CH488712A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Benzodiazepin-Derivaten       Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her  stellung von     Benzodiazepin-Derivaten    und zwar von 1,4  -Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel  
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    worin A     Phenyl,        Monohalogenphenyl    oder     Pyridyl,    R,  und R_ Wasserstoff, Halogen,     Nitro,        Trifluormethyl    oder       Alkyl    bis zu 7     Kohlenstoffatomen    und R., Wasserstoff  oder     Alkyl    bis zu 7     C-Atomen    bedeuten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
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    worin A, R,, R, und     R,    die vorstehend angegebene Be  deutung haben, mit einem     Halogenierungsmittel,    das     eine       
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   Gruppe aufweist, worin X Halogen bedeutet, um  setzt und die erhaltene     3-Halogenverbindung    mit Am  moniak behandelt.  



  Verbindungen der Formel I können zur Herstellung  der entsprechenden, in     3-Stellung    durch     eine        Hydroxy-          gruppe    substituierten Verbindungen verwendet werden;  hierbei wird die     Aminogruppe    in     3-Stellung    in eine     Hy-          droxygruppe    umgewandelt.

    Bevorzugte     Halogenierungsmittel    mit einer
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    Gruppe sind solche, worin X Chlor, Brom oder Jod be  deutet; besonders geeignet sind Verbindungen der Formel  
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    in welchen Formeln X Halogen, vorzugsweise Chlor,  Brom oder Jod und R" Wasserstoff oder     Alkyl    bis zu  7     C-Atomen    bedeuten und der mit I bezeichnete Ring  substituiert oder     unsubstituiert    sein kann. Wenn der      Ring substituiert ist, dann ist niederes     Alkyl    als     Substi-          tuent    bevorzugt.  



  Die Formeln     IIIa,        IIlb    und     1lIc    umfassen Verbin  dungen wie     N-Chlorsuccinimid,        N-Bromsuccinimid,        N-          Halo-niederes        Alkanoylamid,        z.B.        N-Chloracetamid,        N-          Chlorsulfonamid    wie     N-Chlorbenzolsulfonamid,        N-Chlor-          -p-toluolsulfonamid    u. dgl.  



  Jeder Radikale bildende Katalysator, der die     Haloge-          nierung    von Verbindungen der Formel     II    bewirkt, ist  in dem     erfindungsgemässen    Verfahren anwendbar. Ge  eignete Katalysatoren sind     Azo-bis-niederalkylnitrile    wie       Azobisisobutyronitril,        Diniederalkylperoxyde    wie     di-tert.          -Butylperoxyde,        Diacylperoxydewie        Diniederalkanoylper-          oxyde        (z.B.        Acetylperoxyd),

          Perester    wie     tert.-Butylper-          benzoat    und     tert.-Butylperphthalat,    Hydroperoxyde wie       tert.-Butylhydroperoxyd,        Cumolhydroperoxyd    und der  gleichen. Bevorzugt ist     Azodiisobutyronitril.     



  In einer bevorzugten Ausführungsform wird die     1-Talo-          genierung    in einem     inerten    organischen Lösungsmittel  durchgeführt. Geeignete     inerte    organische Lösungsmittel  sind aromatische     Kohlenwasserstoffe    wie Benzol,     Xylol,          Toluol    und dgl; chlorierte     Kohlenwasserstoffe    wie Chlor  benzol,     Tetrachlorkohlenstoff    und dgl. Temperatur und  Druck sind bei diesem Verfahrensschritt nicht von Be  lang und es kann daher bei Raumtemperatur und At  mosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gear  beitet werden.

   Es ist jedoch jedem Fachmann geläufig,  dass die Temperatur, bei der die     Halogenierung    von  Verbindungen der Formel     1I    durchgeführt wird, teil  weise durch den Katalysator bestimmt wird. Es ist be  kannt, dass einige Radikalbildungen die durch Spaltung  einer Bindung hervorgerufen werden, bei Raumtempera  tur erfolgen. Die Reaktion kann daher     bei    Raumtempe  ratur durchgeführt werden, wenn man einen Katalysator  einsetzt, der bei Raumtemperatur dissoziiert. Die mei  sten Radikale bildenden Katalysatoren dissoziieren jedoch  erst oberhalb Raumtemperatur. Es ist daher bevorzugt,  diesen Schritt bei geeigneten Temperaturen, vorzugs  weise bei     Rückflusstemperatur    des Reaktionsmediums  durchzuführen.  



  Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens  umfasst die     Umwandlung    der     3-H <  < logen-1,4-benzodi2tze-          pine    in entsprechenden Verbindungen der Formel 1.  



  Dies     kann    durch Behandlung einer     3-Halogen-Ver-          bindung    mit Ammoniak in Gegenwart eines     inerten    or  ganischen Lösungsmittels, wie     Dichlormethan,    erfolgen.  



  Die erhaltene     3-Amino-Verbindungen    der Formel I       kiinnen        erwünschtenfalls    durch     Diazotierung    und     an-          schliessendes        Erwärmen    mit Wasser in     3-Hydroxy-Ver-          binduncen    übergeführt werden.  



  Der Ausdruck     All < yl    bis zu 7     C-Atomen        umfasst    ver  zweigte und     unverzweiete    Kohlenwasserstoffgruppen, wie       Meth-,I,        Äthyl,        n-Propyl,        Isopropyl,        Isobutyl    und dgl. Der  Ausdruck     (#Halogena        umfasst    alle     4-Halogene,        d.h.    Jod,  Brom, Chlor und Fluor, wenn nicht anders gegeben.

   Der  Ausdruck     eniederes        .Acyl.)    bezeichnet     Acylreste    von aro  matischen     Carbonsäuren,    wie     Benzoyl    oder einen ver  zweigten oder     unverzweigten    niederen     Alkanoylrest,        z.B.          Acetyl,        Propionyl    und dgl. Geeignete .Alkali und     Erdal-          kalimetalle    sind     Natrium.    Kalium,     Calcium,    Magnesium  und     dal.     



       In@Verbinduneen    der     Formel    1 bedeutet A vorzugs  weise     Phenyl    oder     7.-Pyridyl,    R vorzugsweise Wasser  stoff und R, ist bevorzugt Halogen, besonders bevorzugt  Chlor.  



       tni        folcenden    Beispiel sind alle Temperaturen in  C  an     gegeben.       <I>Beispiel</I>  Eine Lösung von 5,4 g (0,02     Mol)        7-Chlor-1,3-dihy-          dro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    3 g (0,022     Mol)          N-Chlorsuccinimid,    0,1g     Azodiisobutyronitril    und 200 ml  Benzol wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt.

   Die erhal  tene Suspension wird zur Trockene eingedampft und der  Rückstand, der     3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-          -benzodiazepin-2-on    enthält wird in 50 ml     Dichlorme-          than    suspendiert. Die erhaltene Suspension wird un  ter Rühren     ztr    100 ml     Dichlormethan,    das mit  Ammoniak gesättigt ist,     gegebzn.    Die Mischung  wird 1 Stunde in einem Eisbad und 3 Stunden  bei Raumtemperatur gerührt. Das     Dichlormethan    wird  im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in 35 ml       Acetonitril    aufgenommen und zum Rückfluss erhitzt.

    Nach dem Filtrieren wird das     Acetonitrilfiltrat    zur     Trok-          kene    eingedampft. Fraktionierte     Umkristallisation    des  Rückstandes aus Äthanol gibt rotbraunes     3-Amino-7-          -        chlor-1,3    - d     ihyd        ro-5-phenyl-2H-1,4    -     benzod        iazepin-2-on     vom Schmelzpunkt 187 - 192  (Zerr.). Nach Umkristalli  sation aus     Acetonitril    erhält man schwach braune Kri  stalle vom Schmelzpunkt 218 - 22t)      (Zers.).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Deri- vaten der Formel EMI0002.0134 worin A Phenyl, Monohalogenphenyl oder Pyridyl, R; und R..

   Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Alkyl bis zu 7 C-Atomen und R.; Wasserstoff oder A1- kyl bis zu 7 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeich net, dass man' eine Verbindung der Formel EMI0002.0146 mit einem Halogenierungsmittel, das eine -N-X Grup pe aufweist, worin X Halogen bedeutet, umsetzt und die erhaltene 3-Halogenverbindung mit Ammoniak behan delt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel<B>11</B> ver- wendet, worin A Phenyl, R., Wasserstoff und R, Halo gen bedeuten. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II ver wendet, worin A Phenyl oder a-Pyridyl, R_ und R3 Was serstoff und R, Halogen bedeuten. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel eine -N -X Gruppe aufweist, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeu tet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel ein Chlorie- rungsmittel ist. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel eine Verbindung der For mel EMI0003.0018 EMI0003.0019 worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R" Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet und der Ring I substituiert oder unsubstituiert sein kann, verwendet und dass die Reaktion in Gegenwart eines Radikale bil denden Katalysators und eines inerten organischen Lö sungsmittels durchgeführt wird. 7.

   Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, dass der Katalysator ein Azo-bis-niederalkylni- tril, Diniederalkylperoxyd, Diacylperoxyd, ein Perester oder Hydroperoxyd ist.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, welche in 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe in 3-Stellung dieser Verbindungen der Formel 1 durch Di- azotierung und anschliessendes Erwärmen mit Wasser in eine Hydroxygruppe umwandelt,