CH484904A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolyläthylamine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer IndolyläthylamineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolyläthylamine
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer und tertiärer Indolyl- äthylamine der Formel 1 und deren Salze
EMI1.1
in welcher Formel Ri eine gegebenenfalls veresterte Hydroxy-oder eine Alkoxygruppe oder Aralkoxygruppe ist und ni = 1 oder 2 ist, R2 Wasserstoff, eine gege benenfalls veresterte Hydroxygruppe oder eine Alkoxy- gruppe oder Aralkoxygruppe ist und R3 ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff- atomen darstellt.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen wichtige pharmakologische Wirkungen haben, so dass sie als Wirkstoff in pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden können.
Diese neuen Verbindungen weisen z. B. eine starke sedative, eine antikonvulsive und eine analgetische Wirkung auf. Diese Verbindungen unterscheiden sich insbesondere durch eine starke und nachhaltige blutdruck- senkende Wirkung von anderen chemisch eng verwand- ten Verbindungen.
Eine sehr günstige blutdrucksenkende Wirkung weisen insbesondere die Verbindungen nach der Erfindung der Formel I auf, bei denen Rl eine Methoxygruppe an der 5. oder 6. Stelle des Indolskeletts, Rs ein Wasserstoffatom und R2 eine Methoxygruppe an der Orthooder der Parastelle der Phenoxygruppe ist.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an normoten siven narkotisierten Hunden und Katzen und bei nichtnarkotisierten Hunden bestimmt. Die Bestimmung erfolgte bei den narkotisierten Tieren auf blutige Weise mittels einer Kanüle in der Halsschlagader, die mit einem kapazitiven Wandler verbunden wurde.
Sowohl das oxalsaure als auch das essigsaure Salz der Verbindung der Formel
EMI1.2
ergab z. B. in einer Dosierung von 1 mg je kg des Körpengewichtes'bei intravenöser Verabreichung eine Blutdrucksenkung mit einer minimalen Tiefe von 15 % während mehr als 5 Stunden, sowohl diastolisch als auch systolisch, ohne vorhergehende Blutdrucksteigerung.
Eine End-Dosis von 10 mg je kg verursacht wäh- rend 40 Minuten eine minimale Senkung von 40 %.
Bei nichtnarkotisierten Hunden wurde bei oraler Verabreichung dieser Stoffe in einer Dosierung von 25 mg je kg 24 Stunden nach der Verabreichung noch eine deutlich wahrnehmbare Blutdrucksenkung gefunden.
Die Verbindung der Formel
EMI2.1
ergab bei gleicher Behandlung des narkosierten Hundes bei einer Dosierung von 1 mg je kg intravenös eine 4 Stunden dauernde minimale Senkung von 15%, während bei einer Dosierung von 10 mg je kg sich die Wirkung als etwa gleich derjenigen der Verbindung der Formel II erwies.
Es stellte sich heraus, dass die Verbindungen der Formeln II und III auch eine starke adrenolytische Wirkung haben. Bei Versuchen mit dem isolierten Vas deferens der Ratte wurde für die Verbindung der Formel II eine 1, 6fach und für die Verbindung der Formel III eine 5, 3fach stärkere alphalytische Wirkung als für das unter dem Warenzeichen Duvadilan käuf- lich erhältliche Arzneimittel gefunden.
Hinsichtlich der Verbindung der Formel IV
EMI2.2
wurde bei diesen Versuchen gefunden, dass zwar die Wirkung einer Dosierung von 1 mg je kg niedriger als die der Verbindung der Formel III war, dass jedoch bei einer Dosierung von 10 mg/kg eine Blutdrucksenkung von 40% während 2, 5 Stunden auftrat.
In der Tabelle 1 werden für einige der erfindungs- gemäss erhaltenen Verbindungen die Ergebnisse einiger pharmakologischer Versuche aufgeführt.
Die Neutrotoxizität wurde bei Mäusen während der ersten 60 Minuten nach intraperitonealer Verabrei chung untersucht. Es wurde untersucht, inwieweit mehrere normalerweise vorhandene Reflexreaktionen unterdrückt wurden. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde für jedes angewandte Kriterium der Do Wert berechnet. In der Tabelle ist der niedrigste ED O-Wert aufgeführt.
Die gleichen Mäuse wurden zum Bestimmen des letalen Effektes 24 bzw. 48 Stunden nach der Ver abreichung der Substanz verwendet.
Der potenzierende Effekt der Stoffe auf den de pressiven Effekt von Hexobarbital wurde bei Mäusen bestimmt. Die Verbindung wurde 30 Minuten vor einer gerade nichtnarkotischen intravenös verabreichten Dosis Hexobarbital (30 mg/kg) verabreicht.
Die Potenzierung der Alkoholnarkose wurde durch Beobachtung der Beeingflussung der Dauer der Alkoholnarkose bei der Maus bestimmt. Alkohol (3, 2 g/kg als 16 von Äthanol in Wasser) wurde 30 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung von 25 mg/kg der zu untersuchenden Substanz intraperi- toneal verabreicht. Die Narkosedauer wurde als die Zeitdauer des Fehlens des Erhebungsreflexes bestimmt.
In den Tabellen I und II ist der Effekt als Prozentsatz der Narkosedauer einer auf gleiche Weise mit Alkohol behandelten Kontrollgruppe. ausgedrückt.
Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung in bezug auf die konvulsive Wirkung einer supramaximalenDosierung vonMetrazol (50 mgkg) wurde an der Maus 30 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des zu untersuchenden Stoffes bestimmt.
Die analgetische Wirkung wurde gemäss der Verfahren von Bianchi (Brit. J. IPharm. 9 [1954], 280) bestimmt.
Die spasmolytische Wirksamkeit wurde in vitro mit Hilfe von Stücken des Meerschweinchenileums bestimmt, sowohl mit Bacul als auch mit Karbaminoylchlorid (aDoryla) als Spasmogen und in beiden Fällen mit Papaverin als Standard.
In der letzten Spalte ist die blutdrucksenkende Wirkung angegeben, wie diese sich aus im vorstehenden für die Verbindung der Formel II, III und IV eingehender beschriebenen Versuchen ergab. In dieser Spalte bedeutet +++ eine starke und nachhaltige blutdrucksenkende Wirkung, ++ bei niedrigerer Dosierung eine zwar verhältnismässig starke, aber kürzere Wirkung, + bei Dosierungen von 10 mg/kg eine nachhaltige Wirkung, aber bei niedrigeren Dosierungen eine erheblich weniger starke Wirkung als die Verbindung der Formel III.
Tabelle 1
Substanz nach der Formel I Neuro- LD5024 LD5048 Pot.Hexobarb. narkose Pot. Alkohol
R1 R2 R3 toxizität mg/kg mg/kg ED50, mg/kg narkosewirkung
25 mg/kg in % 5-OCH3 Ortho-OCHs H 19 79 58 3, 2 > 3500 6-OCHs Ortho-OCH3 H 7 108 108 1, 7 1900 5-OCH3 # Ortho-OCH3 H 43 162 162 16 180 6-OCH3 5-OH Ortho-OCH3 H 32 147 147 5,
8 260 5-OCH3 Para-OCH3 H 21 147 147 17 180 5¯0CHs keine Substitution C7Hg 20 79 79 15 470 5-OCH3 keine Substitution H 42 147 126 11 850
Tabelle 11
Substanz nach der Formel I Antikonvulsives Metrazol Analgesie Spasmolyse Papeverin = 1 Blutdruck
R1 R2 R3 ED50 mg/kg ED50 mg/kg BaCl2 Doryl 5-OCH3 Ortho--OCHB H 21 38 3, 0 1, 8 +++ 6-OCH3 Ortho-OCH3 H 32 3, 1 1, 4 ++ 5-OCH3 Ortho-OCHs H 24 62 1, 0 0, 5+ 6-OCH3 5-OH Ortho-OCH3 H 82 68+ 5-OCH3 Para-OCH3 H 37 3, 1 2, 0 ++ SXCHs keinessSubstitution CH3 35 3, 1 2, 3+ 5-OCH3 keine Substitution H 46 46 2, 1 2,
9 +
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel V
EMI3.1
mit einer Verbindung der Formel VI
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umsetzt oder dass man eine Verbindung der Formel VI
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mit einer Verbindung der Formel VII
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umsetzt und dass man die als Zwischenprodukt gebildete SchiEsche Base durch Reduktion in das Amin der Formel I umwandelt. Falls Ri und Rg verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen darstellen, können sie durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Hydroxyl- gruppen umgewandelt werden.
Als während der Reaktion geschützte Hydroxyl- gruppen R1 und/oder R2 kommen insbesondere Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Triphenylmethoxygruppen, in Betracht.
Die reduktive Alkylierungsreaktion kann auf jede dem Fachmann bekannte Weise, gegebenenfalls mit zwischenzeitlicher Isolierung der als Zwischenprodukt gebildeten Schiffschen Base, durchgeführt werden. Gute Ergebnisse werden z. B. dann erhalten, wenn etwa äquimolare Mengen an Amin und an Carbonylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in alkoho- lischer Lösung, zusammengebracht und in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. eines Platin-oder Palladiumkatalysators, hydriert werden.
Sowohl die freien Basen als auch die Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zum Herstellen neuer pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Als Salze kommen z. B. Säureadditionssalze einer Base der Formel I mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfamin- säure, Weinsteinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder r Essigsäure in Frage.
Die pharmakologisch wirksamen Stoffe können auf jede bekannte Weise zu pharmazeutischen Präparatem verarbeitet werden, durch Mischen mit oder Lösen in festen oder flüssigen, in der Pharmazie üblichen Trä germaterialien, wie z. B. Stärke, pulverigem Talk, Milch- zucker, Gelatine, Natriumkarboxymethylcellulose, Magnesiumstearat und Gemische dieser Materialien als festen Trägermaterialien und z. B. Wasser, das mit Hilfe eines Salzes isotonisch mit Blut gemacht ist, oder mit z. B.
Glyzerin gemischtem Wasser als flüssigem Träger. Auf diese Weise können neue pharmazeutische Präparate, wie Injektionsflüssigkeiten, Pulver und feste Formstücke, wie Tabletten, Dragées und Zäpfchen, erhalten werden, die durch einen Gehalt an mindestens einem der neuen Stoffe der Formel'1 oder einem Salz dieser Staffe gekennzeichnet sind.
Beispiel 1 5-Methoxy-N- (phenoxyisopropyl)-tryptamin
1, 90 g 5-Methoxytryptamin und 2 g Phenoxyazeton wurden in 40 ml Athanol gelöst : Dieser Lösung wurden 100 mg PtO2 zugesetzt, wonach unter normalem Druck bei Zimmertemperatur Wasserstoff eingeleitet wurde.
Die berechnete Wasserstoffmenge wurde in einer Stunde aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck verdampft und der Rückstand in 10 ml Azeton aufgenommen.
Dieser Lösung wurde 1 g Essigsäure in 25 ml Äther zugesetzt. Das Lösungsmittel der entstandenen Lösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 25 ml Äther nachgewaschen. Es ergab sich 2, 49 g des Azetates des vorstehend erwähnten Tryptamins mit einem Schmelzpunkt von 126-128 C (unter Zersetzung).
Beispiel II 5-Hydroxy-N- (0-methoxyphenoxyäthyl)-tryptamin
Auf eine der in Beispiel 1 beschriebenen entsprechende Weise wurde eine tösung von 5-sseazyloxy- tryptamin und O-Methoxyphenoxy-acetaldehyd in Äthanol bei etwa 40 C in Gegenwart eines PtOrKata- lysators hydriert. Es ergab sich 5-Hydroxy-N- (0- methoxyphenoxyäthyl)-tryptamm, dessen Azetat bei 210 bis 213 C unter Zersetzung schmolz.
PAIENT
Verfahren zum Herstellen neuer sekundärer und tertiärer Indolyläthylamine der Formel
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in welcher Formel Ri eine gegebenenfalls veresterte Hydroxy-oder eine Alkoxygruppe oder Aralkoxygruppe ist und nI = 1 oder 2 ist, R2 Wassersti, eine gege benenfalls veresterte Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe oder Aralkoxygruppe und R3 ein Wasserstoff- atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
dass man entweder eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt oder eine Verbindunfg der Formel VI
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mit einer Verbindung der Formel VII
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umsetzt und die als Zwischenprodukt gebildete Schiffsche Base durch Reduktion in das Amin der Formel I umwandelt.
Claims (1)
- UNTERANSPRUCHB 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platin oder Palladium, durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung und die Reduktion in einem Arbeitsgang durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildete Schiffsche Base isoliert und anschliessend reduziert.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Methoxytryptamin-mit Phenoxy- azeton umsetzt und das Produkt hydriert.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Benzyloxytryptamin mit O-Methoxy- phenoxy-acetaldehyd umsetzt und das Produkt hydriert.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ri und R2, falls sie eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellen, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die freien OH-Gruppen um- wandelt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL6403114A NL6403114A (de) | 1964-03-24 | 1964-03-24 | |
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Publications (1)
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|---|---|
| CH484904A true CH484904A (de) | 1970-01-31 |
Family
ID=25694142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH211469A CH484904A (de) | 1964-03-24 | 1965-03-22 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolyläthylamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH484904A (de) |
-
1965
- 1965-03-22 CH CH211469A patent/CH484904A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |