CH484116A

CH484116A - Process for the preparation of new piperidine derivatives

Info

Publication number: CH484116A
Application number: CH989067A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Kuehnis; Rolf Dr Denss
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-07-12
Filing date: 1967-07-12
Publication date: 1970-01-15
Also published as: CH484124A; CH484125A; CH484122A; CH484123A

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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 in welcher   Rt    eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im   Alkanoylrest,    den   2-Anilinoäthyl-,      2-(N-Allyl-ani-      lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder      Cinnamylrest,    und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.

   Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in Ri einen Phenylkern enthalten. Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen Verbindungstypen vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Husten reizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder paren teral erfolgen.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich, ausgehend von in    1-Stellung,    durch den Rest   Ri    substituierten Isonipeco tinsäure-alkylestern herstellen. Nach dem erfindungs gemässen Verfahren setzt man eine   Alkalimetallverbin-    dung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der Formel II,
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 in welcher   X    ein   AlkalimetaJOion,    insbesondere ein Lithiumion, bedeutet und Ri und   R2    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Ester des Allylalkohols um, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.



   Als reaktionsfähige Ester des Allylalkohols   kom-    men insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfonsäure-und Arensulfonsäureester, wie der   Methansulfonsäure-bzw.    p Toluolsulfonsäureester, in Betracht.



   Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs.   Diäthyläther    oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan   (Athylen-      glykoldimethyläther).    Die   Alkalimetallverbindungen    der Formel II werden in situ aus anderen   geeigneten Alkali-    metallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete   Triphenylmethyllithium    wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer anderen organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Di äthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt.

   Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend   zugefugten      Isonipecotinsäure-    ester der Formel   II    leicht verfolgen. Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium-oder-kalium verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.



   Eine Anzahl l-substituierter   Isonipecotinsäure-    alkylester der Formel II ist bekannt und weitere sind analog den bekannten in einfacher Weise herstellbar.



  Beispielsweise erhält man solche Ausgangsstoffe durch   Quaternierung    von niederen   Isonicotinsäure-alkylestern    mit Halogenverbindungen der Formel III,    Ri-Hal (III)    in welcher Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und   Ri    die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und anschliessende katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysatoren. Noch allgemeiner, d. h. auch für Ausgangsstoffe mit aliphatisch ungesättigter Gruppe   Ri    anwendbar, ist die Umsetzung eines niederen Isonipecotinsäure-alkylesters mit einem Halogenid der Formel III oder einem   entspre-    chenden Methansulfonsäure-oder   p-Toluolsulfonsäure-    ester.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren er  haltenen    Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie   Diäthyläther,    Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente   gewünsch-    ten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach   Zufugen    einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B.   Diäthyläther,    zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder er  wünschte    eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



   Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut   kristallisierbar    und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure,   ss-Hydroxyäthan-    sulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citro  nensäure,    Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen   1    und 100 mg für erwachsene Patienten.



  Geeignete Doseneinheitsformen wie   Dragées,    Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines   Piperidinderivates    der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den   üb-    lichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   I.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
In einem   350-ml-Vierhalskolben    werden unter Stickstoff zu   11,    0 g Brombenzol in 100 ml abs. Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch   21/2    Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 17,1 g   Triphenyl-    methan in 80 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des   Triphenylmethyllithiums    tiefrot färbt und leicht siedet.

   Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g   1- (3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-    äthylester in 20 ml abs. Äther bei   28     zugegeben.



  Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,45 g Allylbromid in 20 ml abs. Ather auf einmal versetzt. Das Gemisch wird   2in    Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Ather gegeben und die erhaltene   Atherlösung    viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Ausziige werden al  kalisch    gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird in Ather aufgenommen, die   Ätherlösung    getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der   1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-    isonipecotinsäure-äthylester siedet bei   178 /0,    01 Torr.



  Das   O1    wird in Ather gelöst und 95   %    der theoretischen Menge Fumarsäure dazugegeben. Das Fumarat wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Das   1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester-    fumarat schmilzt bei   138 .   



   In analoger Weise werden hergestellt :    1-n-Heptyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp.   120-125 /0,    04 Torr,
Fumarat Smp.   103-105     ;    1-n-Octyl-4-allyl-isonipecotinsäure-athylester,   
Kp. 130-140 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp.   147-148     ;

      1-n-Nonyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester    ;
Kp.   140-150 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   100-102     ;
1-Benzyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp.   135-143  /0,    4 Torr,
Hydrochlorid Smp.   148     ;    1- (2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-       äthylester,    Kp.   125-130 /0,    01 Torr,
Fumarat   138  ;       1- (2-Phenoxyäthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-       äthylester,    Kp.   186-193 /1,    0 Torr,
Fumarat Smp.   107-108     ;

      1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    methylester, Kp.   130-150 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   181-182     ;    1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    propylester, Kp.   145-150 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   138-139     ;    1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    butylester, Kp.   172-182 /0,    09 Torr,
Fumarat Smp. 146-147  ;    1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-    isopropylester, Kp.   140-150 /0,    01 Torr,
Hydrochlorid Smp.   163-165     ;

      1- (2-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-       äthylester,    Kp.   124-136 /0,    03 Torr,
Fumarat Smp.   114-116     ;    1- [2- (N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4-allyl- isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 240-260 /   
0,03 Torr, Fumarat Smp.   128-130     ;    1- [2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-allyl-isonipecotin-       säure-äthylester,    Kp.   177-179 /0,    008 Torr,
Fumarat Smp.   142-143     ;

      1-Cinnamyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,   
Kp.   143-152 /0,    01 Torr,
Fumarat Smp.   133-134     ;
1-   äure-       äthylester,    Kp. 136-147 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp.   101-102 .   



   Die für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten Isonipecotinsäure-alkylester lassen sich z. B. wie folgt herstellen : a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g   3-Phenylpropylbromid    in 100 ml Athanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Athanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit   Ather    extrahiert.

   Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Äthylester des   4-Carboxy-l- (3-phenylpropyl)-pyri-    dinium-bromids zurück. b) 24,1 g des obigen   quatemären    Salzes werden in Gegenwart von   Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator    (5   %    Rh) in 200 ml Athanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der   Rück-    stand unter Hochvakuum destilliert. Der   1- (3-Phenyl-      propyl)-isonipecotinsäure-äthylester    siedet bei 130 bis   132 /0,    08 Torr.



   Ganz analog werden die Ausgangsstoffe für die weiteren, obengenannten Endprodukte hergestellt.



  



  Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.



   It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
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 in which Rt is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoylanilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyl radical, the 2-anilinoethyl, 2- (N-allyl) anilino) ethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzoylethyl or cinnamyl radical, and R2 is a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic and antitussive activity with a favorable therapeutic index.

   The analgesic effectiveness is particularly pronounced with the compounds that contain a phenyl nucleus in Ri. Antitussive activity is present in all types of compounds, but it is of particular interest in compounds with a defined alkyl group as Ri. The compounds of the formula I and their acid addition salts are therefore suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the relief and elimination of pain of various origins or of cough stimulates. They can be used orally, rectally or parenterally.



   The new piperidine derivatives of the formula I and their acid addition salts can be prepared, starting from alkyl isonipecyl esters substituted in the 1-position by the radical Ri. According to the process according to the invention, an alkali metal compound of an isonipecotinic acid ester corresponding to the formula II is used,
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 in which X is an alkali metal ion, in particular a lithium ion, and Ri and R2 have the meaning given under formula I, in an inert organic solvent with a reactive ester of allyl alcohol, and if desired converts the compound of formula I obtained into an addition salt with a inorganic or organic acid over.



   The reactive esters of allyl alcohol are, in particular, the halides, such as bromide, iodide and chloride, and also alkanesulphonic and arenesulphonic esters, such as methanesulphonic or. p toluenesulfonic acid ester, into consideration.



   A suitable reaction medium for the main reaction is, for example, a mixture of abs. Diethyl ether or tetrahydrofuran with 1,2-dimethoxyethane (ethylene glycol dimethyl ether). The alkali metal compounds of the formula II are prepared in situ from other suitable alkali metal compounds. The triphenylmethyllithium, which is particularly suitable as such, is preferably also formed in situ from another organic lithium compound, such as phenyllithium, by e.g. B. to the phenyllithium in diethyl ether produced in a known manner, a solution of triphenylmethane in 1,2-dimethoxyethane is added.

   Since the triphenylmethyllithium gives intensely colored solutions, its formation as well as its consumption can easily be followed by the isonipecotinic acid ester of the formula II which is then added. Instead of triphenylmethyllithium, it is also possible, for example, to use triphenylmethylsodium or potassium. The process steps according to the invention are mostly slightly exothermic and can be carried out at room temperature or slightly elevated temperature; depending on the starting materials and batch sizes, the reaction mixture must also be able to be cooled if necessary.



   A number of l-substituted isonipecotinic acid alkyl esters of the formula II are known and others can be prepared in a simple manner analogously to the known ones.



  For example, such starting materials are obtained by quaternizing lower isonicotinic acid alkyl esters with halogen compounds of the formula III, Ri-Hal (III) in which Hal is chlorine, bromine or iodine and Ri has the meaning given under formula I, and subsequent catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of rhodium-aluminum oxide catalysts. More generally, i. H. The reaction of a lower alkyl isonipecotinate with a halide of the formula III or a corresponding methanesulfonic or p-toluenesulfonic ester can also be used for starting materials with an aliphatically unsaturated group R 1.



   The piperidine derivatives of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a piperidine derivative of the formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof and the second organic liquid, such as B. diethyl ether, to methanol, precipitated salt.



   For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with acids whose anions show either no pharmacological effect or, if desired, their own pharmacological effect at the dosages in question.



   It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethane sulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid or 1.5, emboxylic acid -Naphthalenedisulfonic acid can be used.



   The new piperidine derivatives of the formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 1 and 100 mg for adult patients.



  Suitable dosage unit forms, such as dragees, capsules, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-50 mg of a piperidine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lozenges and not single-dose oral forms of application, such as, for example, are also suitable for the treatment of coughs. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients can be considered.



   The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example
In a 350 ml four-necked flask, under nitrogen, 11.0 g of bromobenzene in 100 ml of abs. Ether with stirring 0.98 g lithium wire cut into small pieces and washed with petroleum ether was added, the ether beginning to boil. After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 21/2 hours. To the solution of phenyllithium obtained, 17.1 g of triphenyl methane in 80 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethane is added all at once, the solution turning deep red and boiling slightly due to the formation of the triphenylmethyllithium.

   After stirring for 20 minutes at room temperature, 18.3 g of 1- (3-phenylpropyl) -isonipecotinic acid ethyl ester in 20 ml of abs. Ether added at 28.



  The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature. It is stirred for 10 minutes at room temperature and then with 8.45 g of allyl bromide in 20 ml of abs. Ather moved at once. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates. The reaction mixture is then decomposed with 10 ml of water and evaporated in a rotary evaporator. Ether is added to the residue and the ether solution obtained is extracted four times with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline and exhaustively extracted with chloroform, the chloroform extracts are dried and evaporated.

   The residue is taken up in ether, the ether solution is dried and evaporated and the residue is distilled. The 1- (3-phenylpropyl) -4-allyl isonipecotinic acid ethyl ester boils at 178/0.01 Torr.



  The O1 is dissolved in ether and 95% of the theoretical amount of fumaric acid is added. The fumarate is suction filtered and recrystallized from isopropanol. The 1- (3-phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester fumarate melts at 138.



   The following are prepared in an analogous manner: 1-n-heptyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester,
Kp. 120-125 / 0.04 Torr,
Fumarate m.p. 103-105; 1-n-octyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester,
Kp. 130-140 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 147-148;

      1-n-nonyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester;
140-150 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 100-102;
1-Benzyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester,
Bp 135-143 / 0.4 Torr,
Hydrochloride m.p. 148; 1- (2-Phenylethyl) -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, b.p. 125-130 / 0.01 Torr,
Fumarate 138; 1- (2-phenoxyethyl) -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, bp. 186-193 / 1, 0 Torr,
Fumarate m.p. 107-108;

      1- (3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid methyl ester, b.p. 130-150 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 181-182; 1- (3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid propyl ester, b.p. 145-150 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 138-139; 1- (3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid butyl ester, b.p. 172-182 / 0, 09 Torr,
Fumarate m.p. 146-147; 1- (3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid isopropyl ester, b.p. 140-150 / 0.01 Torr,
Hydrochloride m.p. 163-165;

      1- (2-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, b.p. 124-136 / 0.03 Torr,
Fumarate m.p. 114-116; 1- [2- (N-phenyl-propionamido) -ethyl] -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, bp 240-260 /
0.03 torr, fumarate m.p. 128-130; 1- [2- (N-allyl-anilino) -ethyl] -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, bp. 177-179 / 0, 008 Torr,
Fumarate m.p. 142-143;

      1-cinnamyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester,
Kp. 143-152 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 133-134;
1-acid ethyl ester, b.p. 136-147 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 101-102.



   The 1-substituted isonipecotinic acid alkyl esters required as starting materials for the preparation of the aforementioned compounds can be z. B. prepare as follows: a) 20 g of isonicotinic acid ethyl ester are refluxed with 75.5 g of 3-phenylpropyl bromide in 100 ml of ethanol for 5 hours. The ethanol is then evaporated off under vacuum, the residue is dissolved in water and the aqueous solution is extracted three times with ether.

   When the aqueous solution is evaporated under vacuum and finally under a high vacuum, the ethyl ester of 4-carboxy-1- (3-phenylpropyl) pyridine bromide remains. b) 24.1 g of the above quaternary salt are in the presence of rhodium-aluminum oxide catalyst (5% Rh) in 200 ml of ethanol at room temperature and 3-4 atm. Pressure hydrogenated. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is covered with a layer of chloroform and treated with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline. The chloroform is separated off and the aqueous phase is extracted exhaustively with chloroform.

   The combined chloroform solutions are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated and the residue is distilled under high vacuum. The 1- (3-phenyl-propyl) -isonipecotinic acid ethyl ester boils at 130 to 132/0.08 Torr.



   The starting materials for the other end products mentioned above are produced in a very similar manner.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of new piperidine derivatives of the formula I, EMI3.1 in which Ri is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoyl anilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyl radical, the 2-anilinoethyl, 2- (N-allylanilino ) - ethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzoylethyl or cinnamyl radical and R2 is a lower alkyl group, and its acid addition salts, characterized in

that an alkali metal compound of an isonipecotinic acid ester according to the formula II, EMI3.2 in which X09 is an alkali metal ion, and Ri and R2 have the meaning given under formula I, are reacted with a reactive ester of allyl alcohol and, if desired, a compound of formula I thus obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.