Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen, und das Verfahren zur Herstellung derselben.
Im besonderen betrifft die Erfindung Röntgenkon- trastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen heterozyklischen N-Derivate von (3-Amino-2, 4, 6- trijod-phenyl-und/oder phenyloxy)-alkansäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Y eine einfache chemische Bindung oder ein Sauerstoffatom, CnH2n eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 und X ein zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, welches durch ein Saueltstoff oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, deren Metall-und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen, enthalten.
Die bevorzugten, schattengebenden Komponenten sind diejenigen der Formel I, in welchen n eine ganee Zahl von 3 bis 5, vorzugsweise von 4 bis 5 ist.
Die in 3-Stellung fixierte heterozyklische Gruppe ist vorzugsweise eine Lactamgruppe. Beispiele dafür sind : Die N-Butyrolactamylgruppe, die N-d-Valero- lactamylgruppe, die N-y-Valerolactamyl-, die N-e-Capro- lactamyl-, die N- lS-Methyt)-e-caprolactamyl-, die N (γ-Methyl-#-caprolactamyl- und die #-Önantholactamyl- gruppe. Die heterozyklische Gruppe kann jedoch auch eine Morpholinon-3-yl-4-gruppe oder gegebenenfalls eine Thiomorpholinon-3-yl-4-gruppe sein.
Ute trtmttung umtaijt somit Röntgenkontrastmtttet auf Basis von heterozyklischen N-Derivaten von (3 Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-aFkansäuren als auch von (3 Amino-2, 4, 6-trijod-phenyloxy)-alkansäuren. Bei der letzt- genanaten werden die Derivate der (3-Amino-2, 4, 6 trijod-phenyloxy)-kapronsäure bevorzugt.
Diese Rönogenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch auch zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar.
Die Verwendungt von jodier ten organischen Verbindungen als schattengebende Verbindungen für die Sichtbarmachung der Gallenblase ist seit längerer Zeit be-e kannt. Alle bisher praktisch verwendeten Kontrastmittel weisen Mängel verschiedenster Art auf. Die oral ver abreichten Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert, was die Schattendlichte wesentlich beeinträchtigt, sie verursachen überdies oft unangenehme Nebenwirkungen, wie Durchfall ; die intravenös verabreichten Cholezysto- graphiemittel führen immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfatlen (La Radiologia Medica, Vol. Liai, Juli 1966, Seiten 626-657).
Das Auffinden neuer, praktisch verwendbarer Cholezystographiemittel ist daher ein aktuelles Bedürfnis. Eine bedeutende Schwierigkeit für die Entwicklung neuer Cholezystographiemittel ist die Tatsache, dass sich die entscheidenden feineren Differenzen-sowohl Mängel als auch Vorteile-gewöhnlich erst im Laufe längerer praktischer Verwendung abzeichnen. Die Entdeckung einer neuen Gruppe von brauchbaren Cholezystographie- mitteln mit vorerst vergleichbaren Eigenschaften stellt daher bereits eine Erfindung dar.
Ein ideales Choiezystographiekontrastmirte ! soüte im allgemeinen relativ undurchlässig sein für Röntgenstrahlen und sich nach Verabreichung vorzugsweise in der Gallenblase konzentrieren. Eine solche Verbindung sollte bei der gegebenen Dosierung im wesentlichen nicht toxisch sein und keine Nebenwirkungen verursachen.
Die neuen heterozyklischen Derivate von 3-Amino2,4,6-trijod-phenyl- und -phenyloxy-alkansäuren sowie deren Salze gemä# vorliegender Erfindung erfüllen diese prinzipiellen Voraussetzungen. Sie weisen eine für die Konzetrierung in der Galle günstige Organspezifität auf und sind überdies gut verträglich. Sie erlauben die Sichtbarmachung der Gallenblase und Gallenwege.
Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer nicht toxischen Metall-und Aminsalze zur Anwendung gelangen.
Als metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium-und/oder Magnesiumsake ; als Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder Morpholinsalze.
Die Ester der genannten Säuren mit niedrigen Alkoholen werden vorzugsweise für spezielle Anwendungen, wie etwa zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und teilweise zur Myelographie, benutzt.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegeniibxrstellung der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemä#en Verbindungen A, B und C mit dem zur Zeit besten Gallenkontrastmittel D und zwei weiteren, neueren, praktisch verwendeten GallenkontrasN ntitteln E und F vergleichbarer Konstitution.
A. α-Äthyl-ss-[3-(N-tutyrolactamyl)-2, 4, 6-trijodphenyl]-propionsäure
B. α-Äthyl-ss- [3- (morpholinon-3'-yt-4')-2, 4, 6-trijod- phenyl]-propionsäure
C. α-Äthyl-ss-[3-(N-#-valerolactamyl)-2, 4, 6-trijod phenytj-prop ionsaure
D. a-Athyl-f- [3-amino-2, 4, 6-trijod-phenyl]propionsäure [Acidum Iopanoicum]
E. a-Athyl-#
- [3-hydroxy-2, 4, 6-trijodid-phenyl]- propionsäure [Acidum lohenoicuml
F. ss-(3-Dimethylaminomethylen-amino-2, 4, 6-trijodphenyl)-propionsäure [lopodate]
Ausscheidung des Kontrastmittels
Toxizität DL 50 Ausscheidungs in % der i. v. eingabe von 100 mg/kg Verbindung mg/kg verhältnisd beim Kaninchen nach 3 h p. os i.v.
Galle / Harn
Galle Harn
A 1340 610 35,8 7,8 4,5
B 1650 650 22 7, 8 2, 8 C 2000 1200 24, 6 12, 4 2
D 1540 285 28 13 2, 15 E 1360 345 12, 3 30 0, 4
F 855 490 15, 4 13, 4 1, 1
Aus der Tabelle geht hervor, da# durch die Einführung der heterozyktischen Gruppe am N-Atom die Organispezifität gegenüber dem besten Präparat (D) nicht nur erhalten bleibt, sondern da# das Ausscheidungs- verhältnis Galle/Harn teilweise sogar verbessert wird (Substanzen A und B), und dass überdies die intravenöse Verträglichkeit um das Doppelte bis Vierfache, gegen über D, zunimmt.
Gegenüber zwei neueren Gallenkontrastmitteln vergleichbarer Konstitution (Substanzen E und F) ist der weit bessere Bilitropismus der erfindungsgemässen Kontrastmittel A, B und C augenfällig.
Au#er den neuen Röntgenkontrastmitteln betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstetlung derselben.
Diese ist dadurch gekennzeichnet, da# man die neuen heterozyklischen N-Derivate der (3-Amino-2,4,6-trijodphenyl- oder -phenyloxy)-alkansäuren synthetisiert, indem man eine (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyl)-alkansäure oder eine (3-Acylamino-2, 4, 6-trijod-phenyloxy)- alkansäure der allgemeinen Forme !
EMI2.1
worin Y, CnH2n, X und n die eingangs definierte Bedeutung haben und Z den reaktiven, Rest einer starken Säure darstellt, oder deren Saize durch Behandlung mit Alkalien zyktisiert, und danach die erhaltenen Verbin dungen in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehrerer Ingredienzien.
Bei der oben erwähnten Zyklisierung besteht der reaktive Rest Z aus einer starken Säure, vorzugsweise aus einem Halogenradikat, Chlor, Brom und Jod oder einem Sulfat-oder Sulfonatrest, wie z. B. einem Alkyloder Arylsulfonatrest (R-SO2O-).
Typische Beispiele für schattengebende Komponenten gemä# vorliegender Erfindung sind Verbindungen der Formel
EMI3.1
EMI3.2
<tb> <SEP> Y-CnH= <SEP> -X- <SEP> (Yame
<tb> <SEP> --CHv <SEP> CH--CHoCH-a- thyl-ss <SEP> [3 <SEP> {N-butyrolactamyl)
<tb> <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb> <SEP> CaH <SEP> ! <SEP> i
<tb> <SEP> > -CH <SEP> CH2.-O-CHz- <SEP> a-Athyl-- <SEP> [3- <SEP> (morpholinon-3'-yi-4')
<tb> <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb> <SEP> -p-C'ia-CHt-CH=-a-Athyl-S- <SEP> [3- <SEP> (N-d-valerotactamyl)
<tb> <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb> <SEP> - <SEP> 4-a- thyl-ss-[3gN-e-caprolactamyl)
<tb> <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb> <SEP> a-Athyl-#
- <SEP> [3- <SEP> (N--Oeaantholactamyl)
<tb> <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb> <SEP> -CH--CHa-CH-a- <SEP> [3- <SEP> (N-Butyrolactamyl)-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]
<tb> <SEP> buttersäure
<tb> <SEP> C. <SEP> Hs
<tb> <SEP> '-CHs-O-CHs-a- <SEP> [3- <SEP> (Morpho <SEP> ! <SEP> mon-3'-y)-40-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod
<tb> <SEP> phenyl]-buttersäure
<tb> <SEP> --CH-CH-CH9--a- <SEP> [3- <SEP> (N-d-valerolactamyl)-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod
<tb> <SEP> phenyl]-buttersäure
<tb> <SEP> -0--CH2-CH2-2- <SEP> [3'- <SEP> (N-Butyro <SEP> ! <SEP> actamy <SEP> !)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-tnjod
<tb> <SEP> phenyloxy]-buttersäure
<tb> <SEP> -CHCHq-2- <SEP> [3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb> <SEP> phenyloxy]-buttersäure
<tb> <SEP> -O--CH--CH=-CHr-CH4-Z- <SEP> (3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4',
<SEP> 6'-trijod
<tb> <SEP> phenoxy]-valeriansäure
<tb> <SEP> C*sH7
<tb> <SEP> -0--CH--CH2-CH <SEP> [3'- <SEP> (N-Butyrolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6-trijod
<tb> <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb> <SEP> u4tl9
<tb> <SEP> -0--CHr-0--CH2-243- <SEP> (Morpholinor.-3"-yl-4'-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb> <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb> <SEP> -0(CH2) <SEP> : <SEP> z- <SEP> 2- <SEP> [3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb> <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb> <SEP> -0-- <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> 2- <SEP> (31- <SEP> (N-e-Caprolactamyl)-21, <SEP> 41, <SEP> 6'-trijod
<tb> <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb> <SEP> Y-CnH--X-Y-CnH,.--X
<tb> y <SEP> CnH2n <SEP> X <SEP> Y <SEP> CnH2o <SEP> X
<tb> <SEP> -CH-CH
<tb> <SEP> CFT <SEP> : <SEP> s
<tb> -CH-O-CHi--*-CHa-O-CHr
<tb> -s-CH2-CHz <SEP> CHv-2 > <SEP> (CH2) <SEP> :
<SEP> t
<tb> - <SEP> (CHs) <SEP> 4--- <SEP> (CH2.) <SEP> 4
<tb> - <SEP> (CHi <SEP> ;). <SEP> ---CHs-CHa-- <SEP> (CH <SEP> :),
<tb> ¯-CH-CH-CHr <SEP> ¯
<tb> <SEP> -CH <SEP> CHs <SEP> {-CH=CH2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CeH3
<tb>
EMI4.1
-= einfache chemische Bindung.
Verfahrensbeispiele
Beispiel 1 α-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2, 4, 6-trijod phenyl]-propionsäure
6, 75 g (0, 01 Mol) a-Athyl--, [3-(γ-chlor-butyrol- amino)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure werden in 15 ml 2, 67n wässrigem Kaliumhydroxid gelost und während 3 Stunden auf 70 C erwärmt, danach mit 60 mi Wasser verdünnt und mit Athyläther extrahiert.
Die wässrige Phase wird im Vakuum vom Ather befreit und mit Sahsäure angesäuert, wobei das obengenannte Produkt ausfällt.
Ausbeute : 5, 7 g (89 der Theorie) ; Fp. 105 bis 110 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol, Äthanot, Athylacetat und Chloroform.
Analyse :
Berechnet für CnHisJNOs
Aquivalentgewicht ber. : 639, 03 ; gef. : 645.
J ber. : 59, 58% gef. : 59, 64%.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmit, tel Butylacetat/Eisessig/Wasser = 5 : 1 : 1. Nur 1 Fleck : RF = 0, 65.
Salze :
Löslichkeit in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 M ;
N-Methylglukaminsalz etwa 100%
Das als Ausgangsmaterial verwendete α-Äthyl-ss-[3- (y-chlorbutyroylamino)-2, 4, 6-trijodrphenyl]-propionsäure wird hergestellt durch Erwärmen von 45,6 g (0,08 Mol) α-Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure mit 14, 2 g-Chlorbutyroylchlorid in 150 mi Dioxan auf 90 C während 3 Stunden. Die Reakrtionslösung wird in Wasser eingerührt. Nach einigen Stunden tritt Kristallisation ein.
Nach dem Umkristallisieren aus Athyl- acetat (600 ml) schmilzt die so erhaltene a-Äthyt-- [3- (/- chlorbutyroylamino)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure bei 165 bis 166 C.
Beispiel 2 α-Äthyl-ss[3-(morpholinon-3'-yl-4')-2, 4, 6-trijod phenyl]-propionsäure
6, 9 g (0, 01 Mol) α-Äthyl-ss-[3-(ss-chloräthoxyacetyl- amino)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure werden in 5 ml 2, 67n KOH gelöst und während 14 bis 24 Stunden stehengelassen, danach mit Äthyläther extrahiert und nach der Abtrennung der Ätherphase wird mit Salzsäure angesäuert, wobei das obengen-annte Produkt ausfällt.
Ausbeute : 4, 5 g (69 der Theorie) ; Fp. 115 bis
120 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser und in Äthyläther, dagegen leicht löslich in Methanol, Ächanol, Äthylacetat und Chloroform.
Analyse :
Berechnet für C15H16J3NO4 Aquivalentgewicht ber. : 655, 03 ; gef. : 656.
J ber. : 58, 13% ; gef. : 58, 08%.
Dünnschichtchromatogramm : Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Athylacetat/Isopropanol/konz. Ammoniak = 11 : 7 : 4. 1 Fleck : RF = 0, 35.
Salze :
Löslichkeit in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 N-Metihyliglukaminsak etwa 100%
Die als Ausgangsmaterial verwendete α-Ästhyl-ss- [3 (ss-chloräthoxyacetylamino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propion säure wird hergestellt durch Erwärmen von 22,8 g α- Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-ropionsäure mit 7,8 g ss-Chloräthoxyacetylchlorid in 160 ml Dioxan (3 Stunden, 90 C). Das mit Wasser ausgefällte Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei l65 C.
Ausbeute : 19, 8 g (72 % der Theorie).
Beispiel 3 α-Äthyl-ss-[3-(N-#-valerolactamyl)-2,4,6-trijod phenyl]-propionsäure
35 g α-Äthyl-ss-[3-N-(#-bromvaleroyl)amino-2,4, 6 trijod-phenyl]-propionsäure werden in 120 mI 1, 83n KOH gelost. Die Lösung wird über Nacht sich selbst überlassen, danach durch Zusatz von Wasser auf ein Volumen von 1000 ml gebracht und mit Salzsäurc angesäuert, wobei das obengenannte zyklisierte Produkt ausfällt.
Ausbeute : 30 g (92 % der Theorie) ; Fp. 95 bis 1000 C.
Die Reinigung erfolgt durch Auflösen in stark verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung, Extraktion der erhabenen Lösung mit Athytäther, Entfernen des in der wässrigen Phase gelösten Ä thewrs im Vakuum und Ansäuern mit Salzsäure.
Man erhält so 27 g (83 t der Theorie) α-Äthyl-ss-[3- (N-a-valerolactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäiure vom Schmelzpunkt 105 bis 110 C.
Analyse :
Berechnet für C16H18J3NO3
Aquivatentgewicht ber. : 653, 04 ; gef. : 654.
C ber. : 29, 42 % ; gef. : 29, 41 0.
J ber. : 58, 30% ; gef. : 58, 29 0.
Dünnschichtchromatogramm : Kieselgel GF 254 Merck, Laufmittel = Chloroform/Eisessig = 95 : 5.
1 Fleck : RF = 0, 52.
Löslichkeiten :
Die freie Säire ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen sehr leicht iöslich in Methanol, Athanol, Athylacetat und in Chloroform.
Salze : Löstichkeit in Wasser von 20 C : Natriumsalz etwa 100 %
N-Methylglukaminsalz etwa 100% %
Die als Ausgangsmaterial verwendete α-Äthyl-ss-[3-N- (#-bromvaleroyl)-amino-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure wird erhalten, indem man 28, 5 g α-Äthyl-ss-(3-amino- 2, 4, 6-trijod-phenyl)-propionsäure in 150 ml Dioxan von 90 C tropfenweise mit 12 g b-Bromvaleroylchlorid versetzt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 90 C hält. Man kühlt ab und giesst die Reaktionslösung in 1 l Wasser.
Nach 3 Stunden kristallisiert das ausge- schiedene Produkt aus. Es wird abgenutscht und mit Wasser ausgiebig gewaschen.
Menge : 35 g (98 % der Theorie) ; Fp. 80 bis 100 C.
Das so erhaltene Rohprodukt ist unmittelbar zur Zyklisation verwendbar.
Beispiel 4 α-[3-(N-Butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-phenyl]- buttersäure 6, 6 g (0, 01 Mol) a- [3- (/-Chlorbutyroylamino)-2, 4, 6 trijod-phenyll-buttersäure werden in 15 ail 2, 67n KOH unter heftigem Rühren während 3 Stunden auf 70 C erwärmt, danach mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Athyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum vom gelösten Äther befreit und danach mit Salzsaure angesäuert, wobei das gewünschte Endprodukt Diescs schmifzt nach dem Umkristallisicren aus Arhy ! acctat bei 225 bis 227 C.
Die so erhaltene a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2, 4. 6-trijoi- phonyll-buttersäure ist praktisch unlöslich in Wasser und in Chloroform, wenig löslich in Methanol und Athanol.
Analyse :
Berechnet für C11H11J3NO : ; Aquivalentgewicht ber. : 624, 98 ; gef. : 630.
C ber. : 26, 90% ; gef. : 26, 95 %.
J ber. : 60, 92% ; gef. : 60, 81 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Chloroform/Eisessig = 95 : 5.
1 Fleck : RF = 0, 54.
Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 X N-Methylglukaminsalz etwa 100%
Die als Ausgangsmaterial verwendete α-[3-(γ-Chlor- butyroylamino)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-buttersäure wird ge wonnen durch Erwärmen von 11, 2 g a-3-Amino-2, 4, 6 trijad-phenyiSbuttersäure mit 3, 5 g γ-Chlobutyroyl- chlorid in 100 ml Dioxan (3 Stunden, 90 C). Das mit Wasser ausgefällte Produkt schmilzt bei 80 bis 90 C.
Ausbeute : 12, 8 g (96 % der Theorie).
α-(3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-buttersäure wird wie fotgt hergestellt : a) a- (3-Nitrophenyl)-butyrondtril
48, 8 g a- (3-Nitrophenyl)-propylbromid in 160 ml siedendem Äthanol werden mit einer Lösung von 13 g Kaliumcyanid in 24 ml Wasser versetzt. Die entstandene Lösung wird während 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, hierauf im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Ein dampfrückstand wird im Vakuum destilliert.
Es werden so 18, 5 g a- (3-Nitrophenyl)-butyronitril vom Siedepunkt 147 bis 150 C/2 Torr. erhalten. Fp. 44 C. b) a- (3-Nitrophenyl)-buttersäure
19 g a- (3-Nitrophenyl)-butyrouitril und 200 ml 50 % ige, wässrige Schwefelsäure werden während 5 Stucs den am Rückflusskühler gekocht und danach in 300 g Eis gegossen. Das Produkt fallut aus, wird aus einer warmen, wässrigen NaOH-Lisung mit Saizsäure umge- fällt und danach aus 50 % igem Äthanol umkristallsiert.
Ausbeute: 15,6 g (74 % der Theorie) ; Fp. 117 bis 118 C. c) et- (3-Amiiwphenyl)-buttersäure
12,6 g α-(3-Nitrophenyl)-buttersäure in Äthanol wer- den in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Man erhält nach dem Eindamfen und Umkristallisieren aux Wasser die bei 60 bis 61 C schmelzende α
-(3-Amino- phenyt)-buttersäure. d) M- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyt)-buttersäure
3,95 g @035-(3-Aminophenyl)-buttersäure in 1800 ml Wasser, dem 5 ml 18 % ige Salzsäure zugesetzt sind, werden mit 60 ml In KJCl2-Lösung versetzt und 6 Stun den bci 20 bis 25''C und nach Zusatz von weiteren
10 ml In KJCl-Lösung 5 Stunden bc. i 60''C geruhrt.
Das Rohprodukt wird aus NaOH-Lösung mit Salzsäure umgefällt, durch Kochen mit Athylacetat kristallisiert und aus Äthanol umkristaüisiert
Ausbeute : 6, 0 g (53% der Theorie) ; Fp. 166 bis
167 C.
Beispiel 5 - [3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2, 4, 6-trijod-phenyl] buttersäurc
6. 8 g (0. 01 Mol) α-[3-(ss-Chloräthoxyacetylamino)- 2, 4,6-trijod-phenyl]-buttersäure in 15 ml 2,67n KOH werden 3 Stunden bei 70 C heftig gerührt, danach mit
100 ml Wasser verdünnt, mit Ather extrahiert und angesäuert, wobei das gewünschte, obengenannte Endprodukt erhalten wird, welches nach dem Umkristallisieren aus Athylacetat bei 227 bis 229 C schmilzt.
Ausbeute : 4, 6 g (73 der Theorie).
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Methanol, Athanol und Chloroform.
Analyse :
Berechnet für C14H14J3NO4
Aquivalentgewicht ber. : 640, 98 ; gef. : 647.
C ber. : 26, 23 %; gef. : 26, 19
J ber. : 59, 40 %; gef. : 59, 47 %.
Dünnschichtchromatogramm : auf Kieselgel, Laufmittel : Chloroform/Eisessig = 95 : 5. 1 Fleck : RF = 0, 64.
Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 % N-Methylglukaminsalz etwa 100 S ;
Die bei der Zyklisation als Ausgangsmaterial verwendete a [3-(ss-chloräthoxyacetylamino)-2, 4, 6-trijodphenyl] buttersäure wird hergestellt durch Erwärmen von 11, 2 g a- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-buttersäure mit 3, 9 g B-Chlorathoxyacetylchlorid in 100 ml Dioxan (3 Stunden, 90 C) ; Fp. (nach Umkrista4lisierung aus Athylacetat) 158 bis 159 C.
Beispiel 6 3-N-Butyrolactamyl-2, 4, 6-trijod-phenylessigsäure
6, 3 g (0, 01 Mol) 3-(γ-Chlorbutyroylamino)-2, 4, 6 trijod-phenylessigsäure werden über Nacht in 15 ml 2, 67n KOH sich selbst überlassen, hierauf mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, worauf die zykhsierte N-Butyrolactamyl-Verbindung ausfällt.
Ausbeute-5, 8 g ; Fp. (nach Umkristallisation aus Äthanol) 262 bis 264 C.
Analyse :
Berechnet für C12H10J3NO3
Aquivalentgewicht ber. : 596, 93 ; gef. : 598.
J ber. : 63, 78 % ; gef. : 69, 90 %.
Die freie Säure ist praktisch unlöslich in Wasser und in Chloroform ; sie ist wenig löslich in Methanol und Äthanol.
Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 % N-Methylglukaminsalz etwa 100 %
Das crfordcrliche Ausgangsmaterial - 3-(γ-Chlor- butyroylamino)-2,4,6-trijod-phenylessigsäure - wird gewonnen durch Erwärmen von 26,5 g 3-Amino-2,4,6trijod-phenylessigsäure mit γ-Chlorbutyroylchlorid in 200 ml Dioxan (3 Stunden, 90 C) und Fällen der ge bildeten γ-Chlorbutyroylamino-Verbindung mit viel Wasser.
Ausbeute: 31,3 g (99 % der Theorie: Fp. 220 bis 222 C.
Beispiel 7 3- (Morpholinon-3'-yl-4')-2, 4, 6-trijod-phcnyl- essigsäure
6,5 g (0,01 Mol) 3-(ss-Chloräthoxyacethylamino)2,4,6-phenylessigsäure werden in 22 ml 1,82n KOH über Nacht stehengelassen, danach mit Wasser verdünnt und angesäuert, wobei die zyklisierte N-Morpholinonyl-Verbindung ausfällt.
Ausbeute : 5, 2 g (85 der der Theorie) ; Fp. (nach Umkristallisation aus 95 % igem Äthanot) 252 C (Zersetzung).
Analyse :
Berechnet für C12H10J3NO4 Äquivalengesicht ber. : 612, 97 ; gef. : 613.
J ber. : 62, 11 % ; gef. : 61, 97%.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel mit Lauf- mittel Athylacetat/Isopropanol/konz. Ammoniak = 11 : 7 : 4, RF = 0, 33.
Die freie Säure ist praktisch unlöslich in Wasser, Diäthyläther, Chloroform und thylacetat ; wenig lös- lich in Methanol und Athanol.
Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von 20 C :
Natriumsalz etwa 100 % N-Methylglukaminsalz etwa 100 %
Das Zwischenprodukt, die 3- (-Chtoräthoxyacetyl- amino)-2, 4, 6-trijod-phenylessigsäure, wird durch Erwarmen von 3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenylessigsäure (21, 2 g) mit ss-Chloräthoxyacetylchlorid (7, 8 g) in 160 ml Dioxan erhalten.
Ausbeute : 24 g (86 der Theorie) ; Fp. (nach Umkristallisation aus Äthanol) 175 C.
Beispiel 8 a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]- buttersäure a) Zu einer Lösung von 10, 8 g (0, 02 Mol) a- (3- Amino-2, 4, 6-trijod-phen, yl)-propionsäure in 40 ml Dioxan werden bei 90 C innert 15 Minuten 3, 5 g /-Chlorbutyroytchlorid zugetropft. Man hälk 3 Stun- den bei 90 C und rührt danach das Reaktionsgut in 600 ml Wasser. Die ausgeschiedene klebrige Masse, bestehend aus α-(3-γ-Chlorbutyroylamino-2,4,6-trijod- phenyl)-propionsäure, kristallisiert beim wiederholten Digerieren in Wasser.
Ausbeute : 12, 7 g ; Fp. 90 bis 100 C ; Äquivalent- gewicht : 648 (ber. : 647, 5). b) Dieses Zwischenprodukt wird in 50 ml Wasser, welches 5, 2 g 85 % iges Kaliumhydroxid enthält, gelöst und auf 60 C gebracht. Nach Längerem Stehenlassen wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und die Lösung (ngesäuert. α-[3-(N-Butyrolactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl] buttersäurc fällt aus.
Ausbeute : 10, 5 Fp. 140 bis 160"C ; Aquivalent- gewicht : 595.
Das rohe, amorphe Produkt wird in 20 ml Accton aufgenommen und zum Sieden erhitzt, wobei das Produkt kristallisiert und nunmehr bei 260 C schmilzt.
Menge : 8 g (65).
Analyse : BerechnetfürCHtNO:., Aquivalentgewicht ber. : 610, 96 ; gef. : 607.
C ber. : 25, 56% ; gef. : 25, 54 %.
J ber. : 62, 32 % ; gef. : 62, 30 %.
Dünnschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254, Laufmittel : Chloroform/ Eisessig 19/1, RF = 0, 49.
Löslichkeiten :
Freie Säure : Diese ist selbst in siedendem Wasser praktisch unlöslich, wenig töstich in kaltem Athanol und in siedendem Methanol und Chloroform, mässig lös- lich in siedendem Äthanot.
Natriumsalz : 10 g/100 ml wässriger Lösung bei 20 C.
N-Methylglukaminsalz : X 100 gel00 ml wässriger Lösung bei 20 C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete a- (3-Amino- 2, 4, 6-trijod-phenyl)-propionsäure wird wie folgt hergestellt : a) a- (3-Nitrophenyl)-propionitril
46 g a- (3-Nitrophenyl)-äthylbnromid in 160 ml siedendem Äthanol werden mit einer Lösung von 15 g Kaliumcyanid in 24 ml Wasser versetzt. Die ent standene Lösung wird während 3 Stunden bei Siede- temperatur gerührt, herauf im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Der Atherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestilliert.
Der Eindampfrückstand wird im Vakuum destilliert. Es werden so 26, 6 g a- (3-Nitrophenyl)-propionitril vom Siedepunkt 160 bis 170 C/3 bis 5 Torr. erhalten. Fp.
(nach Umkristallisation aus Athanol) 66 C. b) α-(3-Nitrophenyl)-propionsäure
25 g α- (3-Nitrophenyl)-propionitril werden in 250 ml 50 % iger, wä#riger Schwefelsäure suspendiert, während 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht und danach in 500 g Eiswasser gegossen. Das Produkt fou-t aus, wird aus einer warmen, wässrigen NaOH-Lösung mit Salzsäure umgefällt und danach aus 50Sigem Athanol umkristallisiert.
Ausbeute : 19, 75 g (71, 5% der Theorie) ; Fp. 96 bis 98 C. c) a- (3-Aminophenyl)-propionsäure
30 g (r- (3-Nitrophenyl)-propionsäure in 225 ml Athanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel-Kata- lysator hydriert.
Man erhält nach dem Eindampfen und Waschen mit Wasser 21, 8 g (88 %) a-(3-Aminophenyl)- propionsäure vom Schmelzpunkt 100 bis 101 C. d) α-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure
4, 95 g a- (3-Aminophenyl)-propionsäure in 3000 ml Wasser, dem 7 ml 18 % ige Salzsäure zugesetzt sind, werden mit 87 ml 1, 039n KJCI-Lösung versetzt und w : Stunden bei Raumtemperatur und nach Zusatz von weiteren 29 ml KJCl2-Lösung 15 Stunden bei 60 C gerührt. Das Rohprodukt wird aus einer NaOH
Lösung mit Salzsäure wiederholt umgefällt.
Ausbeute : 13 g (80 %) ; Fp. 226 bis 228C.
Beispiel 9 α-[3-(Morpholinnon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-phenyl]- propionsäure a) 10,8 g α-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propion- säure in 40 ml Dioxan werden mit 3,7 g ss-Chloräthoxy acetytchtorid versetzt. 3 Stunden bei 90 C gehatten und in Wasser eingerührt, wobei 13,5 g α-[3-(ss-Chloräthoxy- acetylamino)-2,4,60trijod-phenyl]-prpionsäure vom Schmelzpunkt 90 bis 100 C und einem Aquivalent- gewicht von 663, 5 erhalten werden. b) Dieses Zwischenprodukt wird in 50 ml 1, 6n Katilauge gelost.
Die Lösung wird über Nacht sich selbst überlassen, danach mit 200 ml Wasser verdünnt, klarfiltriert und angesäuert, (t- [3- (Morpholinon-3'-yl-4')- 2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure (11, 5 g ; Fp. 120 bis 130 C) fällt aus.
Das rohe Produkt wird aus 50 ml Äthanol umkri stallisiert, worauf der Schmelzpunkt auf über 250 C ansteigt.
Analyse :
Berechnet für C13H12J3NO4 Äquivalentgewicht ber. : 626, 96 ; gef. : 627.
C ber. : 24, 90% ; gef. : 24, 99 %.
J ber. : 60, 73% ; gef. : 60, 71%.
Dünschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254, Laufmittel : Chloroform/ Eisessig 19/1, RF = 0, 45.
Löslichkeiten :
Freie Säure : Unlöslich in Wasser und Chloroform selbst in der Siedehitze, wenig löslich in siedendem Methanol und Äthanol.
Natriumsalz : X 100 g/100 ml wässrige Lösung bei 20 C.
N-Methylglukaminsalz : X 100 g/100 ml wässrige Lösung bei 20 C.
Beispiel 10 α-[3-(N-#-Valerolactamyl)-2, 4, 6-orijod-phenyl]- propionsäure
Diese Verbindung wird, analog wie diejenigen der Beispiele 8 und 9, hergestellt durch Umsetzung von 10,8 g α-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure in 40 ml Dioxan mit 4,4 g #-Bromvaleroylchlorid bei 90 C, 3 Stunden, und nachfolgender Zyklisierung der erhaltenen α-[3-(#-Valeroyl)-amino-2,4,6-trijod-phenyl]- propionsäure - 14 g (99 % der Theorie); Fp. 100 bis
110 C - in wä#riger Kalilauge, aus 5,2 g KOH (85 % ig) in 50 ml Wasser.
Die durch Ansäuern ausgefällte und durch Erhitzen in wenig Aceton zur Kristallisation gebrachte α-[3-(N-#-Valerolactamyl)-2,4,6-trijod-phenyl]- propionsäure schmilzt bei 238 bis 240 C.
Ausbeute : 9 g (73 % der Theorie).
Analyse :
Berechnet für C11H11J3NO3 Aquivalentgewicht ber. : 624, 98 ; gef. : 625.
C ber. : 26, 90 ; gef. : 26, 98 %.
J ber. : 60, 92 o gef. : 60, 96 0.
Dünschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Chloroform/Eisessig 19/1, RF = 0, 46.
Löslichkeiten :
Freie Säure : Unlöslich in Wasser, wenig löslich in kaltem Chloroform, leicht löslich in Athanol, siedendem Methanol und Chloroform.
Natriumsalz : # 50 g/100 ml wä#rige Lösung bei 20 C.
N-Methylglukaminsalz : 50 g/l 00 ml wässrige Lö- sung bei 20 C.
Formungsbeispiele
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden, insbesondere als Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragées, Globuli, Klisma, Suspensionen oder Lösungen. Orale Zubereitungen werden im allgemeinen bevorzugt.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metallund Aminsalze oder deren Ester können zur Anwendung gelangen.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen typischen Salzen und einigen charakteristi- schen Verabreichungsformen beschrieben.
Beispiel 1
Natriumsalze von heterozyklischen N-Derivaten von [3¯Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl- und-phenyloxy]- alkansäuren
Diese werden hergestellt, indem man jeweils 0, 25 Mol der freien Säure-siehe Beispiele-in etwa 300 bis 400 ml siedendem Methanol löst und mit einer Lösung von 5, 75 g Natrium in 100 ml Athanol versetzt.
Es entsteht gewöhnlich eine klare Lösung, aus welcher durch Kratzen mit einem Glasstab oder durch Impfen das gebildete Natriumsalz zur Kristallisatton gebracht wird.
In einigen Falten tritt erst nach dem Einengen oder Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum Kristallisation ein.
Beispiel 2
N-Methylglukamimsalze von heterozyklischen N-Derivaten der [3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl und-phenyloxy]-alkansäuren
0, 25 Mol der freien Säure werden mit 48, 8 g N-Methytglukamin versetzt und durch Zusatz von sehr wenig Wasser in Lösung gebracht. Die klaren Losungen werden mit etwa 1000 bis 1500 ml Äthanol versetzt.
Durch Anreiben mit einem Glasstab oder durch Impfen wird die Kristallisation der gebildeten Salze eingeleitet.
Danach werden sie abgenutscht und getrocknet.
In einigen Fällen muB die Lösung des Salzes zur Trockne eingeengt werden.
Die N-Methylglukaminsalze der vorliegenden Verbindungen sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.
Die Salze der heterozyklischen N-Derivate der [3 Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl- und -phenyloxy]-alkansäuren, insbesondere deren Natrium-und N-MethyFglukamin- salzc, sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.
Beispiel 3
Tabletten
5 kg α-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2,4,6-trijod- phenyll-propionsäure werden mit 2 1 Stärkekleister, wel- cher 100 g Maisstärke enthäLt, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn eid feuchte Masse klebrig ist. wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuHert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0. 5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg ver pre#t.
Beispiel 4 Tablettes
5 kg Natriumsalz der α-Äthyl-ss-[3-(N-butyro- lactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure und 0, 75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50 % igem wä#rigem Alkohol angefeuchtet und danach in der Machine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepreBt.
In gleicher oder ähnlicher Weise kann man mit dem N-Methyl-glukaminsalz oder mit dem Chinolinsalz der a-Äthyt-- [3- (N-butyrolactamyl)-2, 4, 6-trijod phenyl]-propionsäure verfahren.
Beispiel 5 Dragées
Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25 % seines Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 6
Kapseln
750 g a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenoxy]- kapronsäureäthylester werden mit 600 g Sesamöl und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 100 weiche Getatinekapsetn abgefüllt.
Beispiel 7
Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis :
4 g α-Äthyl-ss- [3- (morphottnon-3'-yl-40-
2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure
2 g Weinsteinsäure
0, 014 g Polyoxystearat
0, 014 g Natriumlaurinsulfonat
3 g Staubzucker
2, 5 g Natriumbicarbonat.
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise Granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.
Beispiel 8
Klisma für die Anwendung in der Pädiatrie
2 g Cholinsalz von α-Äthyl-ss-[3-(N-#-caprolactamyl)-
2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure
50 g NatriumchRoridlösung (0, 05 % ig).
Das Cholinsalz der α-Äthyl-ss-[3-(N-#-caprolactamyl)- 2, 4, 6-trijod-phenyt]-propionsaure wird in der angegebenen Menge sterilisierter NatriumcW-oridlbsung aufgelöst. Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
Anstehle des Cholinsalzes der α-Äthyl-ss-[3-(N-#-capro- lactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure kann bei der obenerwähnten Zubereitung auch das N-Methylglukaminsalz derselben Säure verwendet werden.
In gleicher Weise lä#t sich auch das Cholin-oder N-Methylglukaminsalz von α-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolactα- myl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure verwenden.