CH489488A - Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Derivaten

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CH489488A
CH489488A CH1629369A CH1629369A CH489488A CH 489488 A CH489488 A CH 489488A CH 1629369 A CH1629369 A CH 1629369A CH 1629369 A CH1629369 A CH 1629369A CH 489488 A CH489488 A CH 489488A
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sep
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benzyl
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CH1629369A
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William Turner Ralph
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Ici Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Description


  Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Derivaten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen Propanolamin-Derivaten, die     f-adrener-          gische    Blockierungswirkung besitzen und somit zur  Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie  z. B. Herzschlagunregelmässigkeiten und Angina     pec-          toris,    und zur Behandlung von hohem Blutdruck und  Phäochromocytom geeignet sind.  



  In der Schweizer Patentschrift Nr. 476 719 sind  racemische Propanolamin-Derivate der Formel:  
EMI0001.0004     
    beschrieben, worin unter anderem R1 ein Wasserstoff  atom, R= einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-,  Alkenyl- oder Aralkylrest bedeutet und der Ring A  für einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring steht,  welcher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und  gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten trägt.  



  Das erwähnte Patent enthält aber keine spezifische  Offenbarung von Verbindungen, in welchen der Ring A  ein Furan- oder Pyrrolring ist. Es wurde nun gefunden,  dass solche Verbindungen wertvolle f-adrenergische  Blockierungswirkung besitzen.  



  Gemäss der Erfindung werden     Propanolamin-Deri-          vate    der Formel  
EMI0001.0007     
    worin R., ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder     Cycloalkyl-          radikal    je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein  anderes Aralkylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen  als das Benzyl- oder ein substituiertes Benzylradikal  darstellt und wobei der Ring A ein Furan- oder Pyrrol  ring ist, welcher mit dem Benzolring zusammen ein  Benzofuran- oder Indolgerüst bildet und gegebenenfalls    einen Alkylsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoff  atomen trägt, und ihre Säureadditionssalze hergestellt,  indem man eine Verbindung der Formel:

    
EMI0001.0010     
    worin A und R'' die obige Bedeutung besitzen und     RF     einen hydrogenolysierbaren Rest darstellt oder ein  Salz davon in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators  in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel hy  driert.  



  R4 kann zweckmässig z. B. das Benzyl- oder     Benzyl-          oxycarbonylradikal    sein. Als geeigneter Hydrierungs  katalysator kann z. B. ein Palladium-auf-Holzkohle  Katalysator und als inertes Verdünnungs- oder Lö  sungsmittel z. B. Äthanol verwendet werden.  



  Eine bevorzugte Bedeutung von R= ist die eines  Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylradikals, das an dem  mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom  verzweigt ist, wie z. B. das Isopropyl-, sek.-Butyl-,  tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl-,     2-Hydroxy-1,1-dimethyl-          äthyl-,    1 - Methyl - 3 - phenylpropyl-, 1,1 -     Dimethyl-          2-phenyläthyl-    oder     1,1-Dimethyl-3-phenylpropylradi-          kal.    R'-' kann aber auch u. a. das Äthyl-,     Cyclopentyl-          oder    Allylradikal bedeuten.  



  Als Beispiele für den allfälligen Alkylsubstituenten,  der gegebenenfalls am Ring A vorhanden ist, kann man  z. B. das Methyl- oder Äthylradikal erwähnen.  



  Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss er  hältlichen Propanolamin-Derivate besteht aus den Ver  bindungen, bei denen R= ein Alkyl- oder     Hydroxyalkyl-          radikal    mit höchstens 10 C-Atomen und mit einer       Verzweigung    an dem mit dem Stickstoffatom verbun  denen Kohlenstoffatom oder ein Cycloalkylradikal mit  höchstens 5 C-Atomen darstellt und A zusammen mit  dem Benzolring einen Benzofuran- oder Indolkern  bildet, der gegebenenfalls einen     Methylsubstituenten    am      Ring A trägt, und aus den pharmazeutisch zulässigen  Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.  



  Als bestimmte Beispiele der erfindungsgemäss er  hältlichen Propanolamin-Derivate kann man jene den  nachfolgenden Beispielen und darunter als wegen ihrer  ausgeprägten f-adrenergischen Blockierungswirkung be  sonders bevorzugte Verbindungen die folgenden er  wähnen:       1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropylamino-          propan-2-ol,          1-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butylamino-          propan-2-ol,          1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-          propan-2-ol,          1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-          propan-2-ol,          1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)

  -          propan-2-ol,          1-Isopropylamino-3-(benzofuran-7-yloxy)-          propan-2-ol    und       1-Isopropylamino-3-(1-methylindol-4-yloxy)-          propan-2-ol    und deren Säureadditionssalze.  Als geeignete Säureadditionssalze der neuen     Pro-          panolamin-Derivate    kann man z. B. von anorganischen  Säuren stammende Salze, wie z. B. Hydrochloride,  Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von orga  nischen Säuren stammende Salze, wie z. B. Oxalate,  Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Citrate, er  wähnen.  



  Die Erfindung ist nachstehend an Hand von Aus  führungsbeispielen näher erläutert, wobei alle Mengen  angaben auf das Gewicht bezogen sind.    <I>Beispiel 1</I>    Eine Lösung von 3,95 Teilen     1-(N-Benzyl-N-iso-          propylamino)    - 3 - (2 -     methylbenzofuran-4-yloxy)propan-          2-ol    in 100 Teilen Äthanol wird mit konzentrierter  Salzsäure angesäuert und bei Raumtemperatur und  Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Teil 5%igem  Palladium-auf-Holzkohle hydriert.  



  Die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff wird  während etwa 3,5 Stunden absorbiert. Die Lösung wird    filtriert, mit Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und ein  gedampft. Der Rückstand wird     zwischen    100 Teilen  Äthylacetat und 100 Teilen Wasser verteilt. Die  wässrige Schicht wird mit 100 Teilen Äthylacetat  weiter extrahiert, worauf die organischen Schichten  vereinigt, getrocknet und eingedampft werden. Die als  Rückstand anfallende rohe Base wird durch Dünn  schichtchromatographie gereinigt. Die     gereinigte    Base  wird in das Hydrochlorid umgewandelt und dreimal  aus Butylacetat umkristallisiert. Somit erhält man       1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)-          propan-2-ol-hydrochlorid,    Smp. 159-162  C.

    Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(N-Benzyl-N       isopropylamino)-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-          2-ol    wird wie folgt hergestellt:  Eine Lösung von 2,1 Teilen einer Mischung aus  1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol und  dem entsprechenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol  wird zusammen mit 2,6 Teilen     N-Benzyl-N-isopropyl-          amin    12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf  110  C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft  und der Rückstand mit Äthylacetat verrührt und an  schliessend filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewa  schen, getrocknet und eingedampft.

   So erhält man       1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(2-methylbenzo-          furan-4-yloxy)propan-2-ol     als Öl, das auf in einem     Äthanol/Äthylacetat/Triäthyl-          amin(20:100:3)-Gemisch    entwickelten     Dünnschicht-          (Silikagel)chromatogramm    eine Zone bei     R,:    0,9 zeigt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 be  schrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechen  den Ausgangsprodukte der Formel  
EMI0002.0035     
    worin R4 einen Benzylrest bedeutet, werden folgende  Verbindungen hergestellt:  
EMI0002.0036     
  
EMI0002.0037     
  
    Haftstelle <SEP> der
<tb>  Ring <SEP> A <SEP> Seitenkette <SEP> R- <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp., <SEP> C
<tb>  Furan <SEP> 4 <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 83-84
<tb>  Furan <SEP> 4 <SEP> t-Butyl <SEP> Base <SEP> 103-104,5
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 4 <SEP> s-Butyl <SEP> Base <SEP> 74,5-76,5
<tb>  2 <SEP> -Methylfuran <SEP> 4 <SEP> t-Butyl <SEP> Base <SEP> 107,5-l08,5
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 4 <SEP> Cyclopentyl <SEP> Base <SEP> 110-113
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 4 <SEP> 1-Methyl-3- <SEP> Base <SEP> Öl
<tb>  phenylpropyl
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 4 <SEP> 1,

  1-Dimethyl-2- <SEP> Hydrogen- <SEP> 203,5-204,5
<tb>  phenyläthyl <SEP> oxalat
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 4 <SEP> 1-Methyloctyl <SEP> Base <SEP> Öl
<tb>  Furan <SEP> 6 <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 86,5-88       
EMI0003.0000     
  
    Haftstelle <SEP> der
<tb>  Ring <SEP> A <SEP> Seitenkette <SEP> R2 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Smp., <SEP> C
<tb>  2-Methylfuran <SEP> 5 <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 108-109,5
<tb>  Furan <SEP> 7 <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 80-81,5
<tb>  1-Methylpyrrol <SEP> 4 <SEP> Isopropyl <SEP> Base <SEP> 81,5-82,5
<tb>  1-Methylpyrrol <SEP> 4 <SEP> Cyclopentyl <SEP> Base <SEP> 82-84
<tb>  1-Methylpyrrol <SEP> 4 <SEP> 2-Hydroxy-1,1- <SEP> Base <SEP> 128-130
<tb>  dimethyläthyl
<tb>  1-Methylpyrrol <SEP> 4 <SEP> 1,1-Dimethyl-3- <SEP> Base <SEP> 79-80
<tb>  phenylpropyl

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Propanolamin-Deri- vaten der Formel: EMI0003.0003 worin R_, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkyl- radikal je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein anderes Aralkylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen als das Benzyl- oder ein substituiertes Benzylradikal darstellt und wobei der Ring A ein Furan- oder Pyrrol ring ist, welcher mit dem Benzolring zusammen ein Benzofuran- oder Indolgerüst bildet und gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen trägt, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    EMI0003.0006 worin A und R= die obige Bedeutung besitzen und Ra einen hydrogenolysierbaren Rest darstellt, oder ein Salz davon in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel hy driert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass Ra den Benzyl- oder Benzyloxy- carbonylrest darstellt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator ein Palla dium-auf-Holzkohle-Katalysator und als inertes Ver- dünnungs- oder Lösungsmittel Äthanol verwendet wird. 3.
    Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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