CH487918A - Verfahren zur Herstellung von Oxazolinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Oxazolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Chlor bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R dasselbe wie oben bedeutet und X Chlor oder Brom darstellt, in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallhydrid behandelt.



   Als niedere Alkylgruppen werden im vorliegenden Zusammenhang geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen verstanden, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren verzweigte Isomeren.



   Unter einem aprotischen Lösungsmittel ist ein inertes organisches Lösungsmittel zu verstehen, das keinen dissoziationsfähigen Wasserstoff enthält, wie Hexan, Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid.



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfin  dunesgemässen    Verfahrens versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel II bei ungefähr Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, mit einer handelsüblichen öligen Dispersion des Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid. Zur Isolierung des Reaktionsproduktes der Formel I wird nach Beendigung der Umsetzung die erhaltene Reaktionslösung am besten in verdünnte Säure, z.B. in eine verdünnte wässerige Salzsäurelösung eingetragen und der sich bildende Niederschlag auf übliche Weise durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen aufgearbeitet.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Allophanate der Formel II können z.B. dadurch erhalten werden, dass man im Sinne des nachstehenden Reaktionsschemas Epoxycyclohexan m mit einer Verbindung der Formel COX2,   zweckn7ässig    mit Phosgen, zum Halogen kohlensäureester IV umsetzt, diesen mit Ammoniak in das Carbamat V überführt und letzteres z.B. mit einem Isocyanat VI, z.B. mit p-Tolylsulfonylisocyanat zu einem Allophanat der Formel II umsetzt:
EMI1.3     

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Der Dosierungsbereich liegt bei etwa 250 bis etwa 1000 mg pro Tag beim Erwachsenen.

   Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können demgemäss als Antidiabetika Verwendung finden in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Ver bindungen   I    in Mischung mit einem geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. den Wirkstoff im Gemisch mit Maisstärke, Gelatine, Talk und Magnesiumstearat vorliegen.



   Die Verbindungen der Formel   I    sind ausserdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von ebenfalls antidiabetisch aktiven Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R dasselbe wie oben bedeutet, in welche sie durch alkalische Hydrolyse leicht überführbar sind.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   1   
Eine Lösung von 1,88 g (0,005 Mol) N-(trans-2-Chlor  -cyclohexyloxycarbonyl)-N'-(p-tolylsulfonyl).harnstoff   
EMI2.2     
 in   10    ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren portionenweise mit insgesamt 0,5 g einer   50% igen    Dispersion von Natriumhydrid in öl versetzt. Unter Wasserstoffentwicklung und Erwärmung bildet sich eine dicke Paste, die beim Rühren bei Raumtemperatur in eine klare Lösung übergeht. Diese Lösung wird in 50 ml Wasser eingetragen und sofort mit 2n Salzsäure angesäuert. Das ölige Fällungsprodukt kristallisiert beim mehrstündigen Stehen bei Raumtemperatur durch.

   Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 1,62 g (96% der Theorie)   cis-Hexahydro .2- oxo.3-(p-tolylsulfonyl.carbamyl)-    -benzoxazolin
EMI2.3     
 vom Schmelzpunkt   177-1800.    Nach zweimaligem Umkristallisieren aus   70oigem    Äthanol beträgt der Schmelzpunkt   178.1800.   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 7 g (0,177 Mol) N-trans-2-chlor  - cyclohexyloxyca rbonyl-N'-(p-chlorphenylsulfonyl)-harn-    stoff
EMI2.4     
 in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren portionenweise mit insgesamt   1,8    g einer   50% eigen      NaH/Öl-    Dispersion (0,0375 Mol) versetzt. Das Gemisch wird auf 60-700 erwärmt, wobei eine klare, schwach gelb gefärbte Lösung resultiert. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf 200 g Eis gegossen und sofort mit 2n Salzsäure angesäuert. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Fällungsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5,4 g   (85cm)    cis-Hexahy  dro-2-oXo-3-(p-chlorphenylsulfonylcarbamyl)-benzoxazo-    lin
EMI2.5     
 vom Schmelzpunkt 144-1570.

   Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 155  159C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.6 worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.7 worin X Chlor oder Brom darstellt, in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallhydrid behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydrid Natriumhydrid verwendet.