CH487839A - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Isopropylaminderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Isopropylaminderivaten    Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen  pharmazeutisch verwendbaren Isopropylaminderivaten  der Formel 1 (siehe Formelnblatt, worin R Allyl be  deutet und in o- oder p-Stellung steht. Diese Verbin  dungen sind geeignet zur     Behandlung    von Herz- und  Gefässerkrankungen und weisen ausserdem diuretische  und lokalanästhetische Wirkungen auf.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass  man ein Epoxyd der Formel 11 (siehe Formelnblatt) mit  einer Verbindung der Formel  H-X  umsetzt, worin X Halogen bedeutet, und man die ge  bildete Verbindung der Formel 111 (siehe Formelnblatt)  mit Isopropylamin umsetzt.  



  Da die vorstehend genannten neuen Verbindungen  ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen sie  in optisch aktiven Formen vor, die in ihre optischen  Antipoden in bekannter Weise durch Verwendung op  tisch aktiver Säure, wie Weinsäure,     Kampfer-10-sulfon-          säure,    Dibenzoylweinsäure oder dergleichen zerlegt wer  den können.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten     Epo-          xyde    lassen sich herstellen, indem man das entspre  chende Alkenylphenol mit einem Epihalogenhydrin, wie  Epichlorhydrin,umsetzt.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen     Isopropylaminderi-          vate    besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.  Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockie  rung des Effektes von intravenös verabreichten     Herz-          stimulantien,    wie Isoprenalin, und die Effekte einer  sympathetischen Reizung des Herzens und des     Fett-          (7ewebes.     



  Die akute und chronische Giftigkeit dieser Ver  bindungen ist sehr Bring. Versuche am Menschen  zeigen, dass sie von dem Gastrointestinaltrakt gut ab  sorbiert werden und ihre Wirkung lang anhaltend ist.  Die Verbindungen können daher klinisch besonders für  die Behandlung von Herz- und Gefässerkrankungen    unter solchen Bedingungen verwendet werden, dass das  Herz gegen übermässige sympathetische Reizung ge  schützt wird, z. B. während geistiger Anstrengungen  oder Muskelarbeit, d. h. unter Umständen, die bekannt  lich den Spiegel der sympathometischen Amine     Epine-          phrin    und Norepinephrin im Blut steigern.  



  In der klinischen Praxis werden die nach der Er  findung hergestellten Verbindungen normalerweise oral,  rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeuti  schen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestand  teil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch  verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, z. B. als  Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat und dergleichen,  in Vereinigung mit einem pharmazeutisch verträglichen  Träger enthalten. Der Träger kann ein festes, halbfestes  oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine auflösbare  Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwi  schen 0,1 und 95 Gewichtsprozent des Präparates, ins  besondere zwischen 0,5 und     20,'o    bei Präparaten für  Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichtsprozent bei  Präparaten für orale Verabreichung ausmachen.  



  Für orale Anwendung kann die erfindungsgemäss  erhaltene Verbindung mit einem festen, pulverförmigen  Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit,  Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin,  Laminariapulver oder Citruspulpepulver, Cellulosederi  vate oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie     Ma-          gnesiumstearat,    Calciumstearat,     Polyäthylenglycolwach-          sen    und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten       verpresst    werden. Diese können auf übliche Weise mit  einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden,  die z. B.     Gummiarabicum,    Gelatine, Talkum, Titan  dioxyd und dergleichen, enthalten kann.

   Statt dessen  kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen  werden, der in einem organischen Lösungsmittel gelöst  ist. Farbstoffe können den Überzügen zugesetzt werden,  um leicht zwischen Tabletten mit verschieden wirk  samen Substanzen oder verschiedenen Mengen aktiver  Verbindung unterscheiden zu können.      Zwecks Herstellung weicher Gelatinekapseln, wie  kernförmiger geschlossener Kapseln, die aus Gelatine  und z. B. Glycerin bestehen, oder von ähnlichen ge  schlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit dein  pflanzlichen Cl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln  können Granulate der     aktiven    Substanz in Kombination  mit festen pulverförmigen Trägern, wie Lactose,     Saccha-          rose,    Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke.

   Mais  stärke oder Amylopectin. Cellulosederivate oder Ge  latine, enthalten.  



  Dosierunoseinheiten für rektale Applikation können  in Form von Suppositorien zubereitet werden, welche  die aktive Substanz im Gemisch mit     vegetabilischem     01 oder Paraffinöl enthalten.  



  Flüssige Präparate für orale Verabreichung können  in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B. Lösun  gen mit etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichtsprozent aktiver  Substanz der hier beschriebenen Art, vorliegen, während  der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol,  Wasser, Glycerin und Propylenglycol bestehen kann.  Gegebenenfalls können solche flüssige Präparate Färbe  mittel, Geschmacksmittel, Saccharin und     Carboxyme-          thylcellulose    in einem Verdünnungsmittel enthalten.  



  Lösungen für parenterale Verabreichungen durch  Injektion können in wässriger Lösung eines wasser  löslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der ak  tiven Substanz vorzugsweise in einer Konzentration von  etwa 0.5 bis 10 Gewichtsprozent zubereitet werden.  Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und!  oder Puffermittel enthalten und zweckmässig in Am  pullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten vorgese  hen werden.    <I>Beispiel</I>  Herstellung von     1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropan     (Ia, IIa, IIIa, siehe Formelnblatt)    19,0 e o-Allylphenoxy-epoxypropan (Ia) wurden in  200 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 5 g  HCI-Gas in 50 ml Dioxan erhitzt.

   Nach 3 Stunden bei  20' C wurde die Lösung im Vakuum verdampft und  der ölige Rückstand - das Chlorhydrin (IIa) - durch Auf  lösen in einer Lösung von 20 g Isopropylamin in 20 ml  Isopropanol und Erhitzen der erhaltenen Lösung wäh  rend 3 Stunden am Rückfluss in o-Allylphenoxy-isopro-    pyl@minopropanol (IIIa) umgewandelt. Nach dein Ein  dampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 200 ml  Wasser aufgelöst, mit Kaliumkarbonat alkalisch ge  macht und die Base mit Äther extrahiert und in das  Hydrochlorid umgewandelt. Nach dem Umkristallisieren  betrug der Schmelzpunkt 1;)7 bis 109 C.  



  Die Ergebnisse einiger pharmakologischer Prüfun  gen, die an Mäusen und Katzen durchgeführt wurden,  finden sich in der     nachstehenden    Tabelle I.  



  Bei der Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an  Mäusen wurden männliche Mäuse im Gewicht von 25  bi@ 30 g verwendet und die Injektionen mit einer Ge  schwindigkeit von 0,1 ml in 10 Sekunden durchgeführt.  Die Tiere wurden 72 Stunden lang beobachtet. Ver  gleiche wurden mit Propranolol und Pronethalol durch  geführt, wie in der Tabelle angegeben.  



  Bei dieser Untersuchung an einer mit     Hexametho-          nium    behandelten Katze wurde die Katze finit     Nembutal-          natrium    (30 mg je kg Körpergewicht) intraperiton@n@  anästhesiert. Der intraartrielle mittlere Blutdruck, die  Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wur  den registriert. Letztere wurde finit einem     Spannungs-          messbogen    gemessen., der an die rechte Ventrikel ange  legt war. Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt.  Es wurde künstliche Atmung gegeben.     Hexaamethonium-          chlorid    wurde intravenös in einer Dosierung von 4 mg  je kg Körpergewicht im Abstand von 25 Minuten ge  geben.

   Vorbereitende Versuche zeigten, dass diese Dosis  preganalionische sympathetische Reizung de, Herzens  blockierte, ohne den Effekt der postganglionischen Rei  zung zu stören. Nach der ersten Dosis von     Hexametho-          niumchlorid    wurde eine Mischung von 5  ; Macrodex  und 10 9)' Rheomacrodex zu etwa 5 mg je kg, Körper  gewicht verabreicht, um den hypotensiven Effekt des  Hexamethoniumchlorids zu kompensieren.  



  Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung  der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös ver  abreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter     dein     Maximum liegenden positiven chronotropischen und  inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Ab  ständen von 25 Minuten intravenöse Injektionen der  Prüfverbindung in gesteigerten Dosen je 2 Minuten  gegeben. 10 Minuten später wurde Isoprenalin in der  selben Dosis gegeben. wie sie zu Anfang geprüft worden  war. Zum Vergleich wurden auch Proprannlol und     Pro-          nethalol    geprüft.

    
EMI0002.0022     
  
     Eine Auswertung der klinischen Effekte der Ver  bindung       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid       wurde durchgeführt. Die Droge wurde oral 21 Patien  ten in einer einzigen oder in mehreren     Taeesdo@en     während eines Zeitraumes bis zu 10 aufeinanderfolgen  den Tagen verabreicht. Dabei wurde beobachtet, dass      die Verbindung die hämodynamischen Werte in Ruhe  nur schwach verändert. Während Tätigkeit war der  Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen des  Herzens gesteigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt, und  die     Herzgeschwindigkeit    war merklich gesenkt.  



  Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Aussen  systole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde  die Prüfsubstanz 10 aufeinanderfolgende Tage in 4  täglichen Dosen von 40 mg oral verabreicht. Vor, wäh  rend und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeich  nungen von Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und     Elek-          trocardiogramm    gemacht. Ferner wurde eine nähere  Untersuchung möglicher Einflüsse auf die Leber- und  Nierenfunktionen und des Blutbildes mittels chemischer  klinischer Routineprüfungen durchgeführt, die beinahe  täglich vorgenommen wurden. Bei einigen Patienten  mit Arrhythmie. die vorher mit Chinidin oder Propranol  ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüf  substanz gleichfalls wirkungslos.

   Es wurde jedoch ge  funden. dass keine schädlichen Einflüsse auf die physio  logischen und chemischen Prüfungen hervorgerufen wur  den, die an jedem Patienten durchgeführt wurden. Bei  zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg       Prüfverbindung    in 3 gleichen Dosen während eines  Tages verabreicht. Es wurden keine ungünstigen Sym  ptome berichtet, und die klinischen biochemischen Teste  waren unverändert. Fünf Patienten mit     geringfügigen     Cardiovascularstörungen wurden nach einer einzigen  oralen Dosis von     -i0    mg der Prüfsubstanz untersucht.  Bei allen Personen     zeigte    sich ein rasch auftretender  Anstieg in der Wassersekretion, aber es wurden keine  übereinstimmenden hämodynamischen Veränderungen  beobachtet.

   Die     beobachtete    elektrolytische Sekretion,  deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann  von therapeutischem Wert sein. Bei fünf Patienten mit  verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-          aminopropanhydrochlorid    1  oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit  einzelnen     bluten    Ergebnissen gegeben. Es wurden keine  Nebeneffekte beobachtet.  



  Diese klinischen Prüfungen zeigen, dass in Über  einstimmung, mit den pharmakologischen Testen die  Verbindungen klinisch gebraucht werden können, be  sonders für die Behandlung von Herzleiden bei     Vas-          cularerkankungen,    wenn das Herz gegen übermässige  symphathetische Reizung, z. B. während geistiger Be  anspruchung oder Muskelarbeit, geschützt werden soll;  hierbei steigen bekanntlich die Blutspiegel der     sym-          pathometischen    Amine Epinephrin und Norepinephrin.  



  In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson  wurden die Einflüsse von oral verabreichtem       1-(o-Allyiphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     untersucht. Bei dem einen Experiment wurde der Ein  fluss der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin  und Epinephrin auf den Blutdruck und die Herzge  schwindigkeit studiert; bei dem anderen Experiment  wurden die Effekte auf den Blutdruck und die Herz  geschwindigkeit in der Ruhe und während der Arbeit  an einem Ergometer-Fahrrad auskultatorisch am Ober  arm registriert.  



  Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vor  her 15 Stunden gefastet hatte, in zurückgelehnte Lage  gesetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser  Infusion von Isoprenalin (0,04  g 1-Isoprenalinsulfat  je kg Körpergewicht in der Minute, 5 Minuten lang) und    dann die Effekte von Epinephrin (0,2  g     1-Epinephrin-          hydrochlorid    je kg Körpergewicht in der Minute, 5 Mi  nuten lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung  oral in einer Dosis von 0,5 mg je kg Körpergewicht  (Gesamtdosis 40 mg), aufgelöst in 100 ml Wasser, ver  abreicht. 38 Minuten darauf wurde wiederum     Isoprena-          lin    und 55 Minuten nach der Verabreichung der Test  verbindung Epinephrin noch einmal verabreicht.  



  Das     1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-          propanhydrochlorid    erzeugte keine subjektiven Sym  ptome und veränderte nicht merklich den Grundblut  druck und die Herzgeschwindigkeit. Der Effekt des     Iso-          prenalins    auf die Herzgeschwindigkeit und den Blut  druck wurde deutlich geschwächt durch die vorherige  Verabreichung der Testverbindung, und zwar sowohl  30 als auch 80 Minuten nach Behandlung mit     Isoprena-          lin.    Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressoreffekt  und Bradycardia, während der systolische Blutdruck  zu geringerem Grade anstieg, als vor der Verabreichung  der Testverbindung festgestellt worden war.  



  Diese Ergebnisse zeigen, dass die beherrschende  Funktion der Testverbindung beim Mann in einer     car-          diovascularen    ss-Receptorblockade bestand. Die Sub  stanz blockierte die ss-Receptoraktivierung von     Epi-          nephrin,    aber nicht die Aktivierung von vascularen  a-Receptoren.  



  Bei einem anderen Experiment wurde die Testperson  auf einen Fahrradenergiemesser gesetzt. Nachdem gleich  bleibende     Registrierungen    von Ruhewerten für Blut  druck und Herzgeschwindigkeit erreicht worden waren,  übernahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 bis  900 bis 1200 kpm; Min. Die Dauer jeder Arbeitslast  betrug 6 Minuten. Es wurden gleichbleibende Werte  für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit während minde  stens 2 Minuten jeder Arbeitslastperiode beobachtet.  



  Dieselben Arbeitslastreihenversuche wurden eine  Stunde nach oraler Verabreichung von 0,75 mg je kg  Körpergewicht an       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid,     aufgelöst in Wasser (Gesamtdosis 60 mg), wiederholt.       2'/2    Stunden und ausserdem 4 Stunden nach der Ver  abreichung wurden Untersuchungen angestellt, während  die Person sich in Ruhe befand und während einer  Arbeitslast von 600 kpm/Min.  



  Die Ruhewerte für Herzgeschwindigkeit und Blut  druck veränderten sich nicht nach Verabreichung der  Testverbindung. Während der Arbeit war jedoch die       Herzgeschwindigkeit    beträchtlich niedriger. Der Ein  fluss der Testverbindung war am stärksten     eine    Stunde  nach der Verabreichung und hatte nach 4 Stunden noch  nicht aufgehört. Die Testverbindung hatte auch die  Neigung, den systolischen Blutdruck während der Arbeit  herabzusetzen.  



  Sie erzeugte keine subjektiven Symptome während  der Ruhe und während der Arbeit.  



  Diese Ergebnisse zeigen, dass die Testverbindung  den sympathetischen Tonus des Herzens während der  Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische Fähig  keit zur     Arbeitsleistung    zu behindern.  



  An einer männlichen Versuchsperson wurden die  Einflüsse von oral verabreichtem       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     und     Propranolol    studiert. Die Untersuchungen wurden  an einer Person in liegendem Zustand durchgeführt,  nachdem sie vor dem Experiment 15 Stunden gefastet      hatte. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden  durch Auskultation mit einer Manschette am Oberarm  aufgezeichnet, und die Herzgeschwindigkeit wurde auf  grund einer Elektrocardiogrammaufzeichnung beob  achtet.  



  Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen  Infusion von lsoprenalin (0,04  g 1-Isoprenalinsulfat  je kg Körpergewicht in der Minute) und von Epinephrin  (0,2  g 1-Epinephrinchlorid je kg Körpergewicht in  der Minute), die während der ersten fünf Minuten des  Experimentes gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wur  den die Testverbindungen (0,5 mg/kg, aufgelöst in 100 ml  Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die     Epi-          nephrininfusion    wurden 30 und 80 Minuten bzw. 55  und 60 Minuten nach der Verabreichung der Testver  bindung wiederholt.  



  Weder das Propranolol noch das       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     erzeugten irgendwelche subjektiven Symptome. Es wur  den keine Veränderungen in der Grundherzgeschwindig  keit und im Blutdruck nach Verabreichung von       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     beobachtet, aber der Einfluss von Isoprenalin auf die  Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck war reduziert,  wenn die Verabreichung sowohl 30 als auch 80 Minuten  nach der Verabreichung von       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     erfolgte.

   Das Epinephrinansprechen war zu einem reinen  Pressoreffekt, begleitet von Bradycardia, umgewandelt.  



  An vier Personen wurde ein doppelter     Blindversuch     von oral verabreichtem       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     und     einem    Placebo durchgeführt. An jeder Person wur  den zwei Experimente vorgenommen. Im     einen    Fall  wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz ver  abreicht, im anderen Fall wurden zwei identische Pla  cebotabletten verwendet. Die Personen, die eine leichte       Mahlzeit    1,5 bis 12 Stunden vor Beginn des Experimen  tes gegessen hatten, befanden sich in zurückgelehnter  Stellung, mit einer in eine Antecubitalvene eingeführten  Kunststoffnadel.

   Systolischer und diastolischer Blutdruck  wurden nach üblicher auskultatorischer Technik auf  gezeichnet. Die Herzgeschwindigkeit wurde stündlich  durch Elektrocardiogramm aufgezeichnet.  



  Nach einer Ruhepause von etwa 30 Minuten wurden  die Experimente begonnen, indem der Blutdruck wäh  rend 20 Minuten im Abstand von 2 bis 5     Minuten    auf  gezeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin intravenös  5 Minuten lang von einer motorisch betriebenen Spritze  verabreicht; 0,02  g 1-Isoprenalinsulfat je kg Körper  gewicht in der Minute, aufgelöst in physiologischer Koch  salzlösung mit 0,1          Ascorbinsäure, bei einer Geschwin  digkeit von 1 ml je Minute.

   Blutdruck und Herzge  schwindigkeit wurden jede Minute während der Infusion  und bis zu 5 Minuten nach Beendigung der Infusion  und darauf alle 5 Minuten aufgezeichnet. 25 Minuten  nach Beendigung der Isoprenalininfusion wurden zwei  Tabletten der Testverbindung und zwei Placebos oral  zusammen mit 100     ml    Wasser gegeben. 45 Minuten  später wurde zunächst Isoprenalin verabreicht, und dies  wurde alle 45     Minuten    wiederholt. Die letzte     Infusion     wurde 3 Stunden nach Einnahme der Tabletten gegeben.    Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für  Blutdruck und Herzgeschwindigkeit vor Einnahme der  Testverbindung bei allen vier Personen     etwas    höher im  ersten Experiment als im zweiten.

   Diese Differenz  konnte auf der Nervenanspannung beruhen. die durch  den Erfahrungsmangel des Testes hervorgerufen war.  



  Die Herzgeschwindigkeit in Ruhe zeigte eine Ten  denz zur Abnahme nach Verabreichung der Testver  bindung, aber derselbe Effekt wurde bei den Placebo  experimenten beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass  die Testverbindung die Ruhewerte für den Blutdruck  und die Herzgeschwindigkeit nicht merklich verändern.  



  Drei Personen hatten normale     Elektrocardiogramm-          komplexe    sowohl vor als auch nach Einnahme der  Droge. Eine Person hatte früher häufig Extrasystole  in Spannungsperioden gehabt. Sie hatte häufig einzelne  monovokale Ventrikularextrasystole während des ganzen  ersten Experimentes sowohl vor als auch nach Ver  abreichung der     Testverbindung,    Rehabt. Während der  ersten Isoprenalininfusion verschwanden diese nahezu  vollständig, erschienen aber unmittelbar danach wieder.  Nach der Verabreichung der Testverbindung war ihre  Frequenz eindeutig geringer.  



  Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte  den systolischen Blutdruck, verminderte den diastolischen       Blutdruck    und     erhöht-,    die     Herzgeschwindigkeit,    Wäh  rend der Isoprenalininfusion hatten alle Personen ein  unangenehmes Herzpochen und klopfenden Kopf  schmerz synchron mit dem Puls bei stärkster Belästigung  während der letzten     Minuten    der Infusion. Nach Ver  abreichung der Testverbindung waren die     Isoprenalin-          effekte    auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit merklich  vermindert. Die durch Isoprenalin erzeugten subjektiven  Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu  oder vollständig beseitigt.

   Soweit Placebos gegeben  waren, veränderten sich das objektive und subjektive  Ansprechen auf die wiederholte Isoprenalininfusion  nicht merklich während der ganzen Untersuchung. Es  wurden keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet.  Zwei Personen berichteten über dringende     Mictions-          bedürfnisse    eine Stunde nach Verabreichung der Test  verbindung, und die beiden anderen entleerten unmittel  bar, nachdem die Testverbindung     gegeben    war, ein  grosses Urinvolumen. Bei den Versuchen, in denen       Placebos    verwendet waren,     wurde    kein solcher Effekt  beobachtet.  



  Der Lokalanästhesieeffekt von 1 %iger Lösung von       1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren  wurde an zwei gesunden Freiwilligen untersucht.     Lodi-          cain    (a-Diäthyl-amino-aceto-2,6-xylidid) als     Hydro-          chlorid    in derselben Konzentration wurde in diesen  Versuch als Vergleichsgrundlage einbezogen. Die vier  Lösungen wurden aus gekennzeichneten Flaschen ver  abreicht, indem 0,1 ml     intradermal    an der     Volarseite     des Vorderarms verabreicht wurden.

   Die getarnte Kenn  zeichnung wurde erst geöffnet, nachdem die Unter  suchung beendet worden war.  



  Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet,  und die maximalen     anästhetischen    Bezirke wurden für  jede     intradermale    Verbindung gemessen. Die Lokal  anästhesie wurde durch Stechen der Haut mit einer       scharfen    Nadel untersucht.

   Die     Mittelwerter"ebnisse     finden sich in der folgenden Tabelle:    
EMI0005.0000     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Maximalbereich <SEP> der <SEP> Anäthesie <SEP> Dauer <SEP> der <SEP> Lokalanästhesie
<tb>  Verbindung <SEP> in <SEP> mm <SEP> in <SEP> min
<tb>  1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino  propanhydroxychlorid, <SEP> Razemat <SEP> 14 <SEP> X <SEP> 14 <SEP> 63
<tb>  1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino  propanhydrochlorid, <SEP> Dextro <SEP> 12,5 <SEP> ' <  <SEP> 12,5 <SEP> 63
<tb>  1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino  propanhydrochlorid, <SEP> Laevo <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 30
<tb>  Lidocain, <SEP> Hydrochlorid <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 63       Die Ergebnisse zeigen, dass das razemische Gemisch  und die Isomeren von       1-(o-Allylphenoxy)

  -2-hydroxy-          3-isopropylaminopropanhydrochlorid     beim :Menschen lokalanästhetische Eigenschatten haben,  die denen von Lidocain gleich oder überlegen sind.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch ver wendbaren Isopropylaminderivaten der Formel IV (siehe Formelnblatt), worin R Allyl bedeutet und in o- ein Epoxyd der Formel V (siehe Formelnblatt) mit einer oder p-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung der Formel H-X umsetzt, worin X Halogen bedeutet, und man die ge bildete Verbindung der Formel VI (siehe Formelnblatt) mit Isopropylamin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die gebildeten Isopropylaminoverbindun- gen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt werden. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch. gekunnzeichnet durch die Auflösung der gebildeten Isopropylamino- verbindungen in ihre optischen Antipoden.