CH483410A - Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-17-Äther - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-17-Äther    Die     vorliegende    Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur  Herstellung von Östradio1-17-äthern der Formel  
EMI0001.0002     
    worin R den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10  Kohlenstoffatomen, X eine niedrige Alkoxygruppe, A  und B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen  stoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten oder worin  A und B,     zusammen    mit der     benachbarten    Äthylen  gruppe einen alicyclischen Ring mit 5 bis C Kohlen  stoffatomen bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man einen entsprechenden 3-Ester des Östradiols der  Formel  
EMI0001.0005     
    worin R den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10  Kohlenstoffatomen darstellt,

   mit einem niederen Alkyl-    enoläther oder Dialkylacetal einer Carbonylverbindung  der Formel  
EMI0001.0006     
    worin A und B die oben genannten Bedeutungen haben,  bei einer Temperatur von     unter    70  C umsetzt.  



  Die niedrigen Alkylenoläther und Dialkylacetale kön  nen aus den entsprechenden Carbonylverbindungen der  allgemeinen Formel 111 nach den     üblichem    Verfahrens  weisen zur Herstellung von Enoläthern und Acetalen  hergestellt werden. Die Methyl- oder Äthylenoläther und  die Dimethyl- oder Diäthylacetale werden als Ausgangs  stoffe bevorzugt.  



  Die Umsetzung des Östradiol-3-esters mit dem     Alkyl-          enoläther    oder dem Dialkylacetal wird ausgeführt, in  dem man die Reaktionspartner, gegebenenfalls im Gegen  wart geeigneter     Lösungsmittel    und/oder Katalysatoren,  unterhalb 70  C zur Reaktion bringt. Als Lösungsmittel  werden vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform,  Petroläther, Hexan, Äther, tert.-Butylalkohol, Benzol,  Toluol, Dioxan, Tetrahydxofuran, Dimethylformamid  oder Geimsche derselben verwendet.  



  Als Katalysator verwendet man im     allgemeinen    eine  starke     Säure        oder        ein        Salz    einer solchen mit     organischem     Basen, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,  Pyridinchlorhydrat oder Pyridintosylat.  



  Das     Endprodukt        kann    nach     bekanntem    Methoden,  z. B. durch Abfiltrieren oder durch Entfernung des Lö  sungsmittels und     übliches        Umkristallisieren    des Rück  standes, isoliert     werden.     



  Ein 17-Äther von Östradiol kann durch anschlie  ssende Hydrolyse erhalten werden, indem man den  Östradiol-3-ester-17-äther mit einer wässrigen alkalischen  Lösung, z. B. von Natrium-     oder        Kaliumhydroxyd        oder         -carbonat, behandelt. Unter diesen alkalischen Be  dingungen ist die Äthergruppe in 17-Stellung beständig,  während die 3-Alkanoyloxygruppe in die Hydroxyl  gruppe umgewandelt wird. Man erhält eine Verbindung  der allgemeinen Formel I,     worin    R Wasserstoff ist.  



  Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbin  dungen besitzen wertvolle claudogene und östrogene  Wirkungen. Zum Unterschied von Östradiol und dessen  3-Estern, die eine sehr niedrige perorale Wirksamkeit  aufweisen:, besitzen die neuen 17-Äther auch bei ihrer  Verabreichung per os starke östrogene Wirkung. Diese  Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allge  meinen Formel I, worin A und B, zusammen     mit    der  benachbarten Äthylengruppe einen cycloaliphatischen  Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, besonders  hervor.  



  Obwohl diese Verbindungen keinen Substituenten in  17α-Stellung besitzen, der bekanntlich die perorale Hor  monwirkung steigert, weisen sie eine östrogene per  orale Wirkung etwa gleich der des 17α-Äthinylöstradiols  auf, das bis jetzt als wirksamstes Östrogen zur peroralen  Verabreichung betrachtet wurde. Ferner     weisen    diese  Verbindungen bei subcutaner Verabreichung eine     pro-          tahie-rte    östrogene Wirkung auf.  



  Ein weiterer Vorteil     der    neuen     erfindungsgemäss    her  stellbaren Verbindungen gegenüber 17α-Äthinyl-östradiol  und anderen,     ähnlich    wirksamen Verbindungen     besteht     darin, dass sie keinen Substituenten in 17α-Stellung ent  halten und daher frei von Nebenwirkungen     sind.    Insbe  sondere verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren  Verbindungen, zum     Unterschied    von den bekannten  Östrogenen keine Übelkeit, wenn sie per, os verabreicht  werden und sind daher für lange     dauernde    Behandlungen       besonders    geeignet.  



  <I>Beispiel 1</I>  Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml  tert.-Butylalkohol und 1 ml     Cyclopentanonmethylenol-          äther    wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt.  Nach etwa 10 Minuten fiel der     17-(1'-Methoxy)-cyclo-          pentyläther    des Östradiol-3-propionats aus, der nach  Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol bei 81  bis 83  C schmolz, [a] D = +44,5  (Dioxan, c = 0,5 %).  Auf gleiche Weise erhielt man den     17-(1'-Methoxy)-          cyclopentyläther    des Östradiol-3-acetats, F. 89 bis 91   C,  [a] D = +49,5  (Dioxan, c = 0,5 n.  



  0,5 g des 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläthers des  Östradiol-3-propionats wurden in 25 m1 Methanol gelöst  und 2 Stunden mit einer 0,1n Natriumhydroxydlösung  unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde  unter     vermindertem    Druck eingedampft und     der    Rück  stand aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert,  wobei man den 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläther des  Östradiols, F. 127 bis 129  C, [a] = +50  (Dioxan,  D  c = 0,5      o'),    erhielt. In gleicher Weise erhielt man aus  dem 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläther des     Östradiol-3-          acetats    dasselbe Produkt.

      <I>Beispiel 2</I>  Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml  tert.-Butylalkohol und 1 ml Cyclohexanon     methylenol-          äther    fügt man 10 mg Pyridintosylat hinzu. Nach einigen  Minuten fiel der 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther des  Östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über Nacht er  hielt man 0,95 g eines niedrigschmelzenden Produktes,  [a]'22 = +49  (Dioxan, c = 0,5 %). Auf gleiche Weise  erhielt man den 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther dies    Östraddol-3-acetats, F. 79 bis 82  C, [a] D = +51,5   (Dioxan, c = 0,5 %).  



  Durch Hydrolyse des     17-(1'-Methoxy)-cyclohexyl-          äthers    des Ösitradiol-3-acetats oder des     17-(1'-Methoxy)-          cyclohexyläthers    des Östradiol-3-propionats mit einer  0,1n Kaliumhydroxydlösung in Methanol, gemäss Bei  spiel 1, erhielt man den 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther  des Östradiols, F. 108 bis 110  C, [a] = +53,5   D  (Dioxan, c = 0,5 %).  



  <I>Beispiel 3</I>  Einer Lösung von 1 g Butan-2-on-dimethylacetal und  30 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml tert.-Butylalkohol  fügte man 1 g Östradiol-3-propionat hinzu. Nach etwa  10 Minuten fiel der     17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-propyl-          äthen    des Östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über  Nacht war die     Fällung    beendet. Das so     erhaltene        Produkt     schmolz bei 64 bis 68  C, [a] D = +62  (Dioxan, c =       0,5,-,).     



  In gleicher Weise erhielt man den     17-(1'-Methoxy-1'-          methyl)-propyläther    des Östradiol-3-acetats, F. 53 bis  57  C, [a] D = +64  (Dioxan, c = 0,5 %), der bei der  Hydrolyse in alkalischem Medium, gemäss     Beispiel    1, den  17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-propyläther des Östradiols, F.  109 bis 113  C, [a] D = +67,5  (Dioxan, c = 0,5 %)  lieferte.  



  <I>Beispiel 4</I>  Nach den     Verfahrensweisen    der Beispiele 1, 2 und 3  erhielt man durch Umsetzung von Östradiol-3-acetat mit  den unten genannten Derivaten von     Carbonylverbindun-          gen    neue 17-Äther des Östradiol-3-acetats:  
EMI0002.0042     
  
    Derivat <SEP> einer <SEP> Carbonyl- <SEP> Endprodukt
<tb>  verbindung
<tb>  Vinyl-äthyläther <SEP> 17-(1' <SEP> Äthoxy)-äthyläther <SEP> des
<tb>  Östradiol-3-acetats
<tb>  Methyl-enoläther <SEP> 17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-butyl  des <SEP> n <SEP> Pentan-2-ons <SEP> äther <SEP> des <SEP> Östradiol-3-acetats
<tb>  Äthyl-enoläther <SEP> 17-(1' <SEP> Äthoxy-1'-methyl)-äthyl  des <SEP> Acetons <SEP> äther <SEP> des <SEP> Östradiol-3-acetats

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Östradiol-17-äthern der Formel EMI0002.0043 worin R den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, X eine niedere Alkoxygruppe, A und B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen oder einen Phenylrest bedeuten oder worin A und B zusammen mit der benachbarten Äthylengruppe einen alicyolischen Ring mit 5 bis <B>6</B> Kohlenstoffatomen

   bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ent sprechenden 3-Ester des Östradiols der Formel EMI0003.0003 mit einem niederen Alkylenoläther oder Dialkylacetal einer Carbonylverbindung der Formel EMI0003.0004 bei einer Temperatur von unter 7f) C umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die 3-Alkanoyloxygruppe in. einem alkalischen Medium zur Hydroxylgruppe verseift.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Carbonylverbindung Cyclopen- tanon oder Cyclohexanon verwendet.