Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Propanolamin-Derivaten, die B-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und somit zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z. B. Herz schlagunregelmässigkeiten und Angina pectoris, und zur Behandlung von hohem Blutdruck und Phäochromo- cytom geeignet sind.
In der Schweizer Patentschrift Nr. 468 372 sind racemische Propanolamin-Derivate der Formel:
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beschrieben, worin unter anderem R1 ein Wasserstoff atom, R2 einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Al- kenyl- oder Aralkylrest bedeutet und der Ring A für einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring steht, wel cher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten trägt.
Das erwähnte Patent enthält aber keine spezifische Offenbarung von Verbindungen, in welchen der hing A ein Furan- oder Pyrrolring ist. Es wurde nun ge funden, dass solche Verbindungen wertvolle B-adrener- gische Blockierungswirkung besitzen.
Gemäss der Erfindung werden Propanolamin-Deri- vate der Formel
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Alkyl-, Hydroxy- alkyl- oder Cycloalkylradikal je mit bis zu 10 Kahlen stoffatomen, oder ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder ein Aralkylradikal mit bis zu 1 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei der Ring A ein Furan- oder Pyrrolring ist, welcher mit dem Benzolring zusammen ein Benzofuran- oder Indolgerüst bildet und gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen trägt, und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
2 zweckmässig in e Ausgangsstoff für die Reaktion kann auch eine Mi schung 6 tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyl l
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worin A die oben erwähnte Bedeutung hat und Y eine Gruppe der Formell:
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darstellt, wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel NHR1R2 umsetzt, wobei R1 und R2 die oben. angegebenen Bedeutungen haben.
X kann zweckmässig z. B ein Chlor- oder Brom atom sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, durchgeführt und zweckmässig durch Wärmezufuhr be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Als Ausgangsstoff für die Reaktion kann auch eine Mi schung eines Halogenhydrins und des entsprechenden; Epoxyds verwendet werden.
Stellt R1 ein A1kylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methyl , Äthyl- oder Isopropyradikal sein.
Eine bevorzugte Bedeutung von R2 ist die eines Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylradikals, das an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoff atom verzweigt isst, wie z. B. das Isoprapyl-, sek: But -, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyl- äthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-Dimethyl-2-phe- nyläthyl- oder 1,1-Dimethyhl-3-phenylpropylradikal. R2 kann aber auch u. a. das Äthyl-, Cyclopentyl- oder Allylradikal bedeuten.
Als Beispiele für den allfälligen Alkylsubstituenten, der gegebenenfalls am Ring A vorhanden ist, kann man z. B. das Methyl- oder Äthylradikal erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss er hältlichen Propanolamin-Derivate besteht aus den Ver bindungen, bei denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R= ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen und mit einer Verzweigung an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen dar stellt und A zusammen mit dem Benzolring einen Benzofuran- oder Indolkern bildet, der gegebenenfalls einen Methylsubstituenten am Ring A trägt, und aus den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalten sol cher Verbindungen.
Als bestimmte Beispiele der erfindungsgemäss er hältlichen Propanolamin-Derivate kann man jene der nachfolgenden Beispiele und darunter, als wegen ihrer ausgeprägten; ss-adrenergischen Blockierungswirkung be sonders bevorzugte Verbindungen die folgenden er wähnen:
1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropyl- aminopropan-2-ol, 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butyl- aminopropan-2-ol, 1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(benzofuran- 7-yIoxy)
-propan-2-ol und 1-Isopropylamino-3-(1-methylindol- 4-yloxy)-propan-2-ol und deren Säureadditionssalze. Als geeignete Säureadditionssalze der neuen Pro- panolamin-Derivate kann man z. B. von anorganischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hy- drobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von orga nischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Citrate, er wähnen.
Die Erfindung ist nachstehend an Hand von Aus- führungsbeispielen näher erläutert, wobei alle Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel 1</I> Es werden 0,7 Teile 4-Hydroxybenzofuran, 4 Teile Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin 6 Stunden auf 1Ö0 C erwärmt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, und der ölige Rückstand wird zwischen 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2n-Natriumhy- droxydlösung verteilt.
Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird verdampft, wo bei sich 1 Teil rohen Chlorhydrins ergibt, das dann mit 20 Teilen Methanol und 10 Teilen Isopropylamin 12 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 110 C erhitzt wird. Das entstehende Gemisch wird zwischen 40 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen 2n-Natriumhy- droxydlösung verteilt. Die organische Phase wird ge trocknet und verdampft.
Der Rückstand wird aus Petrol- Äther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropyl- aminopropan-2-ol, Smp. 83-84 C.
<I>Beispiel 2</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 10 Teile Isopropyl- amin 10 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Somit erhält man 1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butyl- aminopropan-2-ol, Smp. 103-104,5 C. Beispiel <I>3</I> Es werden 0,7 Teile einer Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd zusammen mit einer Mischung aus 5 Teilen sek.-Butylamin und 12 Teilen Methanol 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110 C erwärmt.
Die Lösung wird verdampft, und der Verdamp fungsrückstand wird zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und verdampft, worauf der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert wird, wobei mit einer 5-20 % igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert wird. Das Produkt nach der Chromatographie wird 3mal aus Heran umkristallisiert. Somit erhält man 1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 74,5-76,5 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd wird wie folgt her gestellt: Eine Mischung aus 7 Teilen 2-Methyl-4=hydroxybenzo- furan, 40 Teilen Epichlorhydrin und 0,017 Teilen Pi- peridin wird: 20 Stunden auf 100 C erwärmt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, wobei sich als öliger Rückstand eine Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden.
Epoxyd ergibt, die auf in einer 20 % igen Äthylacetat-Benzollösung entwickelten Dünnschicht(Silikagel)chromatogrammen zwei Zonen bei RF - 0,6 bzw. 0,8 zeigen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-hy- droxybenzofuran wird wie folgt hergestellt: Es werden 19,1 Teile 4-Oxo-2-methyl-4,5,6,7-tetra- hydrobenzofuran in 500 Teilen Cumol aufgelöst, worauf 3,2 Teile 5 % igen Palladiums-auf-Holzkohle und 0,8 Teile 30 % igen Palladiums-auf-Holzkohle hinzugegeben werden.
Das Ganze wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die ent stehende Mischung wird gefiltert, worauf das Filtrat 3mal mit je 150 Teilen 2n-Kaliumhydzoxydlösung ex- trahiert wird.
Die wässrigen Extrakte werden; dann zu sammengebracht und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die saure Lösung wird 3mal mit je 150 Teilen Äther extrahiert,
worauf die zusammengebrachten Extrakte mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und eingedampft werden. Somit erhält man 2 Methyl-4-hydroxybenzofuran als Öl. <I>Beispiel 4</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass. statt sek.-Butylamin tert.- Butylamin verwendet wird.
Das rohe Produkt wird aus dem Magnesiumsilicat mit Chloroform eluiert und 3mal aus n-Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-tert.-Butylamino-3-(2 methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan 2-ol, Smp. 107,5-108,5 C.
<I>Beispiel</I> S Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Allyl- amin verwendet wird. Das Produkt nach der Chromato graphie wird 1mal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-Allylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 75-77,5 C.
<I>Beispiel 6</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Diäthyl- amin verwendet wird. Die rohe Base nach der Chro matographie wird in das entsprechende Oxalat umge setzt, das dann 3mal aus einem Methanol/Äthylacetat- Gemisch umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-Diäthylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol-oxalat, Smp. 124,5-127 C.
<I>Beispiel 7</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin, Cyclo- pentylamin verwendet wird. Das rohe Produkt wird nicht chromatographiert, sondern wird 3mal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-Cyclopentylamino-3-(2-methylbenzo- furan-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 110-113 C.
<I>Beispiel 8</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0,86 Teile 1-Methyl-3-phenylpropylamin verwendet werden. In diesem Fall wird das rohe Produkt durch Dünn schichtchromatographie gereinigt. Somit erhält man 1-(1-Methyl-3-phenylpropylamino-3-(2-methyl- benzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol als ein Öl, das auf in einem Äthylacetat/Äthanol/Tri- äthylamin(100:20:3)-Gemisch entwickelten Dünn schicht(Silikagel9chromatogrammen eine einzige Zone bei RF - 0,4 zeigt.
<I>Beispiel 9</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0,43 Teile 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin verwendet wer den. Das rohe Produkt wird an Magnesiumsilicat chro- matographiert und mit Chloroform eluiert. Die gerei nigte Base wird dann. -in das Oxalat umgewandelt, das 2mal aus einem Äthylacetat/Äthanol-Gemisch umkri stallisiert wird. Somit erhält man 1-(1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamino) 3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-ol- hydrogenoxalat-halbhydrat, Smp. 203,5-204,5 C.
<I>Beispiel 10</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin 0;83 Teile 1-Methyloctylamin verwendet wird. Das rohe Produkt wird an Magnesiumsilicat chromatographiert und mit einer l0-20 % igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Das Produkt wird dann durch Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt.
Somit er hält man 1-(1-Methyloctylamino)-3-(2-methylbenzo- furan-4-yloxy)-propan-2-ol als ein Öl, das auf in einem Äthylacetat/Äthanol/Tri- äthylamin(100:20:3)-Gemisch entwickelten Dünn- schichtchromatogrammen eine einzige Zone bei RF 0,6 zeigt.
<I>Beispiel<B>1</B></I><B>1</B> Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt sek.-Butylamin Isopro- pylamin verwendet wird und dass das Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid, Smp. 156-158 C. <I>Beispiel 12</I> Es werden 1,85 Teile einer Mischung aus. 1-Chlor- 3-(benzofuran-6-yloxy)-propan-2-ol und dem entspre chenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol gelöst, worauf 15 Teile Isopropylamin hinzugegeben werden.
Die ent stehende Lösung wird 12 Stunden auf 110 C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Lösemittel und das. überschüssige Isopropylamin werden abgedampft, wor auf der Verdampfungsrückstand zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, und das entstehende rohe Produkt wird durch Chromatographie an Magnesiumsilicat und 3malige Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt.
Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(benzofuran-6-yloxy)- propan-2-ol, Smp. 86,5-88 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(benzofuran-6-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd kann durch Wiederholung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 zur Herstellung der Mischung von isomeren Verbindungen erzeugt werden, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxy- benzofuran 6-Hydroxybenzofuran verwendet wird.
<I>Beispiel 13</I> Es werden 0,91 Teile einer Mischung aus 1-Chlor- 3-(2-methylbenzofuran-5-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd zusammen mit 7 Teilen Iso- propylamin in 10 Teilen Methanol 12 Stunden in: einem verschlossenen<I>Rohr</I> auf 110 C erhitzt. Das Löse mittel und das überschüssige Isopropylamin werden ab gedampft, und das rohe Öl wird durch Dünnschicht chromatographie gereinigt. Das Produkt wird. aus, n-Hexan umkristallisiert.
Somit erhält man 1-Isopropylamino,-3-(2 methylbenzofuran- 5 yloxy)-propan-2-o1 als leuchtende Kuben, Smp. 108-109,5 C. Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus dem Chlorhydrin und Epoxyd wird durch Wiederholung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 erzeugt, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran verwendet wird.
<I>Beispiel 14</I> Das: Verfahren gemäss Beispiel 12 wird, wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 6-Hydroxybenzofuran m 7-Hydroxybenzofuran verwendet wird. Das rohe Pro dukt wird durch Dünnschichtchromatographie und 3malige Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(benzofuran-7-yloxy)- 2-ol, Smp. 80-81,5 C.
<I>Beispiel 15</I> Eine Mischung aus 3 Teilen 1,2-Epoxy-3-(2-methyl- benzofuran-4-yloxy)-propan, 7 Teilen tert.-Butylamin und 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Löse- mittel wird abgedampft, und der Rückstand wird zwi schen 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser ver teilt. Die organische Phase wird getrocknet und ein gedampft, worauf der Rückstand an Magnesiumsilicat chromatographiert und mit Chloroform eluiert wird. Das Produkt wird 3mal aus n-Hexan umkristallisiert.
Somit erhält man 1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran- 4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 107-109 C. Das. als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy-3-(2- methylbenzofuran-4-yloxy)-propan wird wie folgt her gestellt: Es werden 4,4 Teile Epichlorhydrin während 15 Minuten tropfenweise zu einer ständig gerührten gekühlten Lösung aus 7 Teilen 2-Methyl-4-hydroxy- benzofuran und. 1,9 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Tei len Wasser zugegeben.
Die Mischung wird 20 Stunden. bei. Umgebungstemperatur gerührt und dann 3mal mit je 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wer den getrocknet und eingedampft. Somit erhält man 1,2-Epoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy))-propan als Öl.
<I>Beispiel 16</I> Eine Lösung von 0,87 Teilen einer Mischung aus 1-Chlor-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd, und 4,86 Teilen Isopropylamin in 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem ver schlossenen Rohr auf 110 C erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin werden abge dampft, worauf der Rückstand zwischen 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende rohe Produkt wird durch eine vor bereitende Dünnschichtchromatographie mit anschlie ssender Umkristallisierung aus n-Hexan gereinigt. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(1-methylindol- 4-yloxy)-propan 2-ol, Smp. 81,5-82,5 C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd wird als ein. Öl durch Wieder holung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 zur Herstel lung 1-Chlor - 3 - (2-methylbenzofuran-4-yloxy)-propan- 2-ol und dem entsprechenden Epoxyd erzeugt, mit dem Unterschied, dass statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran 1-Methyl-4-hydroxyindol verwendet wird.
Das 1-Methyl-4-hydroxyindol wird wie folgt herge stellt: Eine Mischung aus 0,92 Teilen 4-Keto-1-methyl- 4,5,6,7-tetrahydroindol und 0,16 Teilen 5%igen Palla diums-auf-Holzkohle in 25 Teilen Kumol wird 36 Stun den gerührt und unter Rückfluss in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und gefiltert, und das Filtrat wird 3mal mit je 10 Teilen 2n Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die zusammenge brachten wässrigen Schichten werden mit 10 Teilen Äther extrahiert, gefiltert, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht.
Die entstehende saure Mischung wird 1mal mit 30 Teilen. Äther und 2mal mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammenge bracht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird- aus einem n-Hexan/Äthyl- acetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1- Methyl-4-hydroxyindol, Smp. 87-91'C.
<I>Beispiel 17</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 16 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass statt 4,86 Teile Isopropyl- amin 6,6 Teile Allylamin, 8,7 Teile Cyclopentylamin, 0,35 Teile 2-Amino-2-methylpropanol oder 0,94 Teile 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin verwendet werden.
Somit erhält man 1-Allylamino-3-(1-methylindol-4- yloxy)-propan-2-ol, Smp. 74-75 C, 1-Cyclopentyl- amino-3-(1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 82 bis 84 C, 1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3- (1-methylindol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 128-1301C bzw. 1-(1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamino)-3-(1-methyl- indol-4-yloxy)-propan-2-ol, Smp. 79--80 C.
Process for the production of propanolamine derivatives The invention relates to a process for the production of new propanolamine derivatives which have B-adrenergic blocking action and thus for the treatment or prophylaxis of heart diseases, such as. B. heartbeat irregularities and angina pectoris, and are suitable for the treatment of high blood pressure and pheochromocytoma.
In Swiss Patent No. 468 372, racemic propanolamine derivatives of the formula are:
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described in which, inter alia, R1 is a hydrogen atom, R2 is an alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkenyl or aralkyl radical and the ring A is a five-membered heterocyclic ring which contains an oxygen or nitrogen atom and optionally one Carries alkyl substituents.
However, the cited patent does not contain any specific disclosure of compounds in which the hung A is a furan or pyrrole ring. It has now been found that such compounds have valuable B-adrenergic blocking effects.
According to the invention, propanolamine derivatives of the formula
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where R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 is an alkyl, hydroxyalkyl or cycloalkyl radical each with up to 10 carbon atoms, or an alkenyl radical with up to 6 carbon atoms or an aralkyl radical with up to 1 carbon atoms and where the ring A is a furan or pyrrole ring, which together with the benzene ring forms a benzofuran or indole structure and optionally carries an alkyl substituent with up to 6 carbon atoms, and its acid addition salts are prepared by a compound of the formula:
2 expedient in e starting material for the reaction can also be a mixture 6 tert-butyl, 1-methyloctyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl l
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where A has the meaning mentioned above and Y is a group of the formula:
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represents, wherein X is a halogen atom, with an amine of the formula NHR1R2, where R1 and R2 are the above. have given meanings.
X can conveniently z. B be a chlorine or bromine atom. The reaction can optionally be carried out in a diluent or solvent, such as. B. ethanol, carried out and expediently be accelerated or brought to completion by supplying heat. As a starting material for the reaction, a mixture of a halohydrin and the corresponding; Epoxyds are used.
If R1 represents an alkyl radical, this can, for. B. the methyl, ethyl or isopropy radical.
A preferred meaning of R2 is that of an alkyl, hydroxyalkyl or aralkyl radical which eats branched on the carbon atom connected to the nitrogen atom, such as e.g. B. Isoprapyl-, sec: but-, tert-butyl-, 1-methyloctyl-, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-, 1-methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-dimethyl- 2-phenylethyl or 1,1-dimethyl-3-phenylpropyl radical. But R2 can also u. a. mean the ethyl, cyclopentyl or allyl radical.
Examples of any alkyl substituents that may be present on ring A can be, for. B. mention the methyl or ethyl radical.
A preferred group of the propanolamine derivatives available according to the invention consists of the compounds in which R1 represents a hydrogen atom, R = an alkyl or hydroxyalkyl radical with at most 10 carbon atoms and with a branch on the carbon atom connected to the nitrogen atom or a cycloalkyl radical with a maximum of 5 carbon atoms and A together with the benzene ring forms a benzofuran or indole nucleus, which optionally bears a methyl substituent on ring A, and from the pharmaceutically acceptable acid addition ages of such compounds.
Specific examples of the propanolamine derivatives obtainable according to the invention can be those of the following examples and below, as because of their pronounced; SS-adrenergic blocking effect especially preferred compounds mention the following:
1- (Benzofuran-4-yloxy) -3-isopropyl-aminopropan-2-ol, 1- (Benzofuran-4-yloxy) -3-tert-butyl-aminopropan-2-ol, 1-sec-butylamino- 3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, 1-tert-butylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, 1-isopropylamino-3- ( 2-methylbenzofuran-4-yloxy) propan-2-ol, 1-isopropylamino-3- (benzofuran-7-yoxy)
propan-2-ol and 1-isopropylamino-3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol and their acid addition salts. Suitable acid addition salts of the new propanolamine derivatives can be, for. B. derived from inorganic acids salts such. B. hydrochloride, hydrobromide, phosphates or sulfates, or salts derived from orga African acids, such as. B. oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates or citrates, he mention.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments, all amounts given being based on weight.
<I> Example 1 </I> 0.7 parts of 4-hydroxybenzofuran, 4 parts of epichlorohydrin and 0.01 part of piperidine are heated to 10 ° C. for 6 hours. The excess epichlorohydrin is evaporated and the oily residue is partitioned between 40 parts of ethyl acetate and 20 parts of 2N sodium hydroxide solution.
The phases are separated from one another and the organic phase is evaporated, which results in 1 part of crude chlorohydrin, which is then heated to 110 C for 12 hours in a closed vessel with 20 parts of methanol and 10 parts of isopropylamine. The resulting mixture is distributed between 40 parts of ethyl acetate and 20 parts of 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried and evaporated.
The residue is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.). Thus, 1- (benzofuran-4-yloxy) -3-isopropyl-aminopropan-2-ol, m.p. 83-84 C.
<I> Example 2 </I> The process according to Example 1 is repeated with the difference that 10 parts of tert-butylamine are used instead of 10 parts of isopropylamine. This gives 1- (benzofuran-4-yloxy) -3-tert-butyl-aminopropan-2-ol, melting point 103-104.5 C. Example <I> 3 </I> 0.7 parts are obtained a mixture of 1-chloro-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxide together with a mixture of 5 parts of sec-butylamine and 12 parts of methanol in a sealed tube for 12 hours 110 C heated.
The solution is evaporated and the evaporation residue is partitioned between 50 parts of ethyl acetate and 25 parts of water. The organic layer is dried and evaporated and the residue is chromatographed on magnesium silicate, eluting with a 5-20% solution of methanol in chloroform. The product after the chromatography is recrystallized 3 times from Heran. This gives 1-sec-butylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 74.5-76.5 C.
The mixture of 1-chloro-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxide used as starting material is prepared as follows: A mixture of 7 parts of 2-methyl-4 = hydroxybenzo- furan, 40 parts of epichlorohydrin and 0.017 part of piperidine are heated to 100 ° C. for 20 hours. The excess epichlorohydrin is evaporated, a mixture of 1-chloro-3- (2-methylbenzofuran-4-yloxy) -propan-2-ol and the corresponding oily residue.
Epoxy results, which on a thin layer (silica gel) developed in a 20% ethyl acetate-benzene solution show chromatograms two zones at RF - 0.6 and 0.8, respectively.
The 2-methyl-4-hydroxybenzofuran used as starting material is prepared as follows: 19.1 parts of 4-oxo-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran are dissolved in 500 parts of cumene, whereupon 3.2 parts of 5% palladium-on-charcoal and 0.8 parts of 30% palladium-on-charcoal are added.
The whole is stirred and refluxed for 24 hours in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture is filtered, whereupon the filtrate is extracted 3 times with 150 parts of 2N potassium hydroxide solution each time.
The aqueous extracts are; then brought together and adjusted to a pH of 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution is extracted 3 times with 150 parts of ether each time,
whereupon the combined extracts are washed with water and then dried and evaporated. Thus, 2-methyl-4-hydroxybenzofuran is obtained as an oil. <I> Example 4 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that tert-butylamine is used instead of sec-butylamine.
The crude product is eluted from the magnesium silicate with chloroform and recrystallized 3 times from n-hexane. This gives 1-tert-butylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 107.5-108.5 C.
<I> Example </I> S The process according to Example 3 is repeated, with the difference that allylamine is used instead of sec-butylamine. The product according to the chromatography is recrystallized once from hexane. This gives 1-allylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 75-77.5 C.
<I> Example 6 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that diethylamine is used instead of sec-butylamine. The crude base after the chromatography is converted into the corresponding oxalate, which is then recrystallized 3 times from a methanol / ethyl acetate mixture. This gives 1-diethylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol oxalate, m.p. 124.5-127 C.
<I> Example 7 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that instead of sec-butylamine, cyclopentylamine is used. The crude product is not chromatographed, but is recrystallized 3 times from hexane. This gives 1-cyclopentylamino-3- (2-methylbenzo-furan-4-yloxy) -propan-2-ol, m.p. 110-113 C.
<I> Example 8 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that instead of sec-butylamine, 0.86 parts of 1-methyl-3-phenylpropylamine are used. In this case the crude product is purified by thin layer chromatography. Thus, 1- (1-methyl-3-phenylpropylamino-3- (2-methyl-benzofuran-4-yloxy) -propan-2-ol is obtained as an oil which is soluble in an ethyl acetate / ethanol / triethylamine (100 : 20: 3) mixture developed thin layer (silica gel chromatograms showing a single zone at RF - 0.4.
<I> Example 9 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that instead of sec-butylamine, 0.43 part of 1,1-dimethyl-2-phenylethylamine is used. The crude product is chromatographed on magnesium silicate and eluted with chloroform. The purified base is then. -converted into the oxalate, which is recrystallized twice from an ethyl acetate / ethanol mixture. This gives 1- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) 3- (2-methylbenzofuran-4-yloxy) propan-2-ol hydrogen oxalate hemihydrate, m.p. 203.5-204.5 C.
<I> Example 10 </I> The process according to Example 3 is repeated with the difference that instead of sec-butylamine, 83 parts of 1-methyloctylamine are used. The crude product is chromatographed on magnesium silicate and eluted with a 10-20% solution of methanol in chloroform. The product is then further purified by thin layer chromatography.
Thus, 1- (1-methyloctylamino) -3- (2-methylbenzo-furan-4-yloxy) -propan-2-ol is obtained as an oil which can be dissolved in an ethyl acetate / ethanol / triethylamine (100: 20 : 3) mixture developed thin layer chromatograms shows a single zone at RF 0.6.
<I> Example<B>1</B></I> <B> 1 </B> The process according to Example 3 is repeated with the difference that isopropylamine is used instead of sec-butylamine and that the Product is converted into the hydrochloride. This gives 1-isopropylamino-3- (2-methylbenzofuran-4-yloxy) propan-2-ol hydrochloride, melting point 156-158 C. Example 12 1.85 parts of a Mix of. 1-chloro-3- (benzofuran-6-yloxy) -propan-2-ol and the corre sponding epoxide dissolved in 25 parts of methanol, whereupon 15 parts of isopropylamine are added.
The resulting solution is heated to 110 ° C. in a sealed tube for 12 hours. The solvent and the excess isopropylamine are evaporated, whereupon the evaporation residue is distributed between 50 parts of ethyl acetate and 20 parts of water. The organic layer is separated, dried and evaporated and the resulting crude product is purified by chromatography on magnesium silicate and recrystallization 3 times from n-hexane.
This gives 1-isopropylamino-3- (benzofuran-6-yloxy) propan-2-ol, m.p. 86.5-88 C.
The mixture of 1-chloro-3- (benzofuran-6-yloxy) -propan-2-ol and the corresponding epoxide used as starting material can be produced by repeating the process according to Example 3 for the preparation of the mixture of isomeric compounds, with the difference that 6-hydroxybenzofuran is used instead of 2-methyl-4-hydroxybenzofuran.
<I> Example 13 </I> 0.91 part of a mixture of 1-chloro-3- (2-methylbenzofuran-5-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxide together with 7 parts of isopropylamine are used in 10 parts of methanol for 12 hours in a closed <I> tube </I> heated to 110 C. The solvent and excess isopropylamine are evaporated and the crude oil is purified by thin layer chromatography. The product will. recrystallized from n-hexane.
Thus, 1-isopropylamino, -3- (2 methylbenzofuran- 5 yloxy) propane-2-o1 is obtained as luminous cubes, m.p. Process according to Example 3, with the difference that 2-methyl-5-hydroxybenzofuran is used instead of 2-methyl-4-hydroxybenzofuran.
<I> Example 14 </I> The: process according to example 12 is repeated with the difference that instead of 6-hydroxybenzofuran m 7-hydroxybenzofuran is used. The crude product is purified by thin layer chromatography and recrystallization three times from n-hexane. This gives 1-isopropylamino-3- (benzofuran-7-yloxy) -2-ol, m.p. 80-81.5 C.
<I> Example 15 </I> A mixture of 3 parts of 1,2-epoxy-3- (2-methylbenzofuran-4-yloxy) propane, 7 parts of tert-butylamine and 12 parts of methanol is in heated to 110 ° C. in a sealed tube. The solvent is evaporated and the residue is divided between 50 parts of ethyl acetate and 25 parts of water. The organic phase is dried and evaporated, whereupon the residue is chromatographed on magnesium silicate and eluted with chloroform. The product is recrystallized 3 times from n-hexane.
This gives 1-tert-butylamino-3- (2-methylbenzofuran- 4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 107-109 C. Das. 1,2-epoxy-3- (2- methylbenzofuran-4-yloxy) propane used as starting material is prepared as follows: 4.4 parts of epichlorohydrin are added dropwise over 15 minutes to a constantly stirred, cooled solution of 7 parts of 2- Methyl-4-hydroxybenzofuran and. 1.9 parts of sodium hydroxide in 50 parts of water were added.
The mixture will last 20 hours. at. Stirred at ambient temperature and then extracted 3 times with 100 parts of ethyl acetate each time. The extracts are dried and evaporated. Thus 1,2-epoxy-3- (2-methylbenzofuran-4-yloxy)) propane is obtained as an oil.
<I> Example 16 </I> A solution of 0.87 parts of a mixture of 1-chloro-3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxy, and 4.86 parts Isopropylamine in 12 parts of methanol is heated to 110 ° C. in a closed tube for 12 hours. The solvent and the excess isopropylamine are evaporated, after which the residue is partitioned between 50 parts of ethyl acetate and 20 parts of water. The organic layer is dried and evaporated.
The remaining crude product is purified by preparatory thin-layer chromatography with subsequent recrystallization from n-hexane. This gives 1-isopropylamino-3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 81.5-82.5 C.
The mixture of 1-chloro-3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxy used as a starting material is used as a. Oil produced by repeating the process according to Example 3 for the manufacture of 1-chloro - 3 - (2-methylbenzofuran-4-yloxy) propan-2-ol and the corresponding epoxide, with the difference that instead of 2-methyl-4 -hydroxybenzofuran 1-methyl-4-hydroxyindole is used.
The 1-methyl-4-hydroxyindole is herge as follows: A mixture of 0.92 part of 4-keto-1-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindole and 0.16 part of 5% palladium on Charcoal in 25 parts of kumene is stirred for 36 hours and heated under reflux in a nitrogen atmosphere. The mixture is then cooled and filtered, and the filtrate is extracted 3 times with 10 parts of 2N potassium hydroxide solution each time. The combined aqueous layers are extracted with 10 parts of ether, filtered, cooled and brought to a pH of 1-2.
The resulting acidic mixture is used once with 30 parts. Ether and extracted 2 times with 20 parts of ether. The extracts are brought together, washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from an n-hexane / ethyl acetate mixture. This gives 1-methyl-4-hydroxyindole, m.p. 87-91'C.
<I> Example 17 </I> The process according to Example 16 is repeated with the difference that instead of 4.86 parts of isopropylamine, 6.6 parts of allylamine, 8.7 parts of cyclopentylamine, 0.35 part of 2-amino 2-methylpropanol or 0.94 parts 1,1-dimethyl-3-phenylpropylamine can be used.
This gives 1-allylamino-3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 74-75 C, 1-cyclopentylamino-3- (1-methylindol-4-yloxy) - propan-2-ol, m.p. 82 to 84 C, 1- (2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino) -3- (1-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol, m.p. 128-1301C or 1- (1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamino) -3- (1-methyl-indol-4-yloxy) -propan-2-ol, m.p. 79-80 C.