CH482698A

CH482698A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,8,9-Tetraazaphenalenen

Info

Publication number: CH482698A
Application number: CH720869A
Authority: CH
Inventors: Johann Doebel Karl; Elsnorth Francis John
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-04-05
Filing date: 1966-04-05
Publication date: 1969-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,8,9-Tetraazaphenalenen Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen stickstoffhaltigen Verbindungen, insbe sondere von Hydrazonen des 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetra- azaphenalens und ihren Additionssalzen mit anorgani schen und organischen Säuren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R einen Benzylidenrest, dessen Benzolring auch durch eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Amino-, niedere Dialkylamino- oder Acylaminogruppe, oder durch höchstens drei Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder den Cinn- amyliden-,

3-Indolyhnethyliden- oder 2-Pyridylmethyli- denrest bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden. Verbindungen der Formel 1 und deren Säureadditions- salze besitzen cardiovasculäre und sedative Wirksamkeit. Sie können insbesondere als blutdrucksenkende Mittel angewendet werden. Zu diesem Zweck ist eine parente-
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rale oder orale Anwendung möglich, und zwar in üb lichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Lösungen, Sirupe und dergleichen.

Besonders wertvolle Formulierungen sind solche, welche den Wirkstoff während längerer Zeit ab geben; sie können unter Verwendung irgendeiner der bekannten galenischen Verfahren hergestellt werden.

Man stellt die Verbindungen der allgemeinen For mel I her, indem man 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphe- nalen der Formel11 mit einem der Definition von R entsprechenden Aldehyd umsetzt und das Produkt gewünschtenfalls in ein Addi tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die verfahrensgemässen Hydrazonderivate werden in einfacher Weise hergestellt, indem man das Hydrochlo- rid des 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalens mit den oben definierten aromatischen Aldehyden umsetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wässrige Alkohole. Man erhält so die Monohydrochloride der Benzylidenverbindungen, welche durch Neutralisieren mit schwachen Basen, wie Natriumbicarbonat, in die ent sprechenden Basen umgewandelt werden können.

Man kommt auch zu den Hydrazonen entsprechend der allgemeinen Formel 1, wenn man das 3-Hydrazino- -1,2,8,9-tetraazaphenalen in 1-n Essigsäure auflöst und zu dieser Lösung eine alkoholische Lösung des Aldehyds gibt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Hydrazino-1,2, 8,9-tetraazaphenalen kann durch Umsetzung von 3-Mer- capto-1,2,8,9-tetraazaphenalen mit Hydrazin gewonnen werden, wie dies z. B. in der Belgischen Patentschrift Nr. 679 046 und in der Schweizerischen Patentanmel dung Nr. 4861/66 beschrieben worden ist.

Eine Anzahl der Hydrazone der allgemeinen Formel 1 zeichnen sich durch Kristallisationsfreudigkeit aus und lassen sich unter milden Bedingungen in saurem Milieu leicht hydrolysieren.

Im Hinblick auf die therapeutisch wertvollen Eigen schaften der Verfahrensprodukte sind die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und or ganischen Säuren, also von Säuren, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigen wirkung zeigen, von besonderem Interesse. Es sind dies z. B. die Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Es sigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Mal einsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure.

Das neue, in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen als 1,2,8,9-Tetraazaphenalen bezeich nete Ringsystem, kann gemäss Chemical Abstracts auch als Pyridazino (3,4,5-de)phthalazin bezeichnet werden
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In den nachfolgenden Beispielen wird jedoch die Be zeichnung Tetraazaphenalen und die nachstehende Numerierung verwendet:
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.

Beispiel 1 3-(m-Nitrobenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9-tetraazaphenalen Man erwärmt 1,4 g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphe- nalen Dihydrochlorid, Smp. 245-248 , welches in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst ist, auf 70 und gibt unter Rühren eine Lösung von 0,75 g m-Nitrobenzalde- hyd in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol dazu. Es ent wickelt sich sofort eine gelbe Farbe. Man gibt nun 5 ml einer 1-n Natriumbicarbonatlösung dazu und kocht am Rückfluss während 5 Minuten. Es entwickelt sich ein oranger Niederschlag.

Man gibt weitere 5 ml 1-n Na- triumbicarbonatlösung zu und kocht 15 Minuten unter Rückfluss. Diesmal erhält man einen voluminösen roten Niederschlag. Man kühlt ab, filtriert und wäscht den Nie derschlag und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält so 1,54 g oder 92% der Theorie Substanz, welche nicht unter 350 schmilzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man analysenreines 3-(m -Nitrobenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9-tetraazaphenalen.

Beispiel 2 3-(p-Acetamidobehzyliderz-hydrazino)-1,2,8-9- -tetraazaphenalen Zu einer Lösung von 1,4g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetra- azaphenalen in 10 ml Wasser gibt man bei 70 unter Rühren eine Lösung von 0,75 g p-Acetamido-benzalde- hyd in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol. Man gibt nach einigen Minuten 5 ml 1-n Natriumbicarbonatlösung zu und kocht unter Rückfluss während 30 Minuten. Das orange Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Äthanol nachgewaschen.

Man erhält1,59 g 3-(p-Acetamidobenzyliden-hydrazino)- -1,2,8,9-tetraazaphenalen, welches nicht unter 350 schmilzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Me- thylcellosolve-Wasser erhält man die Substanz rein. Das NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur und zeigt die Anwesenheit von Kristallwasser an.

Nach der in den Beispielen 3, 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweise werden auch die folgenden substituierten 3-Benzylidenhydrazone hergestellt: 3. 3-(p-Dimethylaminobenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9- -tetraazaphenalen Schmelzpunkt 274-276 aus Methylcellosolve, Aus beute 96% der Theorie.

4. 3-(3,4-Dimethoxybenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9-tetra- azaphenalezz Schmelzpunkt 235-236 aus Dimethylformamid-Was- ser. Ausbeute 75% der Theorie.

5. 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9- tetraazaphenalen Schmelzpunkt265-267 aus Methylcellosolve-Wasser. Ausbeute 75% der Theorie.

6. 3-(p-Cyanobenzylidenhydrazino)-1,2;8,9-tetraaza- phenalen Schmelzpunkt > 350 aus Dimethylformamid. Aus beute 77% der Theorie.

7. 3-(3,4-Dichlorbenzyliden-hydrazino)-1,2,8,9-tetraaZa- phenalen Schmelzpunkt > 350 aus Dimethylformanüd. Aus beute 97% der Theorie. Beispiel 8 3-Cinnamyliden-hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Man löst 1,4 g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Dihydrochlorid in 10 ml Wasser, erwärmt auf 70 und gibt unter Rühren eine Lösung von 0,66 g Zimtaldehyd in 10m1 Äthanol und 10m1 Wasser zu. Nach einigen Minuten werden noch 5 ml 1-n Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann während 5 Minuten am Rückfluss gekocht.

Man gibt nochmals 5 ml 1-n Natriumbicarbo- natlösung zum Reaktionsgemisch, und kocht weitere 15 Minuten. Dann wird der rotorange Niederschlag heiss abfiltriert, mit Wasser, dann mit Äthanol gewa schen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,56 g (99% der Theorie) 3-Cinnamyliden-hydrazino-1,2,8,9- -tetrahydrophenalen, welches nach zweimaligem Umkri- stallisieren aus Dimethylformamid rotorange, analysen reine Plättchen ergibt, welche bei über 350 schmelzen.

Beispiel 9 3-(2-Pyridylmethyliden-hydrazino)-1,2,8,9- -tetraazaphenalen Man löst 7 g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Dihydrochlorid in einer Lösung von 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol auf, erwärmt auf700 und gibt unter Rühren 5,2 g Pyridin-2-aldehyd, welches in 50 ml Ätha- nol und 50 ml Wasser gelöst ist, zu. Zu dieser Lösung werden dann 25 ml 1-n Natriumbicarbonatlösung gege ben und 10 Minuten bei 70 gerührt.

Nachdem man nochmals 25 ml 1-n Natriumbicarbonatlösung zugegeben hat, kocht man 15 Minuten am Rückfluss. Vom noch
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heissen Reaktionsgemisch wird dann der orange Nieder schlag abfiltriert, welchen man mit Wasser und Äthanol wäscht und schliesslich im Vakuum trocknet.

Man er- hält so 4 g (56% der Theorie) 3-(2-Pyridylmethyliden- hydrazino)-1,2,8,9-tetraazaphenalen, welches aus Dime- thylformamid umkristallisiert wird. Smp. 257-258 .

Beispiel 10 3-(3-Indolylmethylidenhydrazino)-1,2,8,9- tetraazaphenalen Man löst 1,4 g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Dihydrochlorid in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol, er wärmt diese Lösung auf 70 und gibt unter Rühren eine Lösung von 0,73 g Indol-3-aldehyd in 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser dazu. Dann werden 5 ml 1-n Natriumcar- bonatlösung zugegeben und 5 Minuten am Rückfluss gekocht.

Man gibt nochmals 5 ml Natriumbicarbonatlö- sung zu und kocht und rührt für weitere 30 Minuten. Dann wird das rotorange Reaktionsgemisch heiss fil triert und der Niederschlag mit Wasser und Äthanol ge waschen. Man trocknet unter Vakuum und erhält 1,57 g (96%Q der Theorie) 3-(3-Indolylmethylidenhydrazino)- 1,2,8,9-tetraazaphenalen, welche aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt liegt über 350 .

Beispiel 11 3-Benzyliden-hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Zu einer gerührten, auf 80 erwärmten Lösung von 23,35 g 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen Dihydro- chlorid in 140 ml Wasser gibt man eine Lösung von 9,14 g Benzaldehyd in 115 ml Äthanol. Man erwärmt hierauf 30 Minuten unter Rückfluss, lässt erkalten und filtriert den gelben Niederschlag, der sich dabei bildet, ab.

Dieser Niederschlag, 3-Benzyliden-hydrazino-1,2,8,9- -tetraazaphenalen Monohydrochlorid, wird in heissem Wasser gelöst und mit etwas mehr als einem Äquivalent 1-n Natriumcarbonat behandelt. Das orange Hydrazon fällt aus, wird abfiltriert, getrocknet und aus Propylen- glykol-Methanol umkristallisiert. Die Substanz wechselt beim Erwärmen auf 265-267 die Farbe von orange nach blassgelb und zersetzt sich bei 330-338 .

Man erhält dasselbe Material, wenn man 3-Hydra- zino-1,2,8,9-tetraazaphenalen in 1-n Essigsäure mit einem molaren Äquivalent in Äthanol gelöstem Benzaldehyd während einer Stunde am Rückfluss kocht. Beim Ab kühlen fällt das rohe Hydrazon in 910o Ausbeute aus.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,8,9-Tetra- azaphenalen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen Benzylidenrest, dessen Benzolring durch eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Amino- oder niedere Dialkylamino- oder Acylaminogruppe, oder durch höchstens 3 Halogenatome oder niedere Alkoxy- gruppen substituiert sein kann, oder den Cinnamyliden-,

3-Indolylmethyliden- oder 2-Pyridylmethylidenrest be deutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Hydrazino-1,2,8,9-tetraazaphenalen mit einem der Definition von R entsprechenden Aldehyd umsetzt und das Produkt gewünschtenfalls in ein Addi tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.