CH482645A - Verfahren zur Herstellung von a-Aminocarbonsäuren - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von a-Aminocarbonsäuren    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von a-Aminocarbonsäuren durch Umsetzung von     Me-          tallchelat-5-carboxyhydantoinen    mit     Carbonylverbin-          dungen    und Hydrolyse der so erhaltenen in 5-Stellung  substituierten Hydantoine.  



  a-Aminocarbonsäuren, auch als a-Aminosäuren be  zeichnet, entstehen bei der Hydrolyse natürlich vorkom  mender Proteine, die für die     animalische        Ernährung     wichtig sind. Zahlreiche a-Aminosäuren werden als  Futtermittelergänzungsstoffe viel verwendet. Sie haben  sich zu     technisch    bedeutsamen Produkten entwickelt     und     werden gelegentlich auch als  essentielle Aminosäuren   bezeichnet. Aus diesem Grunde wurden Synthesemetho  den für die Herstellung von a-Aminosäuren bei Versu  chen zu ihrer     wirtschaftlichen    Herstellung eingehend  untersucht.

   Wegen der grossen Unterschiede des chemi  schen Aufbaus der verschiedenen Aminosäuren, die als  Futtermittelergänzungsstoffe benötigt werden, konnte  bisher     keine        einheitliche,        wirtschaftliche    Synthese     für    die  Herstellung dieser Aminosäuren entwickelt werden. Ziel  der     Erfindung    ist es, über die Herstellung von in     5-          Stellung    substituierten Hydantoinen eine wirtschaftliche  Synthese von a-Aminosäuren zu ermöglichen.  



       Eine    der besten, bisher für     die    Herstellung von a  Aminosäuren vorgeschlagenen Methoden, umfasst die  Hydrolyse eines in 5-Stellung substituierten Hydantoins,  wobei der dem organischen Teil entsprechende     Substi-          tuent    der Aminosäure entspricht, der am     a-Kohlenstoff-          atom    der a-Aminosäure hängt. Dieses Verfahren bietet  jedoch     keine    einfache     und    allgemein anwendbare Metho  de zur Herstellung einer Vielzahl der erforderlichen, in  5-Stellung substituierten Hydantoine.

   Zur Herstellung  dieser Hydantoine sind zwei Methoden angewendet  worden.     Eine    Methode     erfordert    die     Verwendung    eines  reaktionsfähigen Arylaldehydes, der mit Hydantoin oder  Thiohydantoin unter Bildung des     5-Aralkyliden-Deriva-          tes    kondensiert, das dann mit einem Reduktionsmittel  unter Bildung des 5-Aralkylderivates reduziert werden    muss, und wobei das Letztere zu der     a-Aminoaralkylcar-          bonsäure    hydrolysiert werden kann.

   Ein Beispiel für  diese Reaktion ist die Umsetzung von Benzaldehyd mit  Hydantoin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und  Natriumacetat zu 5-Benzylidenhydantoin, das in Gegen  wart von rotem Phosphor und Jodwasserstoff zu     5-          Benzylhydantoin    reduziert wird. Der zuletzt     genannte     Stoff wird in basischer Lösung zu Phenylalanin     hydroly-          siert.    Diese Methode ist offensichtlich auf die Herstel  lung von aromatisch substituierten a-Aminosäuren be  schränkt und davon abhängig, dass das entsprechende  aromatische     Aldehyd    zur Herstellung der erforderlichen  Hydantoin-Zwischenverbindung zur Verfügung steht.  



  Bei einem     zweiten    bekannten Verfahren wird entwe  der ein Aldehyd mit Ammoniak oder Ammoniumchlorid  und dann mit Cyanwasserstoff oder Kaliumcyanid zum  a-Aminonitril umgesetzt, oder das Natriumbisulfit- Addi  tionsprodukt eines Aldehydes wird mit Kaliumcyanid  zum Cyanhydrin umgesetzt. Sowohl das a-Aminonitril  als auch das Cyanhydrin können mit     Ammoniumcarbo-          nat    oder Harnstoff zu dem 5-substituierten Hydantoin  umgesetzt werden, welches dem Aldehyd entspricht,  worauf das Hydantoin in alkalischer Lösung zur     a-          Aminosäure    hydrolysiert werden kann.

   Diese zuletzt       genannte        Umsetzung        ermöglicht    die     Verwendung    einer  grösseren Zahl von Aldehyden, als     die    erstgenannte  Methode, hängt aber     immer    noch von der Zugänglich  keit der     erforderlichen    Aldehyde ab, ist mühsam in der       Durchführung    und hat auch den Nachteil der Verwen  dung der sehr giftigen Cyanide.  



  Es wurde gefunden, dass in Hydantoine, die am  Kohlenstoffatom in 5-Stellung zwei Wasserstoffatome  haben, besonders leicht Substituenten in 5-Stellung       eingeführt    werden können,     wenn    sie mit Magnesium-,  Calcium- oder Zinkalkylcarbonaten zu den entsprechen  den     Metallchelat-5-carboxyhydantoinen        umgesetzt    wer  den. Die letztgenannten     Verbindungen        sind        die    Aus  gangsverbindungen     für    das     erfindungsgemässe    Verfah-      ren. Ihre Herstellung ist ausführlich in der schweizeri  schen Patentschrift Nr. 447 537 beschrieben.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein Metallchelat eines     5-Carbo-          xyhydantoins    mit einer Carbonylverbindung R4-CO-R6,  worin R4 eine einwertige organische Gruppe und R6  Wasserstoff oder eine einwertige organische     Gruppe       bedeuten, umsetzt und das so erhaltene 5-substituierte  Hydantoin zur entsprechenden Aminosäure     hydroly-          siert.     



  Die     Umsetzung    kann am besten durch das folgende  Reaktionsschema dargestellt werden, wobei folgende  Numerierung des Hydantoinringes verwendet wird:  
EMI0002.0006     
    In diesen Gleichungen haben R4 und R6 die oben  angegebene Bedeutung, R1 ist eine einwertige organi  sche     Gruppe,    R2 bedeutet Wasserstoff oder eine einwer  tige, organische Gruppe und M stellt Magnesium,     Cac-          lium    oder Zink dar.  



  Das Stickstoffatom in der 3-Stellung des Hydantoins       tritt    im allgemeinen nicht im Molekül der als Produkt  entstehenden     Aminosäure    auf, sondern     erscheint    in dem  als Nebenprodukt der Hydrolysereaktion gebildeten  Amin. Da R, der organische Rest des Amin-Nebenpro  duktes -ist, ist -es zweckmässig, als R1 einen relativ  billigen Substituenten in die 3-Stellung einzuführen. R1    ist daher vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe, vor  zugsweise eine solche mit 1 bis 10 C-Atomen, z. B.  Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyc  lohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe  einschliesslich der verschiedenen Isomeren dieser Alkyl  gruppen, z. B.

   Isobutyl-, sekundäre Butyl-,     2,4-Dime-          thylhexyl-,    Isooctyl- und ähnliche Gruppen, eine mit  einer Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkyl  gruppe, in welcher die Phenyl- oder Naphthylgruppe  auch noch durch eine öder mehrere niedrige Alkylgrup  pen substituiert sein kann, d. h. eine Aralkylgruppe, z. B.  eine Benzyl-, Phenäthyl-, Methylbenzyl-, Dimethylben-      zyl-, Aethylbenzyl-, Naphthylmethyl- oder ähnliche  Gruppe oder eine Arylgruppe, z. B. eine Phenyl-,     Napht-          hyl-,    Tolyl-, Xylyl oder Aethylphenylgruppe und dgl.  Wenn jedoch die Kosten keine Rolle spielen, kann R1  auch eine Alkylgruppe mit mehr als 10 C-Atomen sein,  z.

   B. eine Alkylgruppe mit bis 30 C-Atomen, ohne dass  dies die eigentliche Umsetzung oder die folgende Her  stellung der Aminosäure     stört.     



  3-substituierte Hydantoine können entweder direkt  aus einem Isocyanat und Glycin oder durch direkte  Alkylierung eines Hydantoins hergestellt werden. Aus  diesem Grund wird zur Herstellung des Metallkomplexes  vorzugsweise von einem 3-substituierten Hydantoin aus  gegangen, da dies die Reaktion vereinfacht und zu einer  übersichtlicheren Produktion der 5-substituierten     Hy-          dantoine    führt, die dann zu a-Aminosäuren hydrolysiert  werden können.  



  Aus den obigen Erläuterungen und den Gleichungen  ist auch zu ersehen, dass wenn die Aminogruppe in     a-          Stellung    der als Produkt entstehenden Aminosäure eine  NH2-Gruppe sein soll, die Gruppe R2 des Hydantoins  Wasserstoff sein sollte. Andererseits gibt es viele Fälle,  bei denen die Herstellung von a-Aminosäuren wün  schenswert ist, in welchen die Aminogruppe durch einen  einzigen organischen Substituenten substituiert ist. In  diesem Falle sollte daher     R2    in der obigen Gleichung die  gewünschte organische Gruppe sein, die als Substituent  am a-Aminostickstoff des Aminosäureproduktes ge  wünscht wird, oder die 1-Stellung sollte zur Einführung  des gewünschten Substituenten alkyliert werden.

   Wenn  ein Substituent dieser Art gewünscht wird, ist R2  gewöhnlich der gleichen Art wie R1. Sie kann jedoch  gewünschtenfalls auch gleich wie die oben beschriebene  Gruppe R4 sein.  



  Als Substituenten an der Carbonylverbindung vor  handene saure Gruppen vermindern die Ausbeute an     ca-          Aminosäuren,    da sie eine gewisse Decarboxylierung des  Metallkomplexes des 5-Carboxyhydantoins bewirken.  Alkoholische Hydroxylgruppen sind etwas sauer.     Pheno-          lische    Hydroxylgruppen sind saurer, als alkoholische  Hydroxylgruppen, während die Hydroxylgruppe einer  Carboxylgruppe die am stärksten saure Gruppe dieser  Art darstellt. Alkoholische Hydroxylgruppen bewirken  daher die geringste Verminderung der Ausbeute durch  Decarboxylierung, während Carboxyl-Hydroxylgruppen  die grösste Ausbeuteverminderung bedingen. Für eine  maximale Produktausbeute ist es zweckmässig, diese  Hydroxylgruppe zu inaktivieren.

   Dies kann leicht durch  Verätherung der alkoholischen und phenolischen Hydro  xylgruppen erzielt werden.  



  Phenolische und carboxylische Hydroxylgruppen  können in die Alkalimetallsalze umgewandelt werden.  Beide der genannten Derivate können dann nach der     Al-          kylierung,    die selbst eine Decarboxylierung des Metall  komplexes des 5-Carboxyhydantoins bewirkt, oder nach  der zur a-Aminosäure führenden Hydrolyse des     Hydan-          toins    wieder in die entsprechenden Hydroxylgruppen  umgewandelt werden. Auf diesem Wege können auch  solche Carbonylverbindungen gemäss obigen Angaben  verwendet werden, die in der Alkylgruppe oder am  Arylkern Hydroxyl- bzw. Carboxylgruppen aufweisen.  



  Im folgenden werden Beispiele bevorzugter Ausfüh  rungsformen der Erfindung erläutert.  



  a) Nach dem folgenden allgemeinen Verfahren wur  den unter Verwendung von Benzaldehyd bzw.     Heptalde-          hyd    3-Phenyl-5- a-hydroxybenzyl- bzw. 3-Phenyl-5- a-    hydroxyheptylhydantoin hergestellt: Das jeweilige     Hy-          dantoin    wird in Magnesiummethylcarbonat in Anteilen  von 0,05 Mol Hydantoin auf 50 m12 m Lösung von     Ma-          gnesiummethylcarbonat    gelöst. Der Komplex wird durch  Erwärmen der Reaktionsmischung unter Stickstoff oder  Inertgas während 1,5 Stunden auf 60  C gebildet,  worauf 0,055 Mol Carbonylverbindung zugegeben wer  den.  



  Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter     Rück-          flusskühlung    auf 110  C oder zum Sieden erhitzt, wenn  es sich um ein niedrig siedendes Alkylierungsmittel  handelt. Im zuletzt genannten Fall wird die Temperatur  langsam auf 110  C erhöht, während das     Alkylierungs-          mittel    verbraucht wird.  



  Nach Abkühlen der     Reaktionsmischung    wird diese  unter kräftigem     Rühren    in 25     ml    konzentrierte Salzsäure  und 100 g Eis gegossen. Das Produkt trennt sich ab und       kristallisiert    in kurzer Zeit, doch werden höhere Ausbeu  ten erhalten, wenn die Hydrolysemischung zur     Verwoll-          ständigung    der Kristallisation bei 5  C über Nacht  stehen gelassen wird. Das kristalline Hydantoin wird  dann aus der Reaktionsmischung abfiltriert.  



  Diese beiden Verbindungen sind, wie zu erwarten,  eine Mischung von zwei Diastereoisomeren und geben  daher keinen scharfen Schmelzpunkt. Die Isomeren  werden durch selektive Lösung nicht ohne weiteres  getrennt. Zum Erzielen scharfschmelzender Hydantoine  werden sie durch Erhitzen     mit    wässriger Schwefelsäure  zu 3-Phenyl-5-benzylidenhydantoin, Fp. 256-257  C  und 3-Phenyl-5-heptylidenhydantoin, Fp. 125-128  C,  dehydriert, die keine Mischungen sind.  



  b) Die gemäss Abschnitt a erhaltenen     5-substituier-          ten    Hydantoine können leicht zu den entsprechenden     a-          Aminosäuren    hydrolysiert werden, wie folgendes  zeigt:  Das allgemeine Hydrolyseverfahren ist wie folgt: Das  Hydantoin und Bariumhydroxyd-octahydrat werden in  den aus rostfreiem Stahl bestehenden Einsatz eines  Rührautoklaven gebracht und mit genügend Wasser zur  Auflösung des gesamten Bariumhydroxydes bei Arbeits  temperatur und zum Erzielen einer rührbaren     Auf-          schlämmung    versetzt. Da für jedes Mol hydrolysiertes  Hydantoin ein Mol Kohlendioxyd erzeugt wird, sollte für  jedes Mol Hydantoin mindestens 1 Mol Bariumhydroxyd  verwendet werden.

   Vorzugsweise wird zur Sicherstellung  maximaler Ausbeuten ein Überschuss Bariumhydroxyd  verwendet. Der Autoklav wird geschlossen, die Tempe  ratur zwei Stunden auf 150  C gebracht, auf 100  C ab  gekühlt, der Druck abgelassen und das Bariumcarbonat  aus der noch heissen Lösung abfiltriert. Das     Bariumcar-          bonat    wird gut mit siedendem Wasser gewaschen und  das Waschwasser zum Filtrat der Hydrolyse zugegeben.  Allfälliges in der Lösung verbleibendes Bariumion kann  aus der Reaktionsmischung entweder durch Einperlen  von Kohlendioxyd oder noch einfacher durch Zugabe  von genügend Ammoniumcarbonat zur Sicherstellung  eines Überschusses über das in der Lösung noch vorhan  dene Bariumion und Kochen der Lösung entfernt wer  den.

   Nach     Abfiltrieren    fällt weiteres     Bariumcarbonat     aus. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und  dabei das überschüssige     Ammoniumcarbonat    und ir  gendwelche vorhandenen     Ammoniumsalze    der     a-Amino-          säure,    die sich gegebenenfalls gebildet haben, zersetzt, so  dass die     c4-Aminosäure    als festes, kristallines Produkt  zurückbleibt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Aminocarbonsäu- ren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallchelat eines 5-Carboxyhydantoins mit einer Carbonylverbin- dung R4-CO-R6, worin R4 eine einwertige organische Gruppe und R6 Wasserstoff oder eine einwertige organi sche Gruppe bedeuten, umsetzt und das so erhaltene 5- substituierte Hydantoin zur entsprechenden Aminosäure hydrolysiert.