CH484934A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-Amino-1,2,5-thiadiazols - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des     3-Amino-1,2,5-tiiiadiazols       Es ist bekannt, dass in stickstoffhaltigen     Heterocyclen     Halogenatome durch Behandlung mit     Alkalialkoholaten     gegen die     Alkoxygruppe    ausgetauscht werden können,  wobei diese Reaktion beispielsweise im Falle der über  führung des     6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazins    in     6-Sul-          fanilamido-3-methoxypyridazin    durch einfaches Erhitzen  der Reaktionspartner gelingt.  



  Diese Reaktion ist auch an Derivaten des     1,2,5-Thia-          diazols,    nämlich am Austausch des Bromatoms im  3 -     Brom-4-(4'-        carbäthoxyaminobenzolsulfonamido-)          1,2,5-thiadiazol     gegen die     Äthoxygruppe    beschrieben, wobei die Um  setzung bei Siedetemperatur von Äthylalkohol durch  geführt und in wasserfreiem Medium gearbeitet wird.  



  Bei Übertragung dieser Reaktion auf die Herstellung  von     4-Alkoxy-3-amino-1,2,5-thiadiazolen    zeigte sich,  dass die Herstellung dieser Verbindungen nach der am       Carbäthoxyaminobenzolsulfonamidoderivat    beschriebe  nen Verfahrensweise zu keinen brauchbaren Resultaten  führt und auch bei Verwendung     eines        Überschusses    von       Alkoholat    das gewünschte     4-Alkoxy-3-aminothiadiazol     nur in Mengen entsteht, die für eine technische Verwer  tung nicht ausreichend sind.

   Es konnte nun gefunden  werden, dass sich     4-Alkoxy-3-aminothiadiazole    in guten  Ausbeuten dann aus     4-Halogen-3-amino-thiadiazolen     herstellen lassen, wenn die Reaktion bei tiefen Tempera  turen durchgeführt, und für gleichzeitige Anwesenheit  von etwas Wasser im Reaktionssystem gesorgt     wird.     



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach  ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des       3-Amino-1,2,5-thiadiazols    der allgemeinen Formel I:  
EMI0001.0024     
    in der R einen     Alkylrest    mit 2 bis 4     Kohlenstoffatomen,          einen        Methoxyäthyl-,        Athoxyäthyl-    oder     Propoxyäthyl-          rest    bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass         3-Amino-4-haloaen-1,2,5-thiadiazole    mit     Alkalialkoho-          laten    der Formel     II:

            ROMe,        (1I)     in der R wie oben definiert ist und     Me    ein     Alkalimetall-          atom    darstellt, bei Temperaturen unter 40  C und in  Gegenwart von 0,5 bis 20     Vol.        @    Wasser in demjenigen  Alkohol als Lösungsmittel umgesetzt werden, der dem  als Reaktionspartner dienenden     Alkalialkoholat    der For  mel Il zugrunde liegt.  



  Bei Anwendung der erfindungsgemässen Verfahrens  bedingungen     wird    die Bildung von Nebenprodukten  durch Ringspaltung und     Polymerisation,    wie sie bei  höherer Temperatur beispielsweise über     50=    C eintritt,  und durch Selbstkondensation unter Erhaltung des       Thiadiazolringes,    die im wasserfreien Medium zu ver  zeichnen ist, weitgehend vermieden, so dass die 4-A1  koxyaminothiadiazole der Formel 1 in reiner Form in  guten Ausbeuten anfallen. Die besten Ergebnisse werden  erzielt, wenn eine Temperatur zwischen -5  C und  + 20' C eingehalten wird. Ebenso bringt die Anwen  dung des     Alkoholates    der Formel     1I    im     Cberschuss    Vor  teile mit sich.

    



  Zur Durchführung der Reaktion ist es nicht nötig,  das     4-Halogen-3-aminothiadiazol    in dem als Lösungs  mittel dienenden Alkohol völlig zu lösen, sondern es  kann der Umsatz auch in Suspension vorgenommen  werden, wobei dann nur ein Teil des     Halogenamino-          thiadiazols    in gelöster Form vorliegt.  



  Da sich aus dem     Alkalialkoholat    der Formel     1I    mit  dem im Reaktionsmedium vorhandenen Wasser Alkali  hydroxyd bildet und sich dabei ein Gleichgewicht ein  stellt, ist es nicht unbedingt erforderlich, das     Alkali-          alkoholat    der Formel     II    als solches dem Reaktions  gemisch zuzusetzen. Es kann ebensogut erst in     situ    aus       Alkalihydroxyd    und Alkohol erzeugt werden, wobei  letzten Endes der gleiche Gleichgewichtszustand erreicht  wird.  



  Dabei wird die für das Gelingen der Reaktion nötige  Menge Wasser im Reaktionsgemisch selbst erzeugt, so  dass sich eine gesonderte     1'N        asserzugabe    erübrigt.      Die Derivate des     3-Amino-1,2,5-thiadiazols    der  Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Her  stellung von Arzneimitteln, beispielsweise für Sulfon  amide der     1,2,5-Thiadiazolreihe.    Sie werden ferner zu  Untersuchungen beim     Nukleinsäurestoffwechsel    verwen  det.  



  <I>Beispiel 1</I>  90 g     3-Aniino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden in  600     cm-3    Alkohol mit einem Wassergehalt von 2,5       Volumprozent    suspendiert; unter Rühren wird eine Lö  sung von     Natriumalkoholat    zugefügt, die durch Lösen  von 25,3g Natrium in 400     cnil    Alkohol mit demselben  Wassergehalt erhalten wurde. Es wird 17 Stunden lang  bei 5   C und dann zur Vervollständigung des Umsatzes  1/2 Stunde bei<B>35'</B> C Gerührt. Nach Neutralisation des  Reaktionsgemisches mit alkoholischer Chlorwasserstoff  lösung wird der Alkohol     abdestilliert,    der Rückstand mit  Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen.

   Nach Ver  dampfen des Äthers wird der Rückstand der Vakuum  destillation unterworfen. Bei 92-92,5  C und einem  Vakuum von 2,5 mm     Hg    werden 49,8 g     3-Amino-4-          äthoxy-1,2,5-thiadiazol    entsprechend einer Ausbeute von  69     %    als Öl erhalten, welches bald kristallisiert und dann  einen Schmelzpunkt von     37-39     C besitzt.  



  <I>Beispiel 2</I>  90 g     3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden in  100     cm,;        95volumprozentigem    Alkohol suspendiert und  mit einer Lösung von 25.3 g Natrium in 400     cm3          95volumprozentigem    Alkohol 90 Stunden lang bei  -5  C gerührt. Bei der Aufarbeitung analog Beispiel 1  werden 47,5 g     3-Amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol    ent  sprechend einer Ausbeute von     65ö    der Theorie erhal  ten.  



  <I>Beispiel 3</I>  90 g     3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden mit  einer Lösung von 44 g     Natriumhydroxyd    in 1 Liter  Alkohol, welcher 0,4     Volumprozent    Wasser enthält, ge  mischt. Das Gemisch wird bei 5   C 20 Stunden lang       gerührt    und bei 35      C'/.    Stunde lang     nachreagieren    ge  lassen. Nach Aufarbeitung des Ansatzes analog Beispiel  1 erhält man 38,3g     3-Amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol.     Dies entspricht einer Ausbeute von 53          .  



  <I>Beispiel 4</I>  In 1,5 Liter Alkohol mit einem Wassergehalt von  4     Volumprozent    werden 34,5 g Natrium gelöst und die  Lösung auf 10  C gekühlt. Dann werden 67,8 g       3-Amino-4-chlor-1,2,5-thiadiazol    zugefügt und bei  10  C 280 Stunden lang gerührt. Die Aufarbeitung er  folgt analog Beispiel 1, wobei 32.8 g     3-Amino-4-äthoxy-          1,2,5-thiadiazol    entsprechend einer Ausbeute von 45     %     der Theorie erhalten werden.  



       Beispiel   <I>5</I>  90 g     3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden     in     150     cms        Propanol    mit 5     Volumprozent    Wassergehalt  suspendiert und bei 20' C mit einer     Alkoholat-Lösung     versetzt, die aus 25,3g Natrium und 550     cm3        Propanol     mit 5     Volumprozent    Wassergehalt bereitet wird. Es wird  4 Stunden lang bei 20y' C und     eine    halbe Stunde bei  35  C gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

   Es    werden durch Destillation bei 101-103 C und 2 mm       Hg    38,6 g     3-Amino-4-propoxy-1,2,5-thiadiazol    entspre  chend einer Ausbeute von 48,5     2,'    der Theorie als Öl  erhalten, welches bei tiefer Temperatur erstarrt und  dann einen Schmelzpunkt von 5-9\ C besitzt.  



  <I>Beispiel 6</I>  90 g     3-Aniino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden wie  in Beispiel 5 beschrieben mit     Butanol,    welches 5     Vo-          lumprozent    Wasser enthält, umgesetzt und analog Bei  spiel 1 aufgearbeitet. Durch Destillation bei 110-113  C  und 2 mm     Hg    werden 38,0 g     3-Aniino-4-butoxy-1,2,5-          thiadiazol    erhalten, welches den Schmelzpunkt 18 bis  20,5  C besitzt. Die Ausbeute entspricht 44     i"    der  Theorie.  



  <I>Beispiel 7</I>  90 g     3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol    werden wie  in Beispiel 5 beschrieben mit     2-Äthoxyäthanol,    welches  5     Volumprozent    Wasser enthält, umgesetzt und aufgear  beitet. Es werden durch Destillation bei 133-139  C  und 3 mm     Hg    30,2 g     3-Amino-4-(ss-äthoxy-äthoxy)-          1,2,5-t'hiadiazol    erhalten, das sind 32   der Theorie.  Das Produkt erstarrt und besitzt einen Schmelzpunkt  von     39-41      C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Amino-1,2,5-thiadiazols der allgemeinen Formel EMI0002.0065 in der R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthyl- rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Amino- 4-halogen-1,2,5-tliiadiazole mit Alkalialkoholaten der Formel ROMe,

   in der R wie oben definiert ist und Me ein Alkalimetall- atom darstellt, bei Temperaturen unter 40 C und in Gegenwart von 0,5 bis 20 Volumprozent Wasser in demjenigen Alkohol als Lösungsmittel umgesetzt wer den, der dem als Reaktionspartner dienenden Alkali- alkoholat zugrunde liegt. UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von -5 bis + 10 C durchgeführt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Alkoholat der Formel 11 im überschuss angewendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Alkalialkoholat und das zur Reaktion benötigte Wasser in Form eines rohen Reaktions gemisches aus einem Alkalihydroxyd und einem Alkohol eingesetzt wird, wobei letzterer im Oberschuss vorhanden ist.