CH483260A - Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
CH483260A
CH483260A CH499167A CH499167A CH483260A CH 483260 A CH483260 A CH 483260A CH 499167 A CH499167 A CH 499167A CH 499167 A CH499167 A CH 499167A CH 483260 A CH483260 A CH 483260A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
triiodo
acid
amino
phenyl
Prior art date
Application number
CH499167A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Dr Felder
Pitre Davide Dr Prof
Original Assignee
Bracco Ind Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL135437D priority Critical patent/NL135437C/xx
Priority to DD69885D priority patent/DD69885A/xx
Priority claimed from DD69885D external-priority patent/DD69885A/xx
Application filed by Bracco Ind Chimica Spa filed Critical Bracco Ind Chimica Spa
Priority to CH499167A priority patent/CH483260A/de
Priority to CH861867A priority patent/CH490857A/de
Priority to NL6802449A priority patent/NL6802449A/xx
Priority to CA015569A priority patent/CA925871A/en
Priority to NO114668A priority patent/NO127445B/no
Priority to DK131068AA priority patent/DK118604B/da
Priority to SE4279/68A priority patent/SE324778B/xx
Priority to DE19681770112 priority patent/DE1770112A1/de
Priority to YU0757/68A priority patent/YU31948B/xx
Priority to GB05979/68A priority patent/GB1223161A/en
Priority to AT00269/69A priority patent/AT280270B/de
Priority to ES352403A priority patent/ES352403A1/es
Priority to AT330868A priority patent/AT277449B/de
Priority to BE713267A priority patent/BE713267A/xx
Priority to FR147242A priority patent/FR1589051A/fr
Priority to FR147098A priority patent/FR7488M/fr
Priority to CS256668A priority patent/CS155180B2/cs
Priority to BR198145/68A priority patent/BR6898145D0/pt
Publication of CH483260A publication Critical patent/CH483260A/de
Priority to US41724A priority patent/US3644409A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  



  Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen, und das Verfahren zur Herstellung derselben.



   Im besonderen betrifft die Erfindung   Röntgenkon-    trastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen heterozyklischen   N-Derivate    von   (3-Amino-2,    4,   6-      trijod-phenyl-und/oder phenyloxy)-alkansäuren    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin Y eine einfache chemische Bindung oder ein Sauerstoffatom, CnH2n eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe, n eine ganze Zahl von   1    bis 6 und X ein zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, welches durch ein   Saueltstoff oder Schwefelatom    unterbrochen sein kann, deren   Metall-und/oder    Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen, enthalten.



   Die bevorzugten,   schattengebenden    Komponenten sind diejenigen der Formel   I,    in welchen n eine ganee Zahl von 3 bis 5, vorzugsweise von 4 bis 5 ist.



   Die in 3-Stellung fixierte heterozyklische Gruppe ist vorzugsweise eine   Lactamgruppe.    Beispiele dafür sind : Die N-Butyrolactamylgruppe, die   N-d-Valero-    lactamylgruppe, die   N-y-Valerolactamyl-, die N-e-Capro-      lactamyl-,    die   N-      lS-Methyt)-e-caprolactamyl-,    die N  (γ-Methyl-#-caprolactamyl- und die #-Önantholactamyl-    gruppe. Die heterozyklische Gruppe kann jedoch auch eine   Morpholinon-3-yl-4-gruppe    oder gegebenenfalls eine   Thiomorpholinon-3-yl-4-gruppe    sein.



      Ute trtmttung umtaijt somit Röntgenkontrastmtttet    auf Basis von heterozyklischen N-Derivaten von (3 Amino-2, 4,   6-trijod-phenyl)-aFkansäuren    als auch von (3 Amino-2, 4, 6-trijod-phenyloxy)-alkansäuren. Bei der   letzt-      genanaten    werden die Derivate der (3-Amino-2, 4, 6  trijod-phenyloxy)-kapronsäure    bevorzugt.



   Diese Rönogenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der   Cholezystographie    geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch auch zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar.



   Die Verwendungt von jodier ten organischen Verbindungen als schattengebende Verbindungen für die Sichtbarmachung der Gallenblase ist seit längerer Zeit be-e kannt. Alle bisher praktisch verwendeten Kontrastmittel weisen Mängel verschiedenster Art auf. Die oral ver  abreichten    Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert, was die   Schattendlichte    wesentlich beeinträchtigt, sie verursachen überdies oft unangenehme Nebenwirkungen, wie Durchfall ; die intravenös verabreichten   Cholezysto-    graphiemittel führen immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden   Zwischenfatlen    (La Radiologia Medica, Vol.   Liai,    Juli 1966, Seiten   626-657).   



   Das Auffinden neuer, praktisch verwendbarer Cholezystographiemittel ist daher ein aktuelles Bedürfnis. Eine bedeutende Schwierigkeit für die Entwicklung neuer Cholezystographiemittel ist die Tatsache, dass sich die entscheidenden feineren   Differenzen-sowohl    Mängel als auch Vorteile-gewöhnlich erst im Laufe längerer praktischer Verwendung   abzeichnen.    Die Entdeckung einer neuen Gruppe von brauchbaren   Cholezystographie-    mitteln mit vorerst vergleichbaren Eigenschaften stellt daher bereits eine Erfindung dar.



   Ein ideales   Choiezystographiekontrastmirte ! soüte im    allgemeinen relativ undurchlässig sein für Röntgenstrahlen und sich nach Verabreichung vorzugsweise in der Gallenblase konzentrieren. Eine solche Verbindung sollte bei der gegebenen Dosierung im wesentlichen nicht toxisch sein und keine Nebenwirkungen verursachen.



   Die neuen heterozyklischen Derivate von 3-Amino2,4,6-trijod-phenyl- und -phenyloxy-alkansäuren sowie deren Salze   gemä# vorliegender Erfindung erfüllen diese    prinzipiellen Voraussetzungen. Sie weisen eine für die Konzetrierung in der Galle günstige Organspezifität auf und sind überdies gut verträglich. Sie erlauben die Sichtbarmachung der Gallenblase und Gallenwege.



   Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer nicht toxischen   Metall-und    Aminsalze zur Anwendung gelangen.



   Als metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-,   Calcium-und/oder      Magnesiumsake    ; als Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder   Morpholinsalze.   



   Die Ester der genannten Säuren mit niedrigen Alkoholen werden vorzugsweise für spezielle Anwendungen, wie etwa zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und teilweise zur Myelographie, benutzt.



   Die folgende Tabelle zeigt eine   Gegeniibxrstellung    der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der   erfindungsgemä#en    Verbindungen A, B und C mit dem zur Zeit besten Gallenkontrastmittel D und zwei weiteren, neueren, praktisch verwendeten GallenkontrasN   ntitteln    E und F vergleichbarer Konstitution.



   A.   α-Äthyl-ss-[3-(N-tutyrolactamyl)-2,   4, 6-trijodphenyl]-propionsäure
B.   α-Äthyl-ss-   [3-   (morpholinon-3'-yt-4')-2, 4, 6-trijod-    phenyl]-propionsäure
C.   α-Äthyl-ss-[3-(N-#-valerolactamyl)-2,    4, 6-trijod  phenytj-prop ionsaure   
D.   a-Athyl-f- [3-amino-2,    4, 6-trijod-phenyl]propionsäure [Acidum Iopanoicum]
E.   a-Athyl-#

  - [3-hydroxy-2,    4,   6-trijodid-phenyl]-    propionsäure [Acidum lohenoicuml
F. ss-(3-Dimethylaminomethylen-amino-2, 4, 6-trijodphenyl)-propionsäure   [lopodate]   
Ausscheidung des Kontrastmittels   
Toxizität DL 50 Ausscheidungs in % der i. v. eingabe von 100 mg/kg Verbindung mg/kg verhältnisd beim Kaninchen nach 3 h p. os i.v.

   Galle / Harn   
Galle Harn
A 1340 610 35,8 7,8 4,5
B 1650 650 22 7, 8 2, 8    C    2000   1200 24,    6 12,   4 2   
D 1540 285 28 13 2, 15    E 1360 345 12, 3 30 0, 4   
F 855 490 15, 4 13, 4 1, 1
Aus der Tabelle geht hervor,   da#    durch die Einführung der   heterozyktischen    Gruppe am N-Atom die Organispezifität gegenüber dem besten Präparat (D) nicht nur erhalten bleibt, sondern   da# das Ausscheidungs-    verhältnis Galle/Harn teilweise sogar verbessert wird (Substanzen A und B), und dass überdies die intravenöse Verträglichkeit um das Doppelte bis Vierfache, gegen über D, zunimmt.



   Gegenüber zwei neueren Gallenkontrastmitteln vergleichbarer Konstitution (Substanzen E und F) ist der weit bessere   Bilitropismus    der erfindungsgemässen Kontrastmittel A, B und C augenfällig.



      Au#er den neuen Röntgenkontrastmitteln betrifft die    vorliegende Erfindung auch die   Herstetlung    derselben.



   Diese ist dadurch gekennzeichnet,   da#    man die neuen heterozyklischen N-Derivate der (3-Amino-2,4,6-trijodphenyl- oder -phenyloxy)-alkansäuren synthetisiert, indem man eine (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyl)-alkansäure oder eine (3-Acylamino-2, 4,   6-trijod-phenyloxy)-    alkansäure der allgemeinen   Forme !   
EMI2.1     
 worin Y, CnH2n, X und n die eingangs definierte Bedeutung haben und Z den reaktiven, Rest einer starken Säure darstellt, oder deren Saize durch Behandlung mit Alkalien   zyktisiert,    und danach die erhaltenen Verbin  dungen    in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehrerer Ingredienzien.



   Bei der oben erwähnten Zyklisierung besteht der reaktive Rest Z aus einer starken Säure, vorzugsweise aus einem   Halogenradikat,    Chlor, Brom und Jod oder einem Sulfat-oder Sulfonatrest, wie z. B. einem Alkyloder Arylsulfonatrest (R-SO2O-).



   Typische Beispiele für schattengebende Komponenten   gemä#    vorliegender Erfindung sind Verbindungen der Formel 
EMI3.1     

EMI3.2     


<tb>  <SEP> Y-CnH= <SEP>  -X- <SEP> (Yame
<tb>  <SEP> --CHv <SEP> CH--CHoCH-a- thyl-ss <SEP> [3 <SEP> {N-butyrolactamyl)
<tb>  <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb>  <SEP> CaH <SEP> ! <SEP> i
<tb>  <SEP>  > -CH <SEP> CH2.-O-CHz- <SEP> a-Athyl-- <SEP> [3- <SEP> (morpholinon-3'-yi-4')
<tb>  <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb>  <SEP> -p-C'ia-CHt-CH=-a-Athyl-S- <SEP> [3- <SEP> (N-d-valerotactamyl)
<tb>  <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb>  <SEP> - <SEP> 4-a- thyl-ss-[3gN-e-caprolactamyl)
<tb>  <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb>  <SEP> a-Athyl-&num;

  - <SEP> [3- <SEP> (N--Oeaantholactamyl)
<tb>  <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]-propionsäure
<tb>  <SEP> -CH--CHa-CH-a- <SEP> [3- <SEP> (N-Butyrolactamyl)-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-phenyl]
<tb>  <SEP> buttersäure
<tb>  <SEP> C. <SEP> Hs
<tb>  <SEP> '-CHs-O-CHs-a- <SEP> [3- <SEP> (Morpho <SEP> ! <SEP> mon-3'-y)-40-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod
<tb>  <SEP> phenyl]-buttersäure
<tb>  <SEP> --CH-CH-CH9--a- <SEP> [3- <SEP> (N-d-valerolactamyl)-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod
<tb>  <SEP> phenyl]-buttersäure
<tb>  <SEP> -0--CH2-CH2-2- <SEP> [3'- <SEP> (N-Butyro <SEP> ! <SEP> actamy <SEP> !)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-tnjod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-buttersäure
<tb>  <SEP> -CHCHq-2- <SEP> [3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-buttersäure
<tb>  <SEP> -O--CH--CH=-CHr-CH4-Z- <SEP> (3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4',

   <SEP> 6'-trijod
<tb>  <SEP> phenoxy]-valeriansäure
<tb>  <SEP> C*sH7
<tb>  <SEP> -0--CH--CH2-CH <SEP> [3'- <SEP> (N-Butyrolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6-trijod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb>  <SEP> u4tl9
<tb>  <SEP> -0--CHr-0--CH2-243- <SEP> (Morpholinor.-3"-yl-4'-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb>  <SEP> -0(CH2) <SEP> : <SEP> z- <SEP> 2- <SEP> [3'- <SEP> (N-d-Valerolactamyl)-2', <SEP> 4', <SEP> 6'-trijod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb>  <SEP> -0-- <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> 2- <SEP> (31- <SEP> (N-e-Caprolactamyl)-21, <SEP> 41, <SEP> 6'-trijod
<tb>  <SEP> phenyloxy]-kapronsäure
<tb>  <SEP> Y-CnH--X-Y-CnH,.--X
<tb> y <SEP> CnH2n <SEP> X <SEP> Y <SEP> CnH2o <SEP> X
<tb>  <SEP> -CH-CH
<tb>  <SEP> CFT <SEP> : <SEP> s
<tb> -CH-O-CHi--*-CHa-O-CHr
<tb> -s-CH2-CHz <SEP> CHv-2 >  <SEP> (CH2) <SEP> :

   <SEP> t
<tb> - <SEP> (CHs) <SEP> 4--- <SEP> (CH2.) <SEP> 4
<tb> - <SEP> (CHi <SEP> ;). <SEP> ---CHs-CHa-- <SEP> (CH <SEP> :),
<tb> ¯-CH-CH-CHr <SEP> ¯
<tb>  <SEP> -CH <SEP> CHs <SEP> {-CH=CH2
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CeH3
<tb>  
EMI4.1     
   -=    einfache chemische Bindung.



  Verfahrensbeispiele
Beispiel 1    &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2,   4, 6-trijod   phenyl]-propionsäure   
6, 75 g (0, 01 Mol)   a-Athyl--,      [3-(&gamma;-chlor-butyrol-      amino)-2,    4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure werden in 15 ml 2, 67n wässrigem Kaliumhydroxid gelost und während 3 Stunden auf   70  C erwärmt,    danach mit 60   mi    Wasser verdünnt und mit   Athyläther    extrahiert.



   Die wässrige Phase wird im Vakuum vom Ather befreit und mit   Sahsäure    angesäuert, wobei das obengenannte Produkt ausfällt.



   Ausbeute : 5, 7 g   (89    der Theorie) ; Fp. 105 bis 110 C.



   Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol,   Äthanot,    Athylacetat und Chloroform.



   Analyse :
Berechnet für   CnHisJNOs   
Aquivalentgewicht ber. : 639, 03 ; gef. : 645.



   J ber. : 59,   58%    gef. : 59,   64%.   



   Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck),   Laufmit, tel Butylacetat/Eisessig/Wasser =    5 :   1    : 1. Nur   1    Fleck : RF = 0, 65.



   Salze :
Löslichkeit in Wasser von   20     C :
Natriumsalz etwa 100    M ;   
N-Methylglukaminsalz etwa   100%   
Das als Ausgangsmaterial verwendete   &alpha;-Äthyl-ss-[3-      (y-chlorbutyroylamino)-2,    4,   6-trijodrphenyl]-propionsäure    wird hergestellt durch Erwärmen von 45,6 g (0,08 Mol)   &alpha;-Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure mit    14, 2 g-Chlorbutyroylchlorid in 150 mi Dioxan auf 90  C während 3 Stunden. Die Reakrtionslösung wird in Wasser eingerührt. Nach einigen Stunden tritt Kristallisation ein.

   Nach dem Umkristallisieren aus   Athyl-    acetat (600 ml) schmilzt die so erhaltene   a-Äthyt-- [3- (/-    chlorbutyroylamino)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure bei 165 bis   166  C.   



   Beispiel 2    &alpha;-Äthyl-ss[3-(morpholinon-3'-yl-4')-2,    4, 6-trijod   phenyl]-propionsäure   
6, 9 g (0, 01 Mol)   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(ss-chloräthoxyacetyl-      amino)-2,    4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure werden in 5 ml 2,   67n    KOH gelöst und während 14 bis 24 Stunden stehengelassen, danach mit Äthyläther extrahiert und nach der Abtrennung der Ätherphase wird mit Salzsäure angesäuert, wobei das   obengen-annte    Produkt ausfällt.



   Ausbeute : 4, 5 g   (69    der Theorie) ; Fp. 115 bis
120  C.



   Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser und in Äthyläther, dagegen leicht löslich in Methanol, Ächanol, Äthylacetat und Chloroform.



   Analyse :
Berechnet für C15H16J3NO4    Aquivalentgewicht    ber. : 655, 03 ; gef. : 656.



   J ber. : 58, 13% ; gef. : 58, 08%.



   Dünnschichtchromatogramm : Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel :   Athylacetat/Isopropanol/konz.    Ammoniak = 11 : 7 : 4.   1    Fleck :   RF    = 0,   35.   



   Salze :
Löslichkeit in Wasser von   20  C    :
Natriumsalz etwa   100       N-Metihyliglukaminsak    etwa 100%
Die als Ausgangsmaterial verwendete   &alpha;-Ästhyl-ss-   [3 (ss-chloräthoxyacetylamino)-2,4,6-trijod-phenyl]-propion  säure wird hergestellt durch Erwärmen von 22,8 g &alpha;-    Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-ropionsäure mit 7,8 g ss-Chloräthoxyacetylchlorid in 160 ml Dioxan (3 Stunden, 90  C). Das mit Wasser ausgefällte Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei    l65 C.   



   Ausbeute : 19, 8 g (72   %    der Theorie). 



   Beispiel 3     &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-#-valerolactamyl)-2,4,6-trijod phenyl]-propionsäure   
35 g   &alpha;-Äthyl-ss-[3-N-(#-bromvaleroyl)amino-2,4,   6  trijod-phenyl]-propionsäure    werden in   120      mI      1,    83n KOH gelost. Die Lösung wird über Nacht sich selbst überlassen, danach durch Zusatz von Wasser auf ein Volumen von 1000 ml gebracht und mit Salzsäurc angesäuert, wobei das   obengenannte zyklisierte    Produkt ausfällt.



   Ausbeute : 30 g (92 % der Theorie) ; Fp. 95 bis    1000 C.   



   Die Reinigung erfolgt durch Auflösen in stark verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung, Extraktion der erhabenen Lösung mit   Athytäther,    Entfernen des in der wässrigen Phase gelösten Ä thewrs im Vakuum und Ansäuern mit Salzsäure.



   Man erhält so 27 g   (83 t der    Theorie)   &alpha;-Äthyl-ss-[3-      (N-a-valerolactamyl)-2,    4, 6-trijod-phenyl]-propionsäiure vom Schmelzpunkt 105 bis   110       C.   



   Analyse :
Berechnet für C16H18J3NO3
Aquivatentgewicht ber. :   653,    04 ; gef. : 654.



   C ber. : 29, 42   % ;    gef. : 29,   41 0.   



   J ber. :   58,    30% ; gef. :   58,      29 0.   



   Dünnschichtchromatogramm : Kieselgel GF   254    Merck, Laufmittel =   Chloroform/Eisessig    = 95 : 5.



     1    Fleck : RF = 0, 52.



   Löslichkeiten :
Die freie Säire ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen sehr leicht   iöslich    in Methanol,   Athanol,    Athylacetat und in Chloroform.



   Salze :    Löstichkeit    in Wasser von   20     C :    Natriumsalz etwa 100 %   
N-Methylglukaminsalz etwa 100%    %   
Die als Ausgangsmaterial verwendete   &alpha;-Äthyl-ss-[3-N-      (#-bromvaleroyl)-amino-2,   4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure wird erhalten, indem man 28,   5    g   &alpha;-Äthyl-ss-(3-amino-    2, 4, 6-trijod-phenyl)-propionsäure in 150 ml Dioxan von   90     C tropfenweise mit 12 g   b-Bromvaleroylchlorid    versetzt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf   90  C hält. Man kühlt    ab und giesst die Reaktionslösung in   1    l Wasser.

   Nach 3 Stunden kristallisiert das   ausge-    schiedene Produkt aus. Es wird abgenutscht und mit Wasser   ausgiebig    gewaschen.



   Menge : 35 g (98 % der Theorie) ; Fp. 80 bis   100  C.   



   Das so erhaltene Rohprodukt ist unmittelbar zur Zyklisation verwendbar.



   Beispiel 4    &alpha;-[3-(N-Butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-phenyl]-    buttersäure    6, 6    g (0, 01 Mol)   a- [3- (/-Chlorbutyroylamino)-2, 4,    6  trijod-phenyll-buttersäure    werden in 15   ail    2, 67n KOH unter   heftigem    Rühren während 3 Stunden auf   70  C    erwärmt, danach mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Athyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum vom gelösten Äther befreit und danach mit Salzsaure angesäuert, wobei das gewünschte Endprodukt   Diescs schmifzt    nach dem Umkristallisicren aus   Arhy ! acctat bei    225 bis   227  C.   



   Die so erhaltene   a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2, 4. 6-trijoi-      phonyll-buttersäure    ist praktisch unlöslich in Wasser und in Chloroform, wenig löslich in Methanol und Athanol.



   Analyse :
Berechnet für C11H11J3NO : ;    Aquivalentgewicht    ber. : 624, 98 ; gef. : 630.



   C ber. : 26,   90%    ; gef. : 26, 95 %.



     J    ber. : 60,   92%    ; gef. :   60,    81 %.



   Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Chloroform/Eisessig   =    95 : 5.



     1    Fleck : RF = 0,   54.   



   Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von   20  C    :
Natriumsalz etwa 100    X       N-Methylglukaminsalz    etwa   100%   
Die als Ausgangsmaterial verwendete   &alpha;-[3-(&gamma;-Chlor-      butyroylamino)-2,    4, 6-trijod-phenyl]-buttersäure wird ge  wonnen    durch Erwärmen von 11, 2 g a-3-Amino-2, 4, 6  trijad-phenyiSbuttersäure    mit 3, 5 g   &gamma;-Chlobutyroyl-    chlorid in 100 ml Dioxan (3 Stunden,   90  C).    Das mit Wasser ausgefällte Produkt schmilzt bei 80 bis   90  C.   



   Ausbeute : 12, 8 g (96   %    der Theorie).



     &alpha;-(3-Amino-2,   4, 6-trijod-phenyl)-buttersäure wird wie fotgt hergestellt : a)   a- (3-Nitrophenyl)-butyrondtril   
48, 8 g   a- (3-Nitrophenyl)-propylbromid in    160 ml siedendem Äthanol werden mit einer Lösung von   13 g    Kaliumcyanid in 24 ml Wasser versetzt. Die entstandene Lösung wird während 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, hierauf im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Ein  dampfrückstand    wird im Vakuum destilliert.

   Es werden so 18, 5 g   a- (3-Nitrophenyl)-butyronitril    vom Siedepunkt 147 bis   150  C/2 Torr. erhalten.    Fp. 44  C. b)   a- (3-Nitrophenyl)-buttersäure   
19 g   a- (3-Nitrophenyl)-butyrouitril    und 200 ml 50 % ige, wässrige Schwefelsäure werden während 5   Stucs    den am Rückflusskühler gekocht und danach in 300   g    Eis gegossen. Das Produkt   fallut    aus, wird aus einer warmen, wässrigen   NaOH-Lisung    mit   Saizsäure      umge-    fällt und danach aus 50 % igem Äthanol umkristallsiert.



   Ausbeute: 15,6 g (74 % der Theorie) ; Fp. 117 bis 118  C. c)   et-      (3-Amiiwphenyl)-buttersäure   
12,6 g   &alpha;-(3-Nitrophenyl)-buttersäure in Äthanol wer-    den in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Man erhält nach dem Eindamfen und Umkristallisieren aux Wasser die bei 60 bis   61  C schmelzende &alpha;

  -(3-Amino-      phenyt)-buttersäure.    d)   M- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyt)-buttersäure   
3,95 g   @035-(3-Aminophenyl)-buttersäure    in 1800 ml Wasser, dem 5 ml 18 % ige Salzsäure zugesetzt sind, werden mit 60 ml In KJCl2-Lösung versetzt und 6 Stun den bci   20    bis   25''C und nach Zusatz von weiteren      
10 ml In KJCl-Lösung 5 Stunden bc. i 60''C geruhrt.   



   Das Rohprodukt wird aus NaOH-Lösung mit Salzsäure umgefällt, durch Kochen mit Athylacetat kristallisiert und aus Äthanol   umkristaüisiert   
Ausbeute : 6, 0   g (53% der Theorie)    ; Fp. 166 bis
167  C.



   Beispiel 5     -    [3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2, 4, 6-trijod-phenyl] buttersäurc
6. 8 g   (0.    01 Mol)   &alpha;-[3-(ss-Chloräthoxyacetylamino)-    2, 4,6-trijod-phenyl]-buttersäure in 15 ml 2,67n KOH werden 3 Stunden bei   70     C heftig gerührt, danach mit
100 ml Wasser verdünnt, mit Ather extrahiert und angesäuert, wobei das gewünschte, obengenannte Endprodukt erhalten wird, welches nach dem Umkristallisieren aus   Athylacetat    bei 227 bis   229  C schmilzt.   



   Ausbeute : 4, 6 g   (73    der Theorie).



   Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Methanol, Athanol und Chloroform.



   Analyse :
Berechnet für C14H14J3NO4
Aquivalentgewicht ber. : 640, 98 ; gef. : 647.



   C ber. : 26, 23 %; gef. : 26,   19   
J ber. : 59, 40 %; gef. : 59, 47 %.



   Dünnschichtchromatogramm : auf Kieselgel, Laufmittel :   Chloroform/Eisessig    = 95 : 5.   1    Fleck :   RF       =    0, 64.



   Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von   20  C    :
Natriumsalz etwa 100 %    N-Methylglukaminsalz    etwa   100       S ;   
Die bei der Zyklisation als Ausgangsmaterial verwendete   a    [3-(ss-chloräthoxyacetylamino)-2, 4, 6-trijodphenyl] buttersäure wird hergestellt durch Erwärmen von 11, 2 g a- (3-Amino-2, 4,   6-trijod-phenyl)-buttersäure    mit 3, 9 g   B-Chlorathoxyacetylchlorid in    100 ml Dioxan (3 Stunden,   90  C)    ; Fp. (nach   Umkrista4lisierung    aus Athylacetat) 158 bis   159     C.



   Beispiel 6    3-N-Butyrolactamyl-2,    4,   6-trijod-phenylessigsäure   
6, 3 g (0, 01 Mol)   3-(&gamma;-Chlorbutyroylamino)-2,   4, 6  trijod-phenylessigsäure    werden über Nacht in 15 ml   2,      67n    KOH sich selbst überlassen, hierauf mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, worauf die   zykhsierte      N-Butyrolactamyl-Verbindung    ausfällt.



     Ausbeute-5,    8 g ; Fp. (nach Umkristallisation aus Äthanol) 262 bis   264     C.



   Analyse :
Berechnet für C12H10J3NO3
Aquivalentgewicht ber. : 596, 93 ; gef. : 598.



     J    ber. : 63, 78   %    ; gef. : 69, 90 %.



   Die freie Säure ist praktisch unlöslich in Wasser und in Chloroform ; sie ist wenig löslich in Methanol und Äthanol.



   Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von   20     C :
Natriumsalz etwa 100 %    N-Methylglukaminsalz    etwa 100 %
Das   crfordcrliche      Ausgangsmaterial - 3-(&gamma;-Chlor-    butyroylamino)-2,4,6-trijod-phenylessigsäure - wird gewonnen durch Erwärmen von 26,5 g 3-Amino-2,4,6trijod-phenylessigsäure   mit &gamma;-Chlorbutyroylchlorid    in 200 ml Dioxan (3 Stunden, 90  C) und Fällen der ge  bildeten &gamma;-Chlorbutyroylamino-Verbindung mit viel    Wasser.



   Ausbeute: 31,3 g (99 % der Theorie: Fp. 220 bis 222  C.



   Beispiel 7    3- (Morpholinon-3'-yl-4')-2, 4, 6-trijod-phcnyl-    essigsäure
6,5 g (0,01 Mol) 3-(ss-Chloräthoxyacethylamino)2,4,6-phenylessigsäure werden in 22 ml 1,82n KOH über Nacht stehengelassen, danach mit Wasser verdünnt und angesäuert, wobei die   zyklisierte    N-Morpholinonyl-Verbindung ausfällt.



   Ausbeute : 5, 2 g   (85      der    der Theorie) ; Fp. (nach Umkristallisation aus 95 % igem Äthanot)   252     C (Zersetzung).



   Analyse :
Berechnet für C12H10J3NO4  Äquivalengesicht ber. : 612, 97 ; gef. :   613.   



   J ber. : 62,   11 %    ; gef. : 61,   97%.   



   Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel   mit Lauf-    mittel   Athylacetat/Isopropanol/konz.    Ammoniak = 11 : 7 : 4, RF = 0,   33.   



   Die freie Säure ist praktisch unlöslich in Wasser, Diäthyläther, Chloroform und    thylacetat    ; wenig   lös-    lich in Methanol und   Athanol.   



   Salze :
Löslichkeit der Salze in Wasser von   20  C    :
Natriumsalz etwa 100 %    N-Methylglukaminsalz    etwa 100 %
Das Zwischenprodukt, die   3- (-Chtoräthoxyacetyl-    amino)-2, 4, 6-trijod-phenylessigsäure, wird durch Erwarmen von 3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenylessigsäure (21, 2 g) mit ss-Chloräthoxyacetylchlorid (7, 8 g) in 160 ml Dioxan erhalten.



   Ausbeute : 24   g    (86 der Theorie) ; Fp. (nach Umkristallisation aus Äthanol) 175  C.



   Beispiel 8    a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2,    4,   6-trijod-phenyl]-    buttersäure a) Zu einer Lösung von 10, 8 g (0, 02   Mol) a- (3-    Amino-2,   4,      6-trijod-phen, yl)-propionsäure    in 40 ml Dioxan werden bei   90  C innert    15 Minuten 3, 5 g   /-Chlorbutyroytchlorid    zugetropft. Man   hälk    3   Stun-    den bei 90  C und rührt danach das Reaktionsgut in 600 ml Wasser. Die ausgeschiedene klebrige Masse, bestehend aus   &alpha;-(3-&gamma;-Chlorbutyroylamino-2,4,6-trijod-      phenyl)-propionsäure,    kristallisiert beim wiederholten Digerieren in Wasser.



   Ausbeute : 12, 7 g ; Fp. 90 bis   100     C ;   Äquivalent-    gewicht : 648 (ber. : 647, 5). b) Dieses Zwischenprodukt wird in 50 ml Wasser, welches 5, 2 g 85 % iges Kaliumhydroxid enthält, gelöst und auf   60     C gebracht. Nach Längerem Stehenlassen wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und die Lösung   (ngesäuert.      &alpha;-[3-(N-Butyrolactamyl)-2,   4, 6-trijod-phenyl]   buttersäurc    fällt aus.



   Ausbeute :   10,    5   Fp. 140    bis   160"C    ;   Aquivalent-    gewicht : 595.



   Das rohe, amorphe Produkt wird in 20 ml Accton aufgenommen und zum Sieden erhitzt, wobei das Produkt kristallisiert und nunmehr bei   260  C schmilzt.   



   Menge : 8 g   (65).   



   Analyse :    BerechnetfürCHtNO:.,       Aquivalentgewicht    ber. : 610, 96 ; gef. : 607.



   C ber. : 25,   56%      ;    gef. : 25, 54 %.



   J ber. : 62, 32 % ; gef. : 62, 30 %.



   Dünnschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254, Laufmittel : Chloroform/ Eisessig 19/1, RF = 0, 49.



   Löslichkeiten :
Freie Säure : Diese ist selbst in siedendem Wasser praktisch unlöslich, wenig   töstich    in kaltem Athanol und in siedendem Methanol und Chloroform, mässig   lös-    lich in siedendem   Äthanot.   



   Natriumsalz : 10 g/100 ml wässriger Lösung bei   20  C.   



     N-Methylglukaminsalz    :   X    100   gel00    ml wässriger Lösung   bei 20  C.   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   a- (3-Amino-    2, 4, 6-trijod-phenyl)-propionsäure wird wie folgt hergestellt : a)   a- (3-Nitrophenyl)-propionitril   
46 g a- (3-Nitrophenyl)-äthylbnromid in 160 ml siedendem Äthanol werden mit einer Lösung von 15 g Kaliumcyanid in 24 ml Wasser versetzt. Die ent  standene    Lösung wird während 3 Stunden bei   Siede-    temperatur gerührt, herauf im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Der Atherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestilliert.



  Der   Eindampfrückstand    wird im Vakuum destilliert. Es werden so 26, 6 g   a- (3-Nitrophenyl)-propionitril    vom Siedepunkt 160 bis 170  C/3 bis 5 Torr. erhalten. Fp.



  (nach Umkristallisation aus   Athanol)      66  C.    b)   &alpha;-(3-Nitrophenyl)-propionsäure   
25 g   &alpha;-      (3-Nitrophenyl)-propionitril werden    in 250 ml 50   % iger, wä#riger Schwefelsäure    suspendiert, während 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht und danach in 500 g Eiswasser gegossen. Das Produkt   fou-t    aus, wird aus einer warmen, wässrigen   NaOH-Lösung    mit Salzsäure umgefällt und danach aus   50Sigem Athanol    umkristallisiert.



   Ausbeute : 19, 75 g (71, 5% der Theorie) ; Fp. 96 bis   98     C. c)   a- (3-Aminophenyl)-propionsäure   
30 g   (r-      (3-Nitrophenyl)-propionsäure    in   225    ml Athanol werden in Gegenwart von   Raney-Nickel-Kata-    lysator hydriert.

   Man erhält nach dem Eindampfen und Waschen mit Wasser 21, 8 g   (88 %) a-(3-Aminophenyl)-    propionsäure vom Schmelzpunkt 100 bis   101     C. d)   &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure   
4, 95 g   a- (3-Aminophenyl)-propionsäure    in 3000 ml Wasser, dem 7 ml   18    % ige Salzsäure zugesetzt sind, werden mit 87 ml   1,    039n   KJCI-Lösung    versetzt und w : Stunden bei Raumtemperatur und nach Zusatz von weiteren 29 ml KJCl2-Lösung 15 Stunden bei 60 C gerührt. Das Rohprodukt wird aus einer NaOH
Lösung mit Salzsäure wiederholt umgefällt.



   Ausbeute : 13 g (80 %) ; Fp. 226 bis   228C.   



   Beispiel 9    &alpha;-[3-(Morpholinnon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-phenyl]-    propionsäure a) 10,8 g   &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propion-    säure in 40 ml Dioxan werden mit 3,7 g ss-Chloräthoxy  acetytchtorid versetzt.    3 Stunden bei   90     C   gehatten    und in Wasser eingerührt, wobei 13,5   g &alpha;-[3-(ss-Chloräthoxy-    acetylamino)-2,4,60trijod-phenyl]-prpionsäure vom Schmelzpunkt 90 bis   100  C    und einem   Aquivalent-    gewicht von 663, 5 erhalten werden. b) Dieses Zwischenprodukt wird in 50 ml   1,    6n   Katilauge    gelost.

   Die Lösung wird über Nacht sich selbst überlassen, danach mit 200 ml Wasser verdünnt, klarfiltriert und angesäuert,   (t-      [3- (Morpholinon-3'-yl-4')-      2,    4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure (11, 5 g ; Fp. 120 bis    130  C) fällt    aus.



   Das rohe Produkt wird aus 50 ml Äthanol umkri  stallisiert,    worauf der Schmelzpunkt auf über   250     C ansteigt.



   Analyse :
Berechnet für C13H12J3NO4  Äquivalentgewicht ber. : 626, 96 ; gef. : 627.



   C ber. : 24, 90% ; gef. : 24, 99 %.



   J ber. : 60,   73%    ; gef. : 60,   71%.   



   Dünschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254, Laufmittel : Chloroform/ Eisessig 19/1, RF = 0, 45.



   Löslichkeiten :
Freie Säure : Unlöslich in Wasser und Chloroform selbst in der Siedehitze, wenig löslich in siedendem Methanol und Äthanol.



   Natriumsalz :   X    100   g/100    ml wässrige Lösung bei   20     C.



     N-Methylglukaminsalz    :   X      100      g/100      ml    wässrige Lösung bei   20  C.   



   Beispiel 10    &alpha;-[3-(N-#-Valerolactamyl)-2,    4,   6-orijod-phenyl]-    propionsäure
Diese Verbindung wird, analog wie diejenigen der Beispiele 8 und 9, hergestellt durch Umsetzung von 10,8 g   &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure in    40 ml Dioxan mit 4,4 g   #-Bromvaleroylchlorid bei    90 C, 3 Stunden, und nachfolgender Zyklisierung der   erhaltenen &alpha;-[3-(#-Valeroyl)-amino-2,4,6-trijod-phenyl]-    propionsäure - 14 g (99 % der Theorie); Fp. 100 bis
110    C - in wä#riger Kalilauge, aus 5,2 g KOH (85 % ig)    in 50 ml Wasser.



   Die durch Ansäuern ausgefällte und durch Erhitzen in wenig Aceton zur Kristallisation gebrachte    &alpha;-[3-(N-#-Valerolactamyl)-2,4,6-trijod-phenyl]-    propionsäure schmilzt bei 238 bis   240     C.



   Ausbeute : 9 g (73 % der Theorie). 



   Analyse :
Berechnet für C11H11J3NO3    Aquivalentgewicht ber.    :   624,    98 ; gef. :   625.   



   C ber. : 26,   90      ;    gef. : 26, 98 %.



   J ber. :   60, 92 o    gef. : 60,   96 0.   



   Dünschichtchromatogramm :
Medium : Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Chloroform/Eisessig 19/1, RF = 0, 46.



   Löslichkeiten :
Freie Säure : Unlöslich in Wasser, wenig löslich in kaltem Chloroform, leicht löslich in Athanol, siedendem Methanol und Chloroform.



   Natriumsalz   : # 50 g/100 ml wä#rige Lösung    bei   20     C.   



   N-Methylglukaminsalz : 50 g/l 00 ml wässrige Lö-    sung bei   20  C.   



   Formungsbeispiele
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden, insbesondere als Tabletten, Granulate, Kapseln,   Dragées,    Globuli, Klisma, Suspensionen oder Lösungen. Orale Zubereitungen werden im allgemeinen bevorzugt.



   Sowohl die freien Säuren als auch deren Metallund Aminsalze oder deren Ester können zur Anwendung gelangen.



   In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen typischen Salzen und einigen   charakteristi-    schen Verabreichungsformen beschrieben.



   Beispiel   1   
Natriumsalze von heterozyklischen N-Derivaten von    [3¯Amino-2,    4,   6-trijod-phenyl- und-phenyloxy]-    alkansäuren
Diese werden hergestellt, indem man jeweils 0, 25 Mol der freien   Säure-siehe    Beispiele-in etwa 300 bis 400 ml siedendem Methanol löst und mit einer Lösung von 5, 75 g Natrium in 100 ml   Athanol    versetzt.



   Es entsteht gewöhnlich eine klare Lösung, aus welcher durch Kratzen mit einem Glasstab oder durch   Impfen    das gebildete Natriumsalz zur   Kristallisatton    gebracht wird.



   In einigen Falten tritt erst nach dem Einengen oder Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum Kristallisation ein.



   Beispiel 2
N-Methylglukamimsalze von heterozyklischen    N-Derivaten    der [3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl und-phenyloxy]-alkansäuren
0, 25 Mol der freien Säure werden mit 48, 8 g   N-Methytglukamin    versetzt und durch Zusatz von sehr wenig Wasser in Lösung gebracht. Die klaren   Losungen    werden mit etwa 1000 bis 1500 ml Äthanol versetzt.



  Durch   Anreiben    mit einem   Glasstab    oder durch Impfen wird die Kristallisation der gebildeten Salze eingeleitet.



  Danach werden sie abgenutscht und getrocknet.



   In einigen Fällen muB die Lösung des Salzes zur Trockne eingeengt werden.



   Die N-Methylglukaminsalze der vorliegenden Verbindungen sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.



   Die Salze der heterozyklischen N-Derivate der [3 Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl- und -phenyloxy]-alkansäuren, insbesondere deren Natrium-und   N-MethyFglukamin-    salzc, sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.



   Beispiel 3
Tabletten
5 kg   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-      phenyll-propionsäure    werden mit 2 1   Stärkekleister, wel-    cher 100 g Maisstärke enthäLt, in einer   Knetmaschine    angeteigt. Wenn eid feuchte Masse klebrig ist. wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine   granuHert    und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0. 5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg ver  pre#t.   



   Beispiel 4    Tablettes   
5 kg Natriumsalz der   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-butyro-    lactamyl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure und 0, 75 kg   Griesszucker    (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50   % igem wä#rigem Alkohol    angefeuchtet und danach in der Machine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten   gepreBt.   



   In gleicher oder ähnlicher Weise kann man mit dem   N-Methyl-glukaminsalz    oder mit dem Chinolinsalz der    a-Äthyt--    [3-   (N-butyrolactamyl)-2,    4, 6-trijod   phenyl]-propionsäure    verfahren.



   Beispiel   5       Dragées   
Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25   %    seines Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.



   Beispiel 6
Kapseln
750 g a- [3- (N-Butyrolactamyl)-2, 4,   6-trijod-phenoxy]-    kapronsäureäthylester werden mit 600 g Sesamöl und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 100 weiche   Getatinekapsetn    abgefüllt.



   Beispiel 7
Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis :
4 g   &alpha;-Äthyl-ss-      [3- (morphottnon-3'-yl-40-   
2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure
2 g Weinsteinsäure
0, 014 g Polyoxystearat
0, 014 g Natriumlaurinsulfonat
3 g Staubzucker
2, 5 g Natriumbicarbonat.



   Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise Granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.



   Beispiel 8
Klisma für die Anwendung in der Pädiatrie
2 g Cholinsalz von   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-#-caprolactamyl)-   
2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure
50 g   NatriumchRoridlösung    (0, 05 %   ig).    



   Das Cholinsalz der   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-#-caprolactamyl)-    2,   4,      6-trijod-phenyt]-propionsaure wird    in der angegebenen Menge sterilisierter   NatriumcW-oridlbsung    aufgelöst. Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.



     Anstehle    des   Cholinsalzes    der   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-#-capro-      lactamyl)-2,    4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure kann bei der obenerwähnten Zubereitung auch das N-Methylglukaminsalz derselben Säure verwendet werden.



   In gleicher Weise   lä#t    sich auch das Cholin-oder   N-Methylglukaminsalz    von   &alpha;-Äthyl-ss-[3-(N-butyrolact&alpha;-    myl)-2, 4, 6-trijod-phenyl]-propionsäure verwenden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, da# es als schattengebende Komponente ein neues heterozy- klisches N-Derivat einer (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl- respektive -phenyloxy)-alkansäure der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Y eine einfache chemische Bindung oder ein Sauerstoffatom, CnH2n eine gerade oder verzweigte Alkylen- gruppe, n eine ganze Zahl von I bis 6 und X ein zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, welches durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sein kann. deren nicht toxische Metall-und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen, enthalt.
    UNTERANSPRUCHE 1. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, da# es als schattengebende Komponente ein neues heterozyklisches N-Derivat einer (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-alkansäure der allgemei- nen Formel EMI9.2 worin CnHn, n und X die im Patentanspruch I definierte Bedeutung haben-, deren nicht giftige MetaJ !- und/oder Aminsaize oder deren Ester mit medrigen Alkoholen, enthält.
    2. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, da# es als schattengebende Komponente ein neues heterozyklisches N-Derivat einer (3-Amino-2, 4, 6-trijod-phenyloxy)-alkansäure der allgemeinen Formel EMI9.3 worin CnH2n, n und X die im Patentanspruch I defi nierce Bedeunmg haben, deren nicht giftige Metall- und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen, enthält.
    3. Röntgeokootrastmittet nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente eine Verbindung der Formel EMI9.4 worin m eine ganze Zahl von 4 bis 5 bedeutet, oder ein nicht giftiges Salz oder einen Ester mit niedrigenj Alko- holen davon, enthä) t.
    4. Rontgenkoatrastmittel nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente ein heterozyklisches N-Derivat der 2-(3' Amino-2',4',6'-trijod-phenyloxy)-kapronsäure der Formel EMI10.1 oder ein Salz oder einen Ester mit niedrigen Alkoholen davon, enthält.
    PATENTANSPRUCH It Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkon- trastmitteln nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- net, dass man eine (3-Acylamino-2, 4, 6-trijod-phenyl)alkansäure oder eine (3-Acylamino-2, 4, 6-trijod-phenyloxy)-alkansäure der allgemeinen Formel EMI10.2 worin Y, CnH2n, X und n die im Patentanspruch I definierte Bedeutung haben und Z den reaktiven Rest einer starken Säure darstellt,
    oder deren Salze durch Behandlung mit Alkalien zyklisiert und danach diese erhaltene schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel bestimmte pharma zeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehrerer Ingredienzien.
    UNTERANSPRUCH 5. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, da# man als reaktiven Rest Z ein Hato- genradikal, z. B. Chlor, Brom oder Jod, einen Sulfatoder Sulfonatrest, verwendet.
CH499167A 1967-04-06 1967-04-06 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung CH483260A (de)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL135437D NL135437C (de) 1967-04-06
DD69885D DD69885A (de) 1967-04-06
CH499167A CH483260A (de) 1967-04-06 1967-04-06 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH861867A CH490857A (de) 1967-04-06 1967-06-16 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL6802449A NL6802449A (de) 1967-04-06 1968-02-21
CA015569A CA925871A (en) 1967-04-06 1968-03-22 Radioopaque compounds and methods of preparing the same
NO114668A NO127445B (de) 1967-04-06 1968-03-25
DK131068AA DK118604B (da) 1967-04-06 1968-03-26 3-Amino-2,4,6-triiodphenylforbindelser til anvendelse som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler.
SE4279/68A SE324778B (de) 1967-04-06 1968-04-01
DE19681770112 DE1770112A1 (de) 1967-04-06 1968-04-02 Neue Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB05979/68A GB1223161A (en) 1967-04-06 1968-04-03 X-ray contrast agents
YU0757/68A YU31948B (en) 1967-04-06 1968-04-03 Postupak za pripravo novih heterociklicnih n-derivatov (3-amino-2,4,6-trijod-fenil ali -feniloksi-alkanskih kislin
AT00269/69A AT280270B (de) 1967-04-06 1968-04-04 Verfahren zur herstellung von neuen heterozyklischen n-derivaten von (3-amino-2,4,6-trijod-phenyl- oder -phenyloxy)-alkansaeuren und ihren salzen
ES352403A ES352403A1 (es) 1967-04-06 1968-04-04 Procedimiento de preparacion de nuevos medios de contraste radiologico.
AT330868A AT277449B (de) 1967-04-06 1968-04-04 Röntgenkonstrastmittel
BE713267A BE713267A (de) 1967-04-06 1968-04-04
FR147242A FR1589051A (de) 1967-04-06 1968-04-05
FR147098A FR7488M (de) 1967-04-06 1968-04-05
CS256668A CS155180B2 (de) 1967-04-06 1968-04-05
BR198145/68A BR6898145D0 (pt) 1967-04-06 1968-04-05 Processo para a obtencao de novos n derivados heterociclicos de acidos 3 aurino 2 4 6 triiodo fenil ou feniloxi alcanoicos e composicao de contraste radiologico neles baseados
US41724A US3644409A (en) 1967-04-06 1970-05-28 Radiopaque compounds and methods of preparing the same

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD69885D DD69885A (de) 1967-04-06
CH499167A CH483260A (de) 1967-04-06 1967-04-06 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4172470A 1970-05-28 1970-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH483260A true CH483260A (de) 1969-12-31

Family

ID=27175052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH499167A CH483260A (de) 1967-04-06 1967-04-06 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH483260A (de)
YU (1) YU31948B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
YU31948B (en) 1974-02-28
YU75768A (en) 1973-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2351412C2 (de) 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1643460A1 (de) Carbonsaeureester und -amide und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2640920C3 (de) N-ß-(3&#39;,4&#39;-Bis-acyloxy-phenäthyl) -glutamine und deren Äthylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2439859A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(3,4dihydroxy-phenyl)-serin
DE2212741C3 (de) 3- eckige Klammer auf (3-N Carbamoyl-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy eckige Klammer zu -2-alkylpropionsäure, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE2535147A1 (de) 2-thiol-4,5-diphenyloxazol-s-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH483260A (de) Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1768553B1 (de) [3-(N-Alkyl-acylamino)-2,4,6-trijod-phenoxy]-alkoxy-alkansaeuren und diese enthaltende Roentgenkontrastmittel
DD150060A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten
DE1768553C (de) Eckige Klammer auf 3 (N Alkyl acyl amino) 2,4,6 trijod phenoxy eckige Klammer zu alkoxy alkansauren und diese enthalten de Röntgenkontrastmittel
CH480070A (de) Röntgenkontrastmittel
DE1770112A1 (de) Neue Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493513C3 (de) Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate
DE2128902C (de) 3- eckige Klammer auf (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy eckige Klammer zu -2-alkyl-propion-säuren, deren Herstellung und deren Verwendung als Röntgenkontrastmittel
DE1801312A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer neuen Aryloxyalkansaeure und ihrer Salze
AT275731B (de) Röntgenkontrastmittel
DE1767583A1 (de) Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT239960B (de) Röntgenkontrastmittel
AT289769B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-bis-(3&#39;carboxy-2&#39;,4&#39;,6&#39;-trijodanilids) und dessen Salze
DE1082368B (de) Roentgenkontrastmittel
CH395433A (de) Röntgenkontrastmittel, enthaltend als schattengebende Substanz a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure oder deren Salze
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE1468067C3 (de) alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH490857A (de) Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1801312C (de) 2 (4 Biphenylyloxy)-heptansaure, ihre Alkali und Erdalkahsalze und diese Verbin düngen enthaltene Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased