Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen Es wurde bereits vorgeschlagen, basisch substituierte Bis-4-alkyl-thiosemicarbazone des Diacetyls der allge meinen Formel
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worin R .den Methyl- oder Äthylrest oder die Gruppe NRR die Pyrrolidino-, Piperidino- oder 2-Methyl- piperidino-Gruppe bedeuten, herzustellen. Diese Ver bindungen weisen eine Wirkung gegen Geflügelcoccidiose (Eimeria tenella) in vivo- auf, wie in Nature Bd. 206, 1340 (1965) nachträglich bestätigt wurde.
Es wurde nun gefunden, dass spezielle unsymme trisch basisch substituierte Bis-thiosemicarbazone gegen über strukturell ganz ähnlich gebauten Verbindungen eine überraschend grössere chemotherapeutische Breite aufweisen und daher hervorragend für die. Anwendung gegen Geflügel coccidiose geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-thio-semi- carbazonen der Formel I
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worin R eine Diäthylamino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Monothiosemicarbazon der Formel II
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mit dem Senföl der Formel III S=C=N-CH2-CH2-B (III) umsetzt, wobei jeweils einer der Reste A und B die Gruppe
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und der andere die Gruppe R bedeutet.
Die erhaltenen Basen kann man mit Säuren in ihre Säureadditionssalze und die Salze .durch Behandlung mit Basen in die freien Basen überführen.
Es sind bereits substituierte Bis-thiosemicarbazone von Diketonen bekannt, vgl. österr. Patentschrift Num mer 225 715 sowie Nature Bd. 206, S. 1340 ff (1965).
Die Verfahrensprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens wurden jedoch bisher nicht beschrieben; unsymmetrisch basisch substituierte Diacetyl-bis-thio- semicarbazone sind bisher nicht bekanntgeworden.
Der besondere Vorteil der Verfahrensprodukte liegt darin, dass sie auf Grund ihrer vorteilhaften Eigen schaften (geringe Toxizität) zur Routineprophylaxe bei der Geflügelcoccidiose vorzüglich geeignet sind; während dies bei den bisher bekannten basisch substituierten Bis- thiosemicarbazonen nicht der Fall ist (vgl. Nature, Bd. 206, S. 1341 rechte Spalte, Zeilen 30-34).
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Senföle sind 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl- und 3-Pyrrolidino-propylsenföl. Die Senföle werden in bekannter Weise aus den Aminen durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und anschliessender Oxydation der dabei in erster Stufe ent stehenden Dithiocarbamate mit Natriumchlorid (NaClO2) dargestellt.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heil mittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich durch ihren günstigen chemotherapeutischen Index für die Therapie und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose und können als Zusatz zum Trinkwasser oder Futter zur Anwendung kommen. Beispielsweise wird eine Ver abreichung der Verfahrenserzeugnisse von 0,0025 bis 0,01 ö im Futter bei sicherer Wirkung über einen Zeit raum von einigen Wochen gut vertragen.
Die im folgen den aufgeführten Tabellen 2 (Toxizität) und 1 (Wirkung) zeigen die Überlegenheit der Verfahrenserzeugnisse 1 und II gegenüber einer strukturähnlichen unsymme trischen Verbindung (III) und dem symmetrisch, ba sisch substituierten Bis-thio-semicarbazon IV, wie sich aus dem Index beim Sektionsbefund ergibt.
Gemäss Tabellen 1 und 2 wurden die Substanzen im Trinkwasserversuch auf ihre Verträglichkeit und thera peutische Wirkung gegenüber einer Coccidieninfektion bei Küken geprüft.
Bei den therapeutischen Trinkwasserversuchen wurde so vorgegangen, dass ein Kollektiv mehrerer Tage alter Küken (weisse Leghorn) mit je 100 000 versporten Oocysten (Eimeria tenella) mittels Kropfsonde infiziert wurden. Danach wurden die gleichmässig infizierten Tiere in einzelne Gruppen von meist 10 Küken unter teilt.
Diese Gruppen wurden entweder gemeinsam be handelt, wie in der Tabelle angegeben, oder dienten als infizierte, nicht behandelte Kontrollgruppen. Die Infek tion war so eingestellt, dass sämtliche infizierten Kon trolltiere im Beobachtungszeitraum einer Blinddarm- coccidiose erlagen; diese Ergebnisse sind daher nicht einzeln aufgeführt. Die Behandlung begann unmittelbar nach der Infektion für 48 .Stunden; die Lösung wurde einmal erneuert.
Während der Zeit von 2 Tagen konn ten die Versuchstiere das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser ad libitum aufnehmen. Während des Ver suches wurden die Tiere auf Ooc.-Ausscheidung unter sucht, und es wurde festgestellt, ob etwa aufgetretene Todesfälle auf Coccidiose zurückzuführen waren. oder auf andere Ursachen. Am Ende des Versuches wurde ein Sektion der überlebenden Tiere durchgeführt, und es wurde der Schweregrad des Befalls festgestellt, der numerisch in Werten von 0-8 ausgedrückt wird. Bei den in den Tabellen aufgeführten Werten handelt es sich um die Mittelwerte des jeweiligen Kollektivs.
Bei den Verträglichkeitsversuchen in Tabelle 2 wurde so vorgegangen, dass die nicht infizierten Tiere die zu prüfende Substanz mit dem Trinkwasser in glei cher Weise erhielten, wobei unter diesen Versuchsbe dingungen das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser den Tieren 5 Tage lang zur Verfügung stand. Die bei den Verträglichkeitsversuchen verwendeten Küken ge hörten der gleichen Rasse an wie die Tiere der thera peutischen Versuche.
Die Versuchsdauer betrug minde stens 3 Wochen, so dass eine genügend lange Beob achtungszeit gegeben war. Die erste Verabreichung des mit Präparat versetzten Trinkwassers geschah zu Beginn :dieser Versuchsperiode. Die in den Tabellen aufge führten Überlebensraten wurden am Ende der 3wöchi- gen Beobachtungsperiode ermittelt.
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Vergleichsverbindungen:
<tb> 1 <SEP> Diacetyl-mono-(2-diäthylanminoäthylthiosemi carbazon)-mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemi carbazon) <SEP> (= <SEP> s. <SEP> Beispiel <SEP> 1)
<tb> II <SEP> Diacetyl-mono-(2-piperidinoäthylthiosemicarbazon) mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon)
<tb> (= <SEP> s. <SEP> Beispiel <SEP> 2)
<tb> III <SEP> Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemi carbazon)-mono-(3-diäthylaminopropylthiosemi carbazon) <SEP> = <SEP> unsymmetrische, <SEP> strukturverwandte
<tb> Verbindung
<tb> IV <SEP> Diacetyl-bis-(2-dimethylaminoäthylthiosemi carbazon) <SEP> = <SEP> strukturverwandte <SEP> symmetrische <SEP> Ver bindung <SEP> [vgl. <SEP> Nature <SEP> 206: <SEP> 1340 <SEP> (1965)1.
<tb> Die <SEP> Verbindungen <SEP> I-IV <SEP> wurden <SEP> in <SEP> chlorwasserstoff saurer <SEP> Lösung <SEP> angewandt.
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<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Coccidiose-Wirkung
<tb> (infizierte <SEP> Tiere)
<tb> Dauer <SEP> der <SEP> Konzentration <SEP> Sektionsbefund
<tb> Präparat <SEP> Verabreichung <SEP> im <SEP> Trinkwasser <SEP> überl./Ges.
<tb> Index <SEP> 0-8
<tb> in <SEP> Tagen <SEP> in
<tb> Kontrollen <SEP> - <SEP> - <SEP> 0/10 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> 0,03 <SEP> 10/10 <SEP> 1,0
<tb> 1I <SEP> 2 <SEP> 0,03 <SEP> 10/10 <SEP> 0,1
<tb> III <SEP> 2 <SEP> 0,03 <SEP> 9/10 <SEP> 5,0
<tb> IV <SEP> 2 <SEP> 0,03 <SEP> 9/10 <SEP> 4,8
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<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> Toxizität
<tb> (nicht <SEP> infizierte <SEP> Tiere)
<tb> Dauer <SEP> der <SEP> Konzentration
<tb> Präparat <SEP> Verabreichung <SEP> im <SEP> Trinkwasser <SEP> Überl./Ges.
<tb> in <SEP> Tagen <SEP> in
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 0;
03 <SEP> 9/10
<tb> <B>il</B> <SEP> 5 <SEP> 0,03 <SEP> 10/10
<tb> <B>111</B> <SEP> 5 <SEP> 0,03 <SEP> 10/<B>1</B>0
<tb> IV <SEP> 5 <SEP> 0;03 <SEP> 0/10 Aus den Werten der Tabellen 1 und 2 zeigt sich, dass die Verfahrensprodukte 1 und 11 gegenüber den chemisch sehr ähnlichen Verbindungen III und IV eine weitaus bessere Verträglichkeit besitzen. Dies geht einer seits aus dem Sektionsbefund gemäss Tabelle 1 hervor, anderseits ist die geringe Toxizität (Tabelle 2) besonders im Hinblick auf die Verbindung IV bei den nicht infizierten Tieren deutlich.
Da die Verfahrensprodukte I und II eine höhere Coccidiosewirkung besitzen und, wie aus den obigen Tabellen ersichtlich, eine wesentlich bessere Verträglich keit zeigen, sind sie hinsichtlich des chemotherapeu tischen Indexes den Verbindungen III und IV erheblich überlegen.
<I>Beispiel 1</I> 27,2 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(2-diäthylamino- äthylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon werden in 80 cm3 Äthanol durch Erwärmen gelöst und 17,0 g (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropyl-senföl zugegeben und das ganze 3 Stunden am Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf '/;; des Gesamtvolumens eingedampft und das Endpro dukt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung ge bracht. Es wird abgesaugt, aus Äthanol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet.
Man erhält 35 g = 79 der Theorie Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemi carbazon)-mono-(3-pyrrolidinopropylthio- semicarbazon).
Die Substanz schmilzt bei 150 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono- (2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) -mono-hydrazon wurde dargestellt durch langsames Zutropfen (etwa 1 Stunde) einer Lösung von 15,8 g (0,1 Mol) 2-Diäthyl- aminoäthyl-senföl (Kp.2mm 70-72 C) in 25 cm3 Äthanol zu einer siedenden Lösung von 11,4 g (0,1 Mol) Di- acetyl-dihydrazon (Schmp. l64 C) in 150 cm3 Äthanol.
Ist alles eingetragen, wird noch 15 Minuten unter Rück fluss gekocht, abgekühlt und von kleinen Anteilen aus fallender Bis Verbindung abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 1/.1 des Gesamtvolumens eingedampft und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung gebracht. Es wird abge saugt, aus Benzol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und im Exsikkator ge trocknet. Man erhält 20 g = 73 % der Theorie Diacetyl- mono - (2 -. diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) - mono - hydrazon als gelbliches Kristallpulver vom Schmelzpunkt 115 bis 117 C.
Das .als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemi- carbazon)-mono-hydrazon kann auch durch 2stündiges Kochen einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-hydrazon-mono-oxim in 50 cm3 Äthanol und 19,0 g (0,1 Mol) 2-Diäthyl- aminoäthylthiosemicarbazid in 70 cm3 Äthanol und 22 cm3 wässriger konz. Salzsäure hergestellt werden. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird durch por tionsweise Zugabe von verdünntem Ammoniak bis pH 7,5 die Verbindung ausgeschieden, abgesaugt, mit Wasser, kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute<B>70%</B> der Theorie, Schmelzpunkt 130 bis 132 C.
<I>Beispiel 2</I> Durch Umsetzung von 28,4 g (0,1 Mol) Diacetyl- mono - (3 - pyrrolidinopropylthiosemicarbazon) - mono- hydrazon und 15,8 g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthyl- senföl unter gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man nach analoger Aufarbeitungs weise 37 g = 84 % der Theorie Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemi carbazon)-mono-(3-pyrrolidinopropylthio- semicarbazon) vom Schmelzpunkt 149-151'C.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono- (3-pyrrolidino-propylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon wurde durch Umsetzung von 17,0 g (0,1 Mol) 3- Pyrrolidinopropyl-senföl (Kp.1mm 87-90 C) und 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon wie in Beispiel 1 be schriebenen Weise dargestellt. Man ,erhält 22 g = 76 der Theorie als gelbliches Kristallpulver vom Schmelz punkt 127-128 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono- (3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon) -mono - hydrazon kann auch durch 2stündiges Kochen einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-hydrazon-mono-oxim und 20,2 g (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropylthiosemi- carbazid wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt wer den. Ausbeute<B>67%</B> der Theorie, Schmelzpunkt 12,6 bis 127 C.
<I>Beispiel 3</I> Diacetyl-mono-(2-piperidinoäthylthiosemicarbazon)- mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon 28,2 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(3-pyrrolidino- propylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon und 17,0 g (0,1 Mol) 2-Piperidinoäthyl-senföl (Kp.i mm 84-86 C) werden unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben umgesetzt und isoliert.
.Man erhält 35 g = 77 % der Theorie Diacetyl- mono - (2 - piperidinoäthylthiosemicarbazon) - mono - (3- pyrrolidinopropylthiosemicarbazon) in Form von gelb lichen Kristallen vom Zersetzungspunkt 224-225 C.
C20H38N8S2 (Mol-Gew.454)
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Ber.: <SEP> N <SEP> 24,7 <SEP> % <SEP> S <SEP> 14,1
<tb> Gef. <SEP> N <SEP> 24,6 <SEP> % <SEP> S <SEP> 14,3%. Durch Lösen der Base in der 44fachen Menge Äthanol und Zusatz von äquimolaren Mengen (2 Mol auf 1 Mol Base) wässrig konz. Salzsäure erhält man in fast quantitativer Ausbeute das Dichlorhydrat als. hell gelbes kristallines Pulver vom Zersetzungspunkt 211 C.
Process for the preparation of bis-thiosemicarbazones It has already been proposed to base substituted bis-4-alkyl-thiosemicarbazones of the diacetyl of the general formula
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where R. denotes the methyl or ethyl radical or the group NRR denotes the pyrrolidino, piperidino or 2-methyl piperidino group. These compounds have an effect against poultry coccidiosis (Eimeria tenella) in vivo, as was subsequently confirmed in Nature, Vol. 206, 1340 (1965).
It has now been found that special asymmetrically basic substituted bis-thiosemicarbazones have a surprisingly greater chemotherapeutic breadth compared to structurally very similar compounds and are therefore excellent for the. Application against poultry coccidiosis are suitable.
The invention therefore relates to a process for the preparation of basic substituted bis-thio-semicarbazones of the formula I.
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wherein R is a diethylamino or piperidino group, which is characterized in that a monothiosemicarbazone of the formula II
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with the mustard oil of the formula III S = C = N-CH2-CH2-B (III), one of the radicals A and B being the group
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and the other is R group.
The bases obtained can be converted into their acid addition salts with acids and the salts can be converted into the free bases by treatment with bases.
There are already substituted bis-thiosemicarbazones of diketones known, cf. Austrian patent number 225 715 and Nature Vol. 206, pp. 1340 ff (1965).
However, the products of the process according to the invention have not yet been described; Unsymmetrically basic substituted diacetyl-bis-thiosemicarbazones have not yet become known.
The particular advantage of the products of the process is that, due to their advantageous properties (low toxicity), they are excellently suited for routine prophylaxis in poultry coccidiosis; while this is not the case with the previously known basic substituted bisthiosemicarbazones (cf. Nature, Vol. 206, p. 1341, right column, lines 30-34).
The mustard oils used as starting materials are 2-diethylaminoethyl, 2-piperidinoethyl and 3-pyrrolidino-propyl mustard oil. The mustard oils are prepared in a known manner from the amines by reaction with carbon disulfide and subsequent oxidation of the dithiocarbamates that arise in the first stage with sodium chloride (NaClO2).
The new process products can be used as medicinal products. Due to their favorable chemotherapeutic index, they are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of poultry coccidiosis and can be used as an additive to drinking water or feed. For example, an administration of the process products from 0.0025 to 0.01 ö in the feed is well tolerated over a period of a few weeks with a sure effect.
The following tables 2 (toxicity) and 1 (effect) show the superiority of process products 1 and II over a structurally similar asymmetrical compound (III) and the symmetrically, basic substituted bis-thio-semicarbazone IV, as can be seen from the Index at the autopsy results.
According to Tables 1 and 2, the substances were tested in a drinking water experiment for their tolerance and therapeutic effect against coccidial infection in chicks.
In the therapeutic drinking water experiments, the procedure was that a collective of several days old chicks (white Leghorn) were infected with 100,000 oocysts (Eimeria tenella) transported using a goiter tube. The animals that were evenly infected were then divided into individual groups of mostly 10 chicks.
These groups were either treated together, as indicated in the table, or served as infected, untreated control groups. The infection was set in such a way that all infected control animals succumbed to appendicitis coccidiosis during the observation period; these results are therefore not listed individually. Treatment started immediately after infection for 48 hours; the solution was renewed once.
During the period of 2 days, the test animals were able to ingest the drinking water mixed with the preparation ad libitum. During the experiment, the animals were examined for Ooc. Excretion, and it was determined whether any deaths that occurred were due to coccidiosis. or other causes. At the end of the experiment, a section of the surviving animals was carried out and the severity of the infestation was determined, which is expressed numerically in values from 0-8. The values listed in the tables are the mean values of the respective collective.
In the compatibility tests in Table 2, the procedure was that the uninfected animals received the substance to be tested with the drinking water in the same manner, with the drinking water mixed with the preparation being available to the animals for 5 days under these experimental conditions. The chicks used in the tolerance tests belonged to the same breed as the animals in the therapeutic tests.
The duration of the experiment was at least 3 weeks, so that a sufficiently long observation period was given. The first administration of the drinking water to which the preparation was added took place at the beginning of this trial period. The survival rates listed in the tables were determined at the end of the 3-week observation period.
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Comparison compounds:
<tb> 1 <SEP> Diacetyl-mono- (2-diethylanminoäthylthiosemi carbazon) -mono- (3-pyrrolidinopropylthiosemi carbazon) <SEP> (= <SEP> see <SEP> example <SEP> 1)
<tb> II <SEP> diacetyl-mono- (2-piperidinoethylthiosemicarbazone) mono- (3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazone)
<tb> (= <SEP> see <SEP> example <SEP> 2)
<tb> III <SEP> Diacetyl-mono- (2-diethylaminoäthylthiosemi carbazon) -mono- (3-diethylaminopropylthiosemi carbazon) <SEP> = <SEP> asymmetrical, <SEP> structurally related
<tb> connection
<tb> IV <SEP> Diacetyl-bis- (2-dimethylaminoäthylthiosemi carbazon) <SEP> = <SEP> structurally related <SEP> symmetrical <SEP> compound <SEP> [cf. <SEP> Nature <SEP> 206: <SEP> 1340 <SEP> (1965) 1.
<tb> The <SEP> compounds <SEP> I-IV <SEP> were used <SEP> in <SEP> hydrochloric acidic <SEP> solution <SEP>.
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<I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> Coccidiosis effect
<tb> (infected <SEP> animals)
<tb> Duration <SEP> of the <SEP> concentration <SEP> dissection findings
<tb> preparation <SEP> administration <SEP> in <SEP> drinking water <SEP> overl. / total
<tb> Index <SEP> 0-8
<tb> in <SEP> days <SEP> in
<tb> Controls <SEP> - <SEP> - <SEP> 0/10 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> 0.03 <SEP> 10/10 <SEP> 1.0
<tb> 1I <SEP> 2 <SEP> 0.03 <SEP> 10/10 <SEP> 0.1
<tb> III <SEP> 2 <SEP> 0.03 <SEP> 9/10 <SEP> 5.0
<tb> IV <SEP> 2 <SEP> 0.03 <SEP> 9/10 <SEP> 4.8
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<I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> toxicity
<tb> (not <SEP> infected <SEP> animals)
<tb> Duration <SEP> of the <SEP> concentration
<tb> Preparation <SEP> Administration <SEP> in <SEP> drinking water <SEP> Overl. / Ges.
<tb> in <SEP> days <SEP> in
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 0;
03 <SEP> 9/10
<tb> <B> il </B> <SEP> 5 <SEP> 0.03 <SEP> 10/10
<tb> <B> 111 </B> <SEP> 5 <SEP> 0.03 <SEP> 10 / <B> 1 </B> 0
<tb> IV <SEP> 5 <SEP> 0; 03 <SEP> 0/10 The values in Tables 1 and 2 show that the process products 1 and 11 are far better compatible with the chemically very similar compounds III and IV have. On the one hand, this emerges from the autopsy findings in Table 1, and on the other hand, the low toxicity (Table 2) is clear, especially with regard to compound IV in the non-infected animals.
Since the process products I and II have a higher coccidiosis effect and, as can be seen from the tables above, show a much better compatibility, they are considerably superior to the compounds III and IV in terms of the chemotherapeutic index.
<I> Example 1 </I> 27.2 g (0.1 mol) of diacetyl-mono- (2-diethylamino- äthylthiosemicarbazone) -monohydrazone are dissolved in 80 cm3 of ethanol by heating and 17.0 g (0, 1 mol) 3-pyrrolidinopropyl mustard oil was added and the whole 3 hours were heated under reflux on a steam bath. The reaction solution is heated to '/ ;; under reduced pressure. of the total volume evaporated and the end product brought to the deposition by adding ether. It is suctioned off, recrystallized from ethanol, suctioned off, washed with cold ethanol and ether and dried on a steam bath.
35 g = 79 of the theory diacetyl-mono- (2-diethylaminoäthylthiosemi carbazon) -mono- (3-pyrrolidinopropylthio- semicarbazone) are obtained.
The substance melts at 150 C.
The diacetyl mono- (2-diethylaminoethylthiosemicarbazon) monohydrazone used as starting material was prepared by slowly adding dropwise (about 1 hour) a solution of 15.8 g (0.1 mol) of 2-diethylaminoethyl mustard oil (bp. 2mm 70-72 ° C) in 25 cm3 ethanol to a boiling solution of 11.4 g (0.1 mol) di-acetyl-dihydrazone (melting point 164 ° C) in 150 cm3 ethanol.
Once everything has been entered, it is boiled under reflux for another 15 minutes, cooled and small amounts of falling bis-compound are suctioned off. The filtrate is evaporated to 1/1 of the total volume under reduced pressure and the desired product is separated out by adding ether. It is filtered off with suction, recrystallized from benzene, filtered off with suction, washed with cold ethanol and ether and dried in a desiccator. 20 g = 73% of theory of diacetyl mono (2 -. Diethylaminoethylthiosemicarbazone) mono - hydrazone as a yellowish crystal powder with a melting point of 115 to 117 C.
The diacetyl-mono- (2-diethylaminoäthylthiosemi- carbazon) -monohydrazone used as starting material can also be obtained by boiling a solution of 11.5 g (0.1 mol) of diacetyl-monohydrazone-mono-oxime in 50 cm3 for 2 hours Ethanol and 19.0 g (0.1 mol) of 2-diethyl aminoäthylthiosemicarbazid in 70 cm3 of ethanol and 22 cm3 of aqueous conc. Hydrochloric acid can be produced. After the reaction solution has cooled, the compound is excreted by the addition of dilute ammonia to pH 7.5 in portions, filtered off with suction, washed with water, cold ethanol and ether and dried. Yield <B> 70% </B> of theory, melting point 130 to 132 C.
<I> Example 2 </I> By reacting 28.4 g (0.1 mol) of diacetyl mono (3 - pyrrolidinopropylthiosemicarbazone) monohydrazone and 15.8 g (0.1 mol) of 2-diethylaminoethyl Mustard oil under the same conditions as described in Example 3, 37 g = 84% of theory Diacetyl-mono- (2-diethylaminoäthylthiosemi carbazon) -mono- (3-pyrrolidinopropylthio- semicarbazon) with a melting point of 149-151 ' C.
The diacetyl-mono- (3-pyrrolidino-propylthiosemicarbazone) -mono-hydrazone used as starting material was obtained by reacting 17.0 g (0.1 mol) of 3-pyrrolidinopropyl mustard oil (bp 1 mm 87-90 C) and 11, 4 g (0.1 mol) of diacetyl dihydrazone as described in Example 1 be shown. This gives 22 g = 76 of theory as a yellowish crystal powder with a melting point of 127-128 C.
The diacetyl-mono- (3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazone) -mono - hydrazone used as starting material can also be obtained by boiling a solution of 11.5 g (0.1 mol) diacetyl-mono-hydrazone-mono-oxime and 20.2 g ( 0.1 mol) 3-Pyrrolidinopropylthiosemi- carbazid as indicated in Example 1 who prepared the. Yield <B> 67% </B> of theory, melting point 12.6 to 127 C.
<I> Example 3 </I> Diacetyl-mono- (2-piperidinoethylthiosemicarbazone) -mono- (3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazone 28.2 g (0.1 mol) diacetyl-mono- (3-pyrrolidino-propylthiosemicarbazone) -monohydrazone and 17.0 g (0.1 mol) of 2-piperidinoethyl mustard oil (boiling point 84-86 ° C.) are reacted and isolated under the same conditions as described in Examples 1 and 2.
35 g = 77% of the theory of diacetyl mono - (2 - piperidinoethylthiosemicarbazone) - mono - (3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazone) in the form of yellowish crystals with a decomposition point of 224-225 C.
C20H38N8S2 (mol wt 454)
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Ber .: <SEP> N <SEP> 24.7 <SEP>% <SEP> S <SEP> 14.1
<tb> Found <SEP> N <SEP> 24.6 <SEP>% <SEP> S <SEP> 14.3%. By dissolving the base in 44 times the amount of ethanol and adding equimolar amounts (2 mol to 1 mol base) aqueous conc. Hydrochloric acid is obtained as the dichlorohydrate in almost quantitative yield. light yellow crystalline powder with a decomposition point of 211 C.