CH482674A

CH482674A - Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäureestern

Info

Publication number: CH482674A
Application number: CH546067A
Authority: CH
Inventors: Wright Wylie David; Godfrey David; Christopher Boatman George
Original assignee: Sterwin Ag
Priority date: 1967-04-18
Filing date: 1967-04-18
Publication date: 1969-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäureestern
Es wurde gefunden, dass Xylitolnicotinate wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere in bezug auf Störungen, deren Natur oder Ursprung im Kreislauf zu suchen ist, aufweisen. Die vorteilhaften therapeutischen Wirkungen kommen vielseitig zum Ausdruck, insbesondere jedoch durch (1) vasodilatatorische Wirkung und (2) Beeinflussung des Lipoidstoffwechsels. Von den Störungen, die günstig beeinflusst werden können, können die folgenden genannt werden: Atherosclerosis, intermittierendes Hinken, cerebrale Sclerosis, Hypertension und Pellagra. Darüber hinaus können die Verbindungen als Adjuvans bei den üblichen Methoden zur Behandlung von vaskulären Störungen von Diabetikern verwendet werden.

Wegen ihrer besonderen Eigenschaften können die Verbindungen ausserdem auch zur Behandlung von Mikrothrombosen bei älteren Patienten eingesetzt werden.

Xylitol ist ein 5-wertiger Alkohol der Formel CH-OH-(CHOH),-CH20H, wobei jede oder auch mehrere der fünf Hydroxylgruppen verestert sein können. Es wurde jedoch gefunden, dass der Alkohol vorzugsweise vollständig verestert sein sollte, so dass die zur Zeit besonders bevorzugte Verbindung das Xylitol-pentanicotinat darstellt.

Der Stickstoff des Pyridinringes in den Nicotinaten ist genügend basisch, um in ähnlicher Weise wie Glycin Salze zu bilden. Die Säureadditionssalze werden am meisten bevorzugt und vorteilhafte Beispiele stellen die Hydrochloride dar, die besonders gut wasserlöslich sind und daher leicht wässrige Lösungen bilden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Xylitolnicotinaten ist dadurch gekennzeichnet, dass Xylitol oder ein funktionelles Derivat davon mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat davon verestert wird.

Die Verbindungen können z.B. durch Umsetzung eines Xylitolsulfats mit Nicotinsäure oder deren Salz hergestellt werden. Das Xylitolsulfat kann in einem vorausgehenden Schritt leicht dadurch hergestellt werden, dass man Xylitol mit n-Schwefelsäure oder mit Chlorschwefelsäure umsetzt, wobei die Säure vorzugsweise im Überschuss der gewünschten stöchiometrischen Menge eingesetzt wird. Das so gebildete Sulfat braucht nicht isoliert zu werden und es ist daher möglich, durch Zu gabe von Nicotinsäure oder deren Salz zu dem Reaktionsgemisch direkt das entsprechende gewünschte Xyli tolniootinat zu erhalten. Das Nicotinsäuresalz stellt am vorteilhaftesten ein Alkali- oder Erdalkalinicotinat dar, insbesondere Calciumnicotinat.

Die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht jedoch darin, Xylitol mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinsäurehalogenid umzusetzen. Vorzugsweise wird in diesem Falle als Nicotinsäurehalogenid Nicotinsäurechlorid verwendet, wobei es im allgemeinen am vorteilhaftesten ist, dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zuzusetzen, wie z.B.

Pyridin, das schon deshalb besonders bevorzugt ist, da es gleichzeitig auch als Lösungsmittel wirkt. Ausserdem ist es wünschenswert, die Reaktion in einem Temperaturbereich von 70- 1500C durchzuführen.

Die nach der bevorzugten Ausführungsform als Ausgangsmaterialien verwendeten Nicotinsäureanhydride und Nicotinsäurehalogenide können bequemerweise durch Umsetzung von Nicotinsäure und/oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalinicotinat, mit einem Thionylhalogenid und wünschenswerterweise Thionylchlorid hergestellt werden. Wenn ein Überschuss an Säure und/oder Salz vorliegt, besteht das Zwischenprodukt aus Nicotinsäureanhydrid, während im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionspartner oder wünschenswerterweise ein Überschuss an Thionylhalogenid, zu dem entsprechenden Nicotinsäurehalogenid führt.

Das Zwischenprodukt braucht aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert zu werden, so dass es daher möglich ist, durch Umsetzung von Nicotinsäure und/oder einem Salz davon mit einem Thionylhalogenid, und anschliessende Zugabe von Xylitol direkt ein Xylitolnicotinat zu gewinnen.

Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Xylitolnicotinate können durch Umsetzung mit geeigneten salzbildenden Substanzen in die Salze überführt werden. So führt die Umsetzung mit Salzsäure zu den entsprechenden Hydrochloriden.

Im allgemeinen kann gesagt werden, dass sich der brauchbare Dosierungsbereich beim Erwachsenen von 100 mg bis 1000 mg pro Dosis und von 200 mg bis 4000 mg pro Tag erstreckt, in Abhängigkeit von der bestimmten Verbindung und der Art der Verabreichung.

Bevor sie jedoch in der Medizin verwendet werden kön nen. ist es aus praktischen Gründen normalerweise erforderlich, dass sie durch Zusammenbringen mit einem geeigneten Träger in pharmazeutischer Zusammensetzung überführt werden.

Für orale Verabreichung kann der aktive Bestandteil in Form von feinen Pulvern oder Granulaten formuliert werden, die Verdünnungs-, Dispersions- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Lösungen oder Suspensionen ausgebildet sein in einem geeigneten flüssigen Träger, wie Wasser, einem Sirup oder einem öl, wobei auch Geschmackstoffe, Konservierungs- und / oder Suspendierungsrnittel eingearbeitet sein können; oder als Kapseln oder Cachets in trockenem Zustand oder in einer nichtwässrigen Suspension, wobei auch Suspendierungsmittel eingeschlossen sein können; oder als Tabletten, wobei auch Binde- und/ oder Gleitmittel eingearbeitet sein können. Die Granulate oder Tabletten können überzogen sein und jede Art von Tabletten kann eingekerbt sein.

Zur Verabreichung als Injektion kann der aktive Bestandteil in Einfachdosis- oder Mehrfachdosis-Gefässen vorliegen in sterilen wässrigen oder nichtwässrigen Injektionslösungen oder-suspensionen, die Antioxydantien, Puffersubstanzen und / oder bakteriostatische Mittel enthalten können; die Injektionssuspensionen können auch Suspendierungs- und/oder Eindickmittel enthalten. Aus trockenen sterilen Pulvern und Tabletten können auch improvisierte Injektionslösungen und -suspensionen hergestellt werden, wenn die geeigneten Mittel zugesetzt werden.

Zur Verabreichung über die Körperöffnungen kann der aktive Bestandteil in einem niedrig-schmelzenden Grundmaterial vorliegen, das geeignet ist, den aktiven Bestandteil an der gewünschten Stelle freizusetzen. Diese Zusammensetzungen liegen üblicherweise in Form von Suppositorien oder Pessarien vor.

Die bevorzugten Zusammen setzungen sind solche, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, insbesondere Tabletten, Suspensionen, Kapseln und Cachets.

Als geeigneter Träger kann sowohl ein pharmakologisch aktives Material als auch ein inerter Trägerstoff verwendet werden. Es ist in der Tat besonders bevorzugt, Xylitolnicotinate in Verbindun,omit 1-Hexyl-3,7-dimethyl- xanthin anzubieten, wobei wünschenswerterweise etwa 0,1 bis etwa 3,0 Gewichtsteile und insbesondere etwa 0,25 bis 1,0 Gewichtsteile Xanthin pro Teil des bestimmten Nicotinats verwendet werden. Die therapeutischen Eigenschaften dieser Zusammensetzungen sind besonders gesteigert.

Beispiel I Herstellung von Xylitolpentanicotinat über das Chlorid
100 ml Thionylchlorid wurden zu einer Aufschlämmung von 197,4 g (1,6 Mol) Nicotinsäure in 300 ml Chloroform unter Erhöhung der Temperatur auf 500C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Thionalchlorid und Chloroform wurde unter Vakuum abdestilliert. 200 ml Chloroform wurden zugegeben und wieder abdestilliert und schliesslich wurden weitere 100 ml zugesetzt und ab destilliert, so dass kein weiteres Thionylchlorid zurück blieb.

Dann wurden 28,8 g (0,189 Mol) Xylitol zugesetzt und das Gemisch wurde gut gerührt. 160 ml Pyridin wurden zugegeben, wobei ein anfänglicher Temperaturanstieg auf
900C eintrat. Das Gemisch wurde dann auf 1300C erhitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde gehalten. Die braune Lösung wurde dann in 3 1 Eiswasser geschüttet und das Gemisch bei 400C 20 Minuten mit Adsorptions kohle behandelt. Verdünnter Ammoniak (1: 4) wurde langsam bei 25 - 300C bis zu einem pH-Wert von 6,5-7,0 zugegeben, wobei ein dunkelbrauner Sirup sich bildete und bei Zugabe von Methanol Kristallisation eintrat. Der
Feststoff wurde abfiltriert und solange bis er klar war mit
Methanol und anschliessend mit Diäthyläther gewaschen.

Das Rohmaterial wog 67 g (F = 172-1740C, Ge samtausbeute = 52%, bezogen auf Xylitol) und wurde aus einem Alkohol-Äthylacetat-Chloroformgemisch in 75-80% iger Ausbeute urnkristallisiert, wobei der Schmelz punkt auf 176-1780C anstieg. Eine Probe wurde über Florisil chromatographiert, wonach das weisse kristalline
Material einen Schmelzpunkt von 181-1820C aufwies.

Titration in wasserfreiem Eisessig mit Perchlorsäure ergab einen Wert von 97,3% (basischer Stickstoff). Kjel dahl-Stickstoff (Gesamtstickstoff (betrug 99% und die
Menge an freier Nicotinsäure war zu vernachlässigen, nämlich 0,007%.

E1% cm = 461,8 (bei 261 mp); entsprechend ± = E1%1 cm
M 461,8 X - = --- X 678 = 31310.

10 10 E1% l cm für Hexanicit (rein, umkristallisiert) = 420; ent
420 sprechend C = -- X 810 = 34020.

10 A nalyse:
Berechnet: 0 62, 03 H 4,02 N 10,33
Gefunden: 0 61,25 H 4,11 N 10,31
Beispiel 2
Herstellung von Xylltolpenturncotinat über das Anhydrid
100 g Nicotinsäure wurden zu einer Lösung aus
45,5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von weiteren
2 g Nicotinsäure auf annähernd 7 eingestellt. Die erhal tene Lösung wurde unter Rühren zu 5 1 Aceton zuge setzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit
Aceton gewaschen und getrocknet, wobei Kaliumnicoti nat in einer Ausbeute von 105 g (82%) erhalten wurde.

78 g frisch destilliertes Thionylchlorid wurde zu einer gerührten Suspension von 81 g Nicotinsäure in 200 ml frisch destilliertem Nitrobenzol innerhalb von 10 Minu ten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe
Stunde unter Rückfluss graduell erhitzt, dann eine wei tere Stunde unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. 105 g
Kaliumnicotinat wurden zugegeben. Das erhaltene Ge misch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf
1000C abgekühlt und das erhaltene Gemisch wurde in
2 1 trockenes Benzol geschüttet. Die Benzollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann abgekühlt. Der ent standene Feststoff wurde abfiltriert. Eine weitere Frak tion wurde aus dem Filtrat erhalten und mit dem ersten
Anteil vereinigt.

Die Gesamtmenge wurde unter Vakuum bei 500C getrocknet und ergab Nicotinsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 118-1200C in einer Ausbeute von 122g.

3075 g Nicotinsäureanhydrid, 2,27 g Xylitol und 15 ml wasserfreies Pyridin wurden zusammengerührt und auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser geschüttet und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Ölschicht wurde dreimal mit 60 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform und restliche Spuren von Pyridin wurden unter Vakuum entfernt und der verbleibende Feststoff wurde umkristallisiert und in siedendem Xylol mit Aktivkohle behandelt. Das Produkt wurde in einem Ofen bei 500C getrocknet, wobei Xylitolpentanicotinat vom F = 177- 1790C in einer Ausbeute von 7 g erhalten wurde.

Das Produkt wurde mit alkoholischem Kaliumhydroxyd unter Rückfluss erhitzt und der überschuss Hydroxyd wurde zurücktitriert und auf diese Weise das Äquivalentgewicht des Produktes zu 139,4 (theoretischer Wert 135,5) bestimmt.

Beispiel 3 Herstellung von Xylitolpentanicotinat üher Xylitolsulfat
30,2 g (0,2 Mol) Xylitol wurden in 750 ml n-Schwefelsäure gelöst und die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Die erhaltene Flüssigkeit wurde zu ungefähr 500 ml Wasser gegeben und unter dauerndem Rühren wurden 0,5 Mol Calciumnicotinat zugesetzt.

Das Gemisch wurde mit wässrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser auf dem Filter gewaschen.

Das mit heissem Dioxan extrahierte Xylitolpentanicotinat hatte einen Schmelzpunkt von 177 - 1790C.

Beispiel 4
Herstellung von Xylitolpentanicotinat-hydrochlorid
50 g Xylitolpentanicotinat wurden unter leichtem Erwärmen in 250 ml Chloroform gelöst, die Lösung wurde nötigenfalls gekühlt und unter kräftigem Rühren wurde eine 20% ige (G/G) Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropylalkohol, die durch Einleiten des Gases in das Lösungsmittel bis zur erforderlichen Gewichtszunahme hergestellt worden war, zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Chloroform, Aceton und Äther gewaschen und bei 600C getrocknet.

Die getrockneten Kristalle wurden in heissem Äthanol gelöst, mit Kohle versetzt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Aceton versetzt, um das Xylitolpentanicotinat-hydrochlorid auszufällen, das dann wie zuvor filtriert, gewaschen und getrocknet wurde.

Das Produkt ergab sich in Form von einem weissen Pulver, das sehr löslich in Wasser war, löslich in Methanol, wenig löslich in Äthanol, und unlöslich in Chloroform, Äther und Aceton. Das Produkt war extrem hygroskopisch.

Eine 1 ,0%ige wässrige Lösung des Produktes wies einen pH-Wert von 2,00 auf.

Eine 1 ,0%ige Lösung in Kaliumbromid zeigte die in beiliegender Zeichnung wiedergegebene Infrarot-Kurve.

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 185-1900C.

Die getrockneten Granulate wurden dann durch ein Nr. 20-Sieb, (entsprechend 0,84 mm lichte Maschenweite) passiert und der Rest der Stärke wurde zusammen mit dem Talk, der Stearinsäure und dem Magnesiumstearat zugegeben. Das Ganze wurde gut vermischt und in Tabletten zu je 620 mg unter Verwendung von t/2"-flach- kantigen Stempeln verpresst.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Xylitolnicotinaten und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Xylitol oder ein funktionelles Derivat davon mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat davon verestert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Xylitolsulfat mit Nicotinsäure oder einem Salz davon, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalinicotinat, wie Calciumnicotinat, umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Xylitol mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinsäurehalogenid, insbesondere Nicotinsäurechlorid, umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Nicotinat Xylitolpentanicotinat hergestellt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete Nicotinat mit einer salzbildenden Substanz. wie Salzsäure, zum entsprechenden Xylitolnicotinatsalz umgesetzt wird.