
EMI1.1     
 worin R Niederalkyl. Halogenniederalkyl, Cycloalkyl,   R'und R2    Wasserstoff oder Niederalkyl sind, X gleich oder verschieden ist und Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolkernes gebundene Reste X eine ungesättigte Kohlenstoffkette mit   3-4    Kohlenstoffatomen zwischen ihren Bindungsstellen darstellen, und n eine ganze Zahl von   1-4    ist.



   Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel   :   
EMI1.2     
 worin X2 ein Halogenatom darstellt, mit einem Dehy drohalogenierungsmittel behandelt.



   Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel für dieses
Verfahren sind z. B. tertiäre Amine, Metallhalogenide,
Alkalimetallacetate und Alkalimetallcarbonate usw., wo bei sich Triäthylamin, wasserfreies Lithiumchlorid, Li thiumbromid, Silberacetat, Kaliumacetat, Silberfluorid und Kaliumcarbonat als besonders wirksam erwiesen haben.



   Im allgemeinen kann die   Dehydrohalogenierungs-    reaktion in irgend einem inerten Lösungsmittel, in dem das (2-Halogenalkanoyl) phenol und die Dehydrohaloge nierungsreagenzien genügend löslich sind, ausgeführt werden ; Dimethylformamid z. B. hat sich als ein beson ders geeignetes Medium zur Ausführung der Umsetzung erwiesen, besonders wenn Lithiumchlorid oder Lithium bromid als Dehydrohalogenierungsreagens verwendet wird. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht besonders kritisch, und der Fachmann kann im allgemeinen die Temperatur selbst so einsetzen, um die gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit zu erhalten.



   In den Fällen, wo R ein Radikal mit mindestens einem Wasserstoffatom am   a-Carbon    darstellt, wie z. B. wenn R eine R3R4CH-Gruppe ist, worin R3 und R4 je ein Niederalkyl-, ein Halogenniederalkyl-, ein Cycloalkyl-oder ein Aralkylradiakal darstellen, kann die Umsetzung einen alternativen Verlauf nehmen, der zur Bildung eines isomeren Produktes IA
EMI1.3     
 oder eines isomeren Gemisches von Produkten (z. B. I und IA) führt.



   Die   erfindungsgemäss    erzeugten Acryloylphenol Produkte werden im allgemeinen als kristalline feste Stoffe erhalten, welche durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Hexan oder ein Gemisch von Hexan und Benzol, gereinigt werden können.



   Pharmakologische Studien der   erfindungsgemässen    Acryloylphenole haben gezeigt, dass sie wirksame diuretische und saluretische Wirkstoffe sind, und dass sie deshalb in der Behandlung von Zuständen, die von einer   übermässig    hohen   Elektrolytkonzentration    im Körper herrühren, wie z. B. in der Behandlung von   ödematösen    Zuständen, die z. B. von einem Schlaganfall herrühren, nützlich sind.



   Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung II, nämlich das (2-Halogen-alkanoyl)-phenol, kann aus einem Alkanoylphenol der unten angegebenen Formel III durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z. B. Chlor, Brom, Jodmonochlorid usw., erhalten werden,   gemäss    dem Reaktionsschema :
EMI2.1     
 worin R,   R1,      R2,    X   und n    die obige Bedeutung besitzen, und (X2) 2 das Halogenierungsmittel darstellt.



   Zur Darstellung der oben genannten Alkanoylphenol-Verbindung III können verschiedene Verfahren verwendet werden.



   Ein Verfahren besteht in der Friedel-Crafts'schen Umsetzung eines geeigneten Kernsubstituierten oder kernunsubstituierten   Phenoläthers,    wie z. B. eines Anisols oder Phenetols, mit einem Alkanoylhalogenid in Gegenwart eines Metallhalogenids mit nachfolgender Hydrolyse des so erhaltenen verätherten Alkanophenon Zwischenproduktes zum gewünschten Alkanoylphenol.



  Zu den Metallhalogeniden, die in diesem Verfahren verwendet werden können, gehört wasserfreies Aluminiumchlorid usw. Obwohl dieses Verfahren verwendet werden kann, um entweder das 2-oder das 4-substituierte Alkanoylphenol-Reagens darzustellen, kommt es   häu-    fig vor, dass durch die Friedel-Crafts'sche Umsetzung ein Gemisch der 2-und der 4-Isomere des   Phenolätherrea-    gens entsteht ; dies ist vor allem der Fall, wenn der als Ausgangsstoff verwendete   Phenoläther    einen Substituenten in der 3-Stellung des   Benzolkernes    aufweist, z. B.



  3-Chloranisol, 3-Methylanisol usw. Wenn ein solches Gemisch entsteht, wird im allgemeinen nichts   unternom-    men, um die isomeren Alkoxyalkanophenone zu trennen ; stattdessen wird das Gemisch hydrolysiert, um die entsprechende Alkanoylphenole zu bilden, worauf die so erhaltenen isomeren Alkanoylphenolverbindungen durch Destillation leicht getrennt werden.



   Die Alkanoylphenol-Ausgangsstoffe können ebenfalls durch die Fries-sche Umgruppierung hergestellt werden, welche darin besteht, ein Phenol mit einem Alkanoylhalogenid zur Bildung des entsprechenden Phenolesters zu behandeln, worauf dieser Ester mit Aluminiumchlorid erhitzt wird, um eine   Kernumgruppierung    zu erreichen, welche zum gewünschten substituierten Alkanoylphenol führt. Dieses Darstellungsverfahren eignet sich besonders zur Darstellung der   erfindungsgemäs-    sen   2-Alkanoylphenol-Reaktionsteilnehmer,    doch wird es dem Fachmann einleuchten, dass unter geeigneten Bedindungen die Fries'sche Umgruppierungsmethode ebenfalls zur Darstellung des   4-AIkanoylphenol-isomers    verwendet werden kann. Es kann z.

   B. ein einen Kernsubstituenten in den 2-und 6-Stellungen enthaltendes Phenol, wie z. B. ein 2,6-Dichlorphenol, mit einem Alkanoylhalogenid zur Bildung des entsprechenden Al  kylcarbonsäureesters    des Phenols umgesetzt werden, und dieser Ester kann dann durch Erhitzen in Gegenwart von Aluminiumchlorid in die gewünschte 4-Alkanoyl-phenolverbindung umgewandelt werden.



   Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Alkanoylphenol-Ausgangsstoffe besteht in der Umsetzung eines Grignard'schen Reagens, das aus der aus   (1)      R-CH2MgX3 und    (2)
EMI2.2     
 bestehenden Gruppe, worin die Radikal R,   R'und R2    der obigen Definition entsprechen und X3 ein Halogenatom, z. B.



  Chlor, Brom usw., darstellt, ausgewählt ist, mit einem geeigneten formyl-substituierten   Phenoläther    der Formel :
EMI2.3     
 worin X und n der obigen Definition entsprechend und R5 ein Niederalkyl, wie z. B. Methyl, Aethyl, usw., ist.



  Das so dargestellte Alkoxy-substituierte Benzylalkohol Zwischenprodukt wird dann zum entsprechenden Ketonderivat oxydiert und die Aethergruppe durch konventionelle Mittel gespalten, um das gewünschte Alkanoylphenol zu erhalten. Zu den geeigneten Oxydierungsmitteln gehört z. B. Natriumdichromat-dihydrat usw. Obwohl das Grignard'sche Verfahren zur Darstellung aller Isomeren Alkanoylphenol-Reaktionsteilnehmer, z. B. der 2-, 3-und 4-Alkanoylphenole, verwendet werden   kann ;    eignet sich dieses Verfahren besonders zur Darstellung des 3-Alkanoylphenol-isomers. Ein 3-Formylanisol wird z.

   B. mit dem entsprechenden oben mit   (1)    oder (2) bezeichenten Grignard'schen Reagens zum entsprechenden 3-Methoxy-substituierten-benzylalkohols umgesetzt, worauf dieser Alkohol zum Ketonderivat oxydiert und die   Methyläthergruppe    zur Bildung der gewünschten Alkanoylphenolverbindung hydrolysiert wird.



   Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 3  Alkanoyl-substituierten-phenol-Ausgangsstoffe    III besteht darin, zuerst ein geeignetes   kernsubstituiertes    oder   kernunsubstituiertes    Alkanophenon durch konventionelle Mittel, wie z. B. mit rauchender Salpetersäure, zu nitrieren, um das entsprechende 3-Nitroalkanophenon Zwischenprodukt zu bilden, dieses Nitroderivat dann zu seinen Amin zu reduzieren und das Amin schliesslich in das gewünschte 3-Alkanoylphenol-derivat umzuwandeln.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren wird im nachfolgenden durch ein Beispiel näher erläutert.



   Beispiel 2,3-Dichlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenol
Ein Gemisch von 430 mg (0,00126 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenol, 160 mg (0,00378 Mol) Lithiumchlorid und 3 ml Dimethylformamid wird 2 1/4 Stunden auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt.



   Die abgekühlte Reaktionslösung wid unter Rühren in 45 ml Wasser gegossen. Der entstehende weisse Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.



  Die Ausbeute beträgt 30 mg   (94  to),    F =   117-119  C.   



  Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Benzol erhält man Prismen von 2,3  Dichlor-4- (2-äthylidenbutyryl)-phenol    mit F =   120-121       C.   



   Analyse für   Cl2Hz2C1202    :
Berechnet : C, 55,62 ; H, 4,67 ; Cl, 27,36 ;
Gefunden : C, 55,50 ; H, 4,71 ; Cl, 27,35.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel : EMI3.1 oder eines Gemisches dieser Produkte, worin R, R3 und R4 Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder Cycloalkyl darstellen und R3 und R4 überdies je ein Aralkylradikal bedeuten, Rt und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, X gleich oder verschieden ist und Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolkernes gebundene Reste X eine ungesättigte Kohlenstoffkette mit 3-4 Kohlenstoffatomen zwischen ihren Bindungsstellen darstellen und n eine ganze Zahl von 1 a1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :

   EMI3.2 worin X2 ein Halogenatom darstellt, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI3.3 mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, in welcher R Niederalkyl, 1,1,1-Trihalogen-niederalkyl oder Cycloalkyl ist, RI und R2 je Wasserstoff oder Niederalkyl sind, X gleiche oder verschiedene Reste darstellen und Halogen oder Niederalkyl bedeuten, X2 ein Halogenatom darstellt und n eine ganze Zahl von 1-4 ist.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2'-äthylidenbutytyl)-phenol, dadurch gekennzeichnet, dass 2,3-Dichlor-4-(2'-brom-2'-äthylbutyryl)-phenol mit einem Dehydrohalogenierungsmittel umgesetzt wird.