CH485637A

CH485637A - Verfahren zur Herstellung von carbocyclisch substituierten Phenoxycarbonsäuren und ihren funktionellen Derivaten

Info

Publication number: CH485637A
Application number: CH1534067A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Bencze William
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-10-29
Filing date: 1964-10-29
Publication date: 1970-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von carbocyclisch substituierten Phenoxycarbonsäuren und ihren funktionellen Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hcrstcllung von carbocyclisch substituierten Phenoxycarbonsäurederivaten der Formel
EMI1.1
in welcher Ph einen gegebenenfalls substituierten 1, 2 Phenylenrest bedeutet, Ar eine die Gruppe der Formel
EMI1.2
aufweisende, gegebenenfalls weiter substituierte Phenyl- gruppe bedeutet, worin A eine gegebenenfalls funktioncll abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und die Gruppen R1 und R2 Niederalkyl oder zusammen Alkylen mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, und in welcher R Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe und die Gruppe der Formel- AC"H", 2)

-ein unverzweigter Al- kylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch die Gruppen Ar und R substituiert ist, sowie Salzen von mit salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen.

Der 1, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten ; letztere sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, veräthertes Hydroxyl, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy oder n-Butyloxy, verestertes Hydroxyl, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl.

Die Phenylgruppe Ar hat vorteilhafterweise einen, kann aber auch mehrere Substituenten der Formel -0-C (R,) (R2)-A haben. Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppc ist z. B. eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C (=O)-O-R,, worin R., für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, eine amidierte Carboxylgruppe der Formel-C (¯O)-NR"(R), worin Ri, und Re je für Wasserstoff oder Niederalkylgruppen stehen, oder eine Cyangruppe der Formel-C--N. In einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C (= O)-O-Ra bedeutet, Ra in erster Linie Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl,

Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch substituiertes Niederalkyl, besonders disubstituiertes Amino-niederalkyl, in welchem die disubstituierte Aminogruppe von der Carboxylgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, sowie Niederalkoxy-niederalkyl, worin Niederalkoxy von der Carboxygruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist. Eine disubstituierte Aminogruppe ist in erster Linie Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, sowie N, N-AI- kylen-imino, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, sowie Morpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino, z. B. 4-Methyl- piperazino ; eine Niederalkoxygruppe ist z.

B. Methoxy oder Athoxy.

Die Gruppen R, und R. stehen für Niederalkyl, besonders Methyl, sowie Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Sie können auch zu einer Alkylengruppe mit 2-7, besonders mit 4-6, Kohlenstoffatomen, zusammengefasst werden und z. B. 1,4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen sowie 1,2-Äthylen, 1, 3-Propylen oder 1, 7-Heptylen bedeuten.

Ausser den Gruppen der Formel-O-C (R) (R2)-A kann die Phenylgruppe Ar einen oder mehrere zusätzliche Substituenten haben ; solche Substituenten sind z. B. Niederalkyl, Halogen oder Halogen-niederalkyl, wic Trifluormethyl.

Die Gruppe R ist in erster Linie Wasserstoff, kann aber auch für einen aliphatischen Rest, besonders für Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, stehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So bewirken sie eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und sind somit zur Behandlung von durch Arteriosklerose, Atherosklerose und ähnlichen Krankheiten hervorgerufenen Syndromen verwendbar.

Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Vergrösserung der Leber bewirken, welche auf eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen zurückzuführen ist. Sie können daher als Leberschutzmittel, z. B. bei Lebervergiftungen, hervorgerufen durch Chemikalien, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, wie Lebercirrhose, verwendet werden.

Es wurde ferner festgestellt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Dauer der durch Barbituratverbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Effekte verkürzen und deshalb zur Verkürzung von durch Barbituratderivate induziertem Schlaf dienen können.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ph'für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-1, 2-phenylen oder (Halogen)-1, 2-pheny- len steht, m für die Zahlen 2,3 oder 4 steht, R'Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R l für Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkyl-amino-niederalkyl, worin Diniederalkyl-amino vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder Alkylenimino niederalkyl, wie Alkylenimino 5-7 Ringatome aufweist und vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlen- stoffatome getrennt ist, und Ra Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeutet,

sowie die Salze von mit salzbildenden Gruppen substituierten Verbindungen.

Diese Verbindungen sind besonders solche der Formel
EMI2.2
worin Ph'die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere aber für 1,2-Phenylen steht, m die vorhergehende Bedeutung hat, aber besonders für die Zahl 3 steht, und R,,,, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, sowie die Salze, besonders die Alkalimetallsalze von Verbindungen der obigen Formel, in welchen R, für Wasserstoff steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI2.3
in welcher die Gruppc der Formel-(Cl ! H,"4)-eincn unverzweigten Alkenylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls einem Salz davon, den unverzweigten Alkenylenrest zum unverzweigten Alkylenrest der Formel- (CnH¯" 2)-mit 3-5 Kohlenstoffatomen reduziert.

Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe zu einer veresterten Carboxylgruppe verestert und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe solche durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppc übergeführt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einem salzbildenden Substituenten in ein Salz übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren übergeführt werden.

Ferner kann man verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen mit einer freien oder veresterten Carboxylgruppe in Verbindungen mit einer amidierten Carboxylgruppe oder einer Cyangruppe überführen.

Die Reduktion der Alkenylengruppe zum Alkylenrest kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei man z. B. einen Katalysator mit einem Metall der 8. Gruppe des Periodischen Systems verwendet, z. B. einen Palladium-Katalysator, wie Palladium auf Kohle, und ein Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Athanol, oder ein Lösungsmittelgemisch.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI2.4
in welcher Ar , eine eine Hydroxygruppe aufweisende, gegebenenfalls weiter substituierte Phenylgruppc bedeutet, oder ein Salz, wie ein Alkalimetallsalz, davon mit einer Verbindung der Formel
EMI2.5
in welcher A, Rl und R/die oben gegebene Bedeutung haben, und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe, wic ein Halogenatom, oder eine Niederalkyl- sulfonyloxy-oder monocyclische Arylsulfonyloxygruppe, bedeutet, umsetzt.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe wird diese nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandeln mit Alkohol, wie z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart eines sauren Veresterungsmittels, wic Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Diazoverbindung, wie einem Nieder-diazoalkan, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. Dies kann auch erreicht werden, wenn man die Carboxylverbindung in ein Säurehalo- genid, wie Chlorid, umwandelt und dieses mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, z. B. Niederalkoxy, umsetzt, oder die Carboxylverbin- dung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem aliphatischen Halogenid, z.

B. einem Niederalkyl-halogenid, sowie einem disubstituierten Aminoniederalkyl-halogenid oder einem Säureadditionssalz davon, in Gegenwart einer metallsalzbildenden Base, wie Kaliumcarbonat, umsetzt, oder nach irgendeinem geeigneten Veresterungsverfahren.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine freie oder veresterte Carboxylgruppe auch in eine amidierte Carboxylgruppe oder in eine Cyangruppe übergeführt werden. So kann z. B. ein Säurehalogenidderivat mit Am monial, einem primären Amin oder einem sekundären Amin umgesetzt werden, ohne das Ammoniumsalz einer erhaltenen Säureverbindung durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, z. B. Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid, dehydratisiert werden und so eine Carboxamidverbindung liefern ; letztere kann weiter zur entsprechenden Nitrilverbindung dehydratisiert werden.

Die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe einer erhaltenen Verbindung kann in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, wie durch Behandeln mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem anderen geeigneten Hydrolysenmittel. Die Cyangruppe oder eine Carboxamidgruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Hydrolyse mit einer starken Base, z. B.

Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, in die freie Carboxylgruppe abgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine veresterte Carboxylgruppe durch Umesterung in eine andere veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Umesterungsmittels, z. B. eines Metallalkoholats, wie eines Alkalimetall-, z. B.

Natrium-oder Kalium-niederalkoxyds oder eines Alu- minium-niederalkoxyds, eines Alkalimetallcyanids, wie Kaliumcyanid, sowie Benzyltrimethyl-ammoniumhy- droxyd. Eine veresterte Carboxylgruppe kann auch in eine Carboxamidgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin, nötigenfalls unter erhöhtem Druck.

Zusätzlich kann in einer erhaltenen Verbindung eine Cyangruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, wie die Carbo-niederalkoxygruppe, umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln der Nitrilverbindung mit einem Alkohol, z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit salzbildenden Gruppen, und zwar Salze mit Metallen, sowie mögliche Säurcadditionssalze, sind in erster Linie pharmakologisch anwendbare Salze, können aber auch als Zwischenprodukte oder zur Reinigung der freien Verbindungen sowie zur Charakterisierung dienen. Erhaltene Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe bilden z. B. Ammoniumsalze oder vorzugsweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natriumoder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium-oder Calciumsalze, oder Salze mit organischen Basen. Solche Salze werden z. B. hergestellt durch Reaktion von einer Carboxylverbindung mit einem geeigneten salzbildenden Mittel, wie z. B.

Ammoniumhydroxyd, oder einem Alkalimetallhydroxyd,-amid oder-hydrid, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Lösungsmittels, welches verdampft wird. Ein so erhaltenes Salz kann auch in die freie Carboxylverbindung durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, übergeführt werden.

Eine erhaltene Verbindung mit einer säureadditionssalzbildenden Gruppe, wie einer disubstituierten Aminogruppe, kann in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden, z. B. mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Trimethylessig-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydroxy malin-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, 4-Amino salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan 1, 2-disulfon-, 2-Hydroxy-äthan-, p-Toluol-sulfon-oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Säureadditionssalze, welche vor allem zur Charakterisierung hergestellt werden, sind z. B. solche mit sauren organischen Nitroverbindungen, wie Pikrinsäure, Pikrolonsäure oder Flaviansäure, oder mit komplexen Metallsäuren, wie Chlorplatinsäure oder Reineckesäure. Säureadditionssalzbildende Verbindungen können in Salze übergeführt werden, z. B. durch Reaktion ihrer Lösung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit einer Säure, wie einer der obengenannten Säuren, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des erwünschten Salzes. Letzteres kann in die freie Verbindung durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, Ammoniak oder einem geeigneten Anionenaustauscher, übergeführt werden.

Ein erhaltenes Gemisch von Isomeren, z. B. ein Racemat, kann nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomere, z. B. durch Resolution, aufgeteilt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Gabe, verwendet werden.

Auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens seien erwähnt, nach denen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine mit Wasserstoff gesättigtc Suspension von 0,6 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und 50 ml eines Essigsäureäthylesters wird mit 1 g 2- [4 (3,4-Dihydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 50 ml Essigsäureäthylester versetzt und das Gemisch unter atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur bis zum Endpunkt hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Ather und Hexan umkristallisiert ; die 2- [4- (1, 2,3,4 Tetrahydro-I-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure schmilzt bei 131-132 .

Durch Behandeln der 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure mit Diazoäthan erhält man den 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester, Kp. 170-175 / 0,3 mm Hg.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2,2 g 1- (4-Hydroxy-phenyl)-3, 4dihydro-naphthalin in 50 ml Aceton wird unter Rühren und Kochen am Rückfluss mit 2 g Natriumhydroxyd und dann tropfenweise mit 1,2 g Chloroform versetzt. Nach 2stündigem Kochen am Rückfluss wird abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand in Wasser aufgenommen.

Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert ; der organische Extrakt wird mit wä riger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die wässrige Waschflüssigkeit wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert und der organische Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan zur 2- [4- (3, 4-Dihydro-1-naphthyl)-phenyloxy]-isobutter- säure umkristallisiert.

In gleicher Weise können durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden : 2- [4- (l-BenzosuberanyI)-phenoxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei 1708, 830,745 und 735 cm-'zeigt ;
2- [4- (6-Methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei
1350 cm-l zeigt ; 2- [4- (7-Chlor-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)phenyloxy]-isobuttersäure, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Ather bei 117-118 schmilzt und die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei 810 cm-1 zeigt ;

2- [4- (4, 4-Dimethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei 740 cm l zeigt ; 2- [4- (l-lndanyl)-phenoxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei 1704, 820 und 740 cm-1 zeigt ; 2- [4- (7-Trifluormethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum bei 1702 cm-1 eine starke Absorptionsbande und im Kernresonanzspektrum ein Signal bei 1,68 a zeigt ;

2- [4- (5-Methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum eine starke Bande bei 1705 cm-1 und im Kernresonanzspektrum ein Signal bei 2,25 8 zeigt ;
2- [3- (1, 2,3,4-Tetrahydro-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, deren Cyclohexylammoniumsalz nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Hexan bei 143 schmilzt ; 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, F. 131-132 nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol ;

2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, F. 128-129'nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol ; und 2- [4- (5-Mcthoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, F. 131-132 nach Umkristallisieren aus einem 3 : 1-Gemisch von Hexan und Benzol.

Beispiel 2
Eine Lösung von 8,5 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 30 ml Methanol wird zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 2mal mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 15 ml 2n Salzsäure angesäuert. Der organische Anteil wird 3mal mit Diäthyläther ausgezogen, und die organischen Lösungen werden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird 2mal aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert und liefert die 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naph thyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, welche bei 131-132 schmilzt.

Beispiel 3
Eine Lösung von 9,3 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 25 ml Toluol und 25 ml Dimethylformamid wird unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 1,5 g einer 56% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und dann mit 18 ml 2-Di äthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, wobei das feste Material in Lösung geht ; diese wird mit etwas Benzol verdünnt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune flüssige Rückstand wird mit Ather extrahiert, die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der flüssige Rückstand zu einer Lösung von 5,2 g Zitronensäure in 50 ml Methyläthylketon gegeben.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, und man erhält so das 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-2-diäthylamino- äthylester-citrat der Formel
EMI4.1
welches bei 99-101 schmilzt.

Beispiel 4
Verwendet man im Beispiel 1 anstelle der 2- [4- (3, 4 Dihydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure deren Athylester und behandelt diesen mit Wasserstoff in Gegenwart eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Kataly- sators nach dem im Beispiel I gezeigten Verfahren, erhält man den 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-I-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäureäthylester, Kp. 170 bis 175 / 0,3 mm Hg.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 2,5 g 1- (4-Hydroxy-phenyl)-3, 4 dihydro-naphthalin und 0,3 g Natrium in 100 ml Xylol wird unter Rühren während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann mit 2,2 g 2-Brom-isobuttersäure-äthyl- ester tropfenweise versetzt und während 6 weiteren Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ather extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert.

Die bei 175-180 /0, 24 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2- [4- (3, 4-Dihydro- I-naphthyl)-phenyloxyl-isobutter- säureäthylester dar.

Beispiel S
Eine Lösung von 6,5 g 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 25 ml Toluol wird mit l 5 ml Dimethylformamid verdünnt und mit I g einer 56 % igen Suspension von Natriumhydrid in Mine ralöl, gefolgt von 3 g Diäthylamino-äthylchlorid, behandelt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Ather extrahiert und der organische Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Ruck- stand wird destilliert ; die bei 110 /0, 25 mm Hg siedende Fraktion wird verworfen, der Rückstand in 20 ml Methyläthylketon aufgenommen und mit einer Lösung von 4,19 g Zitronensäure in einer minimalen Menge siedendem Methyläthylketon behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Ather umkristallisiert.

Man erhält so das Citrat des 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure-2-diäthylamino-äthylesters der Formel
EMI5.1

Beispiel 6
Ein Gemisch von 20 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, 100 ml Benzol und 20 ml Thionylchlorid wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen und 33 ml der erhaltenen Lösung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Dioxan bis zur basischen Reaktion versetzt.

Man lässt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wäscht dann mit Wasser, 2n Salzsäure, einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung und verdampft unier vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus 95 % igem wässrigem Athanol umkristallisiert, und man erhält das 2- [4- (1, 2, 3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäureamid der Formel
EMI5.2
das bei 170-172 schmilzt.

Verwendet man anstelle des Ammoniaks im obigen Verfahren eine gesättigte Lösung von Diäthylamin in Benzol, so erhält man das 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-N, N-diäthylamid der Formel
EMI5.3
das bei 195 /0, 2 mm Hg siedet.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von carbocyclisch substituierten a-Phenoxycarbonsäuren und funktionellen Derivaten davon mit der Formel EMI5.4 in welcher Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2 Phenylenrest bedeutet, Ar eine die Gruppe der Formel EMI5.5 aufweisende, gegebenenfalls weiter substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin A eine gegebenenfalls funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R, und R je Niederalkyl, oder zusammen Alkylen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind, und in welcher R Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe ist, und die Gruppe der Formel- (C,, H2,-2)- ein unverzweigter Alkylen- rest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch die Gruppen Ar und R substituiert ist,

oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI6.1 in welcher die Gruppe der Formel- QCnHsn 4)-einen unverzweigten Alkenylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Salz davon, den unverzweigten Alkenylenrest zum unverzweigten Alkylenrest der For mel- (Cl, H, n 2)-mit 3-5 Kohlenstoffatomen reduziert.

UNTERANSPRIOCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkenylengruppe der Formel - (CnHen 4)-durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in die Alkylengruppe umwandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe diese durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppe umwandelt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Carboxylgruppe diese durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppe umwandelt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandeln mit einem basischen Mittel durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese durch Verestern in eine veresterte Carboxylgruppe überführt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels verestert.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt.

8. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dal3 man eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel EMI6.2 worin Ph'für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-1, 2-phenylen oder (Halogen)-1, 2-phenylen steht, m für die Zahlen 2,3 oder 4 steht, Ra für Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkyl-amino-nieder- alkyl, worin Diniederalkylamino vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder Alkylenimino-niederalkyl, worin Alkylenimino 5 bis 7 Ringatome aufweist und vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und Rx Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt werden.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche I bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel EMI6.3 worin Ph'für 1, 2-Phenylen, (Niederalkyl)-1, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-1, 2-phenylen oder (Halogen)-1, 2-phenylen steht, m für die Zahlen 2,3 oder 4 steht und Rat für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder die Salze von Verbindungen, in welchen Ra Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel EMI6.4 worin Ph'für 1,2-Phenylen steht, m für die Zahl 3 steht und Ra Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze von Verbindungen, in welchen R,,,, Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-I-naphthyl)phenyloxy]-isobuttersäureniederalkylester hergestellt werden.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche I und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäureäthylester hergestellt wird.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche I bis 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, daB die 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäurc und ihre Salze hergestellt werden.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen mit einer freien oder veresterten Carboxylgruppe A zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen mit einer amidierten Carboxylgruppe der Formel-C (=O)-NR,, (R,.), worin Rb und Re je Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Carboxylgruppe amidiert.