CH489506A - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen der Formel 1, worin Ri Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allyl-oder Propargylsruppe bedeuten und Y f r Phenyl steht oder die Gruppe der Formel
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bedeutet, worin R 3 f r ein Halogenatom, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und R4 für Wasserstoff. ein Halogenatom, die Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine A ! koxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel 111.", orin Me f r ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin Hal f r Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist nachfolgend beschrieben :
Verbindungen der Formel III, vorzugsweise deren Kalium-oder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen der Formel IV, vorzugsweise deren Jodiden, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C durchgeführt, wobei vorzugsweise die Reaktion bei Zimmertemperatur wÏhrend 1 bis 4 Stunden begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der erhaltene R ckstand auf Eis geschüttet.
Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid, getost. Nach Verdampfen des Lösungsmitte, s und Umkristaliisieren werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I rein erhalten.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbin- dungen der Formel II1 sind neu und können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden :
Verbindungen der Formel lila, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs- mittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, bei Raumtemperatur mit geeigneten Alkalimtallverbindungen, vorzugsweise Kalium-oder Natriumverbindungen, wie beispielsweise Natriumhdrid oder Alkalimetallalkoholaten, wie Natrium-oder Kalium- methylat, Natrium-oder Kaliumathylat usw., umge- setzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 111 werden anschliessend entweder auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt oder vorzugsweise noch in Lösung zur weiteren Umsetzung verwendet.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IIIa sind entweder bekannt oder können nach dem im japanischen Patent Nr. 20 865 65 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirkung bei Tieren aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 0, 5 und 150 mg pro kg Körpergewicht, gegeben in mehreren (2 bis 4) tÏglichen Dosen oder in Retardform.
F r die meisten Säugetiere ist eine Verabreichung zwischen 40 und 400 mg täglich genügend. Die Applikationsformen f r interne Verabreichung enthalten zwischen 10 und 200 mg der Verbindungen der Formel I. vermischt mit einem festen oder fl ssigen pharmazeu- tischen Tramer.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen f r orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, StearinsÏure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparaie : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Ole und dergleichen.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser vierungs-, Stabilisierungs-, Ne : zmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. f r orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden :
1 bis 3, Bindemitte) (z. B. Tragacanth), 3 bis 10% Stärke, 2 bis 10 Talk, 0,25 bis I'Yo Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z. B. Lactose.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 50 Teilen I-Methyl-4-phenyl-lH-chinazolinon- (2), 2 Teilen Tragacanth, 39, 5 Teilen Lactose, 5 Teilen MaisstÏrkepulver. 3 Teilen Talk und 0,5 Teilen Magne siumstearat.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel I
1-¯thyl-4-phenyl-1H-chinazolinon-(2)
0,75 g Natriumhydrid (50 Q, ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2,2 g 4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 50 ml Dimethylacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt und anschliessend 4 ml Athyljodid hinzugefügt.
Danach wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion wÏhrend 30 Minuten auf 60'erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf g Eis geschüttet. Anschliessend wird abfiltriert, der Riick- stand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindamp- fen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rück- standes aus Athylacetat erhält man das 1-¯thyl-4phenyl-1H-chinazolinon-(2) vom Smp. 183 bis 185@,
Beispiel 2 I-Methyl-4-phenyl-6-chlor-I H-chinazolinon- (2)
0,75 g Natriumhydrid (50 % ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2,56 g 4-Phenyl-6-chlor-lH-chinazolinon-(2) in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-6-chlor-1H- chinazolinon- (2) enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4 ml Methyljodid versetzt.
Danach wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, zur weitgehenden Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, in 50 ml Methylenchlorid gelöst, die erhaltene Lösung ber Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Athylacetat erhält man das l-Methyl-4-phenyl-6- chlor-1H-chinazolinon-(2) vom Smp.223 bis 224.
Entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gelant man bei Ersatz des darin verwendeten 4-Phenyl-6-chlor-1H-chinazolinon-(2) durch eine äquivalente Menge von 4-Phenyl-1H-chinazolinion-(2) ber die entsprechende Natriumverbindung, unter Verwendung von Methyljodid zum I-Methyl-4-phenyl-lH- chinazolinon- (2) vom Smp. 141 bis 143. von n-Propyljodid zum I-n-Propyl-4-phenyl-1 H- chinazolinon- (2) vom Smp. 131. von n-Butylbromid zum I-n-Butyl-4-phenyl-1 H- chinazolinon-(2) vom Smp. 103 bis 104 [nach Umkristallisation aus Athylacetat Diaithylither (1. 1)], von n-Amylbromid zum 1-n-Amyl-4-phcnyl-IH- chinazolinon-(2) vom Smp.
121 bis 122-, von Allyljodid zum l-Allyl-4-phenyl-I H-chinazo- linon-(2) vom Smp. 159 bis 160@, von Propargyljodid zum I-Propargyl-4-phenyl-1 H- chinazolinon-(2) vom Smp. ISI- [nach Umkristallisation aus Athanol].
Beispicl 3 1-Methyl-4- (o-chlorphenyl)-6-chlor-1 H chinazolinon- (2)
Entsprechend dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 4-Phenyl-6-chlor-I H-chinazolinon-(2), Dimethylform amids, und Natriumhydrids durch eine äquivalente Menge von 4- (o-Chlorphenyl)-6-chlor-IH-chinazolinon- (2), Dimethylacetamid und Natriummethoxid zum
1-Methyl-4- (o-chlorphenyl)-6-chlor-I H-chinazolinon-(2) vom Smp. 191 bis 1942.
Beispiel 4 6-Chlor-1-äthyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon- (2)
1,5 g Natriumhydrid (50 % ige Suspension in Mineralöl) werden zu einer heissen Lösung von 5,2 g 6-Chlor- 4-phenyl-lH-chinazolinon- (2) in 200 ml Dimethylformamid gegeben. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 6-Chlor-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2) enthält, wird wÏhrend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschiessend 10 ml Athyljodid hinzugef gt.
Danach wird wÏhrend 20 Stunden bei 60# gerührt, im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis gesch ttet. Der ausfallende feste Niederschlag wird abfiltriert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid getost, die erhaltene Lösung ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Athylacetat erhält man 6-Chlor-1-Ïthyl-4-phenyl I H-chinazolinon- (2) vom Smp. 163#.
Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man unter Verwendung entsprechender Aus gangsverbindungen zu folgenden Verbindungen : I-Methyl-4- (p-chlorphenyl)- I H-chinazolinon- (2) vom Smp. 1950, 1-Methyl-4- (p-methoxyphenyl)-1 H-chinazolinon- (2) vom Smp. 184# [nach Umkristallisation aus Athylacetat],
1-Methyl-4-(2,6-dimethoxy-phenyl)-1 H chinazolinon- (2) vom Smp. 166 bis 167# [nach Umkristallisation aus Äthylacetat],
1-Methyl-4-(m-chlorphenyl)-1H-chinazolinon-(2) vom Smp.
95 bis 969 [nach Reinigung durch
Ausfällen des Hydrochlorids aus Aceton und anschliessender Freisetzuna der Base sowie
Ukristallisation derselben aus DiÏthylÏther Petroläther (1 : 1)].
1-Methy !-4- (m-trifluormethyl)-1 H-chinazolinon- (2) vom Smp. 165 bis 167- [nach Umkristallisation aus Athylacetat Diäthyläther (1 : 1)],
1-Methyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-1H chinazolinon- (2) vom Smp. 186 bis 188- [nach Umkristallisation aus Athylacetat].
1-Methyl-4-(p-hydroxyphenyl)-1H-chinazolinon-(2) vom Smp. 291 bis 293- [nach Umkristallisation aus Athylacetat],
1-Isopropyl-4-phenyl-1H-chinazolinon-(2) vom Smp.
140 [nach Umkristallisation aus Äthylacetat],
1-Isobutyl-4-phenyl-1H-chinazolinon-(2) vom Smp.
120 bis 122- [nach Umkristallisation aus Athyt- acetat/Diäthyläther (1 : 1)],
1-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-I H-chinazolinon- (2) vom Smp. 149 bis 150# [nach Umkristallisation aus Aceton und Trocknen wÏhrend 48 Stunden bei 45 im Hochvakuum], I-Isopropyl-4- (o-chlorphenyl)-6-chlor-1 H chinazolinon- (2) vom Smp. 147 bis 149- [nach Umkristallisation aus Diäthyläther/
Petroläther (1 : 1)].
Beispiel S
1-Methyl-4-phenyl-1H-chinazolinon-(2)
1 g Natriumhydrid (50 0 ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2,9 g 4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 70 ml Dimethylacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-1H-chinazolinon-(2) enthält, wird wÏhrend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 5,5 ml Methyljodid unter Eisk hlung zugefügt. Danach wird wÏhrend 18 Stunden bei 5v gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfcrnt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis gesch ttet.
Anschliessend wird abfiltriert und der getrocknete Riicks : and aus Athylacetat umkristallisiert, wobei man das ;-Methyl 4-phenyl-lH-chinazolinon- (2) vom Smp. 141 bis 143# erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen der Formel 1, worin Rr Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und R, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allyl-oder Propargylgruppe bedeuten und Y f r Phenyl steht oder eine Gruppe der Formel EMI3.1 bedeutet, worin R3 f r ein Halogenatom, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und R, f r Wasserstoff, ein Halogenatom. die Hydroxygruppe, eine Aikyigruppe mit t bis 4 Kohtenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin Me f r ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin Hal f r Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs- mittel durchf hrt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man als Verbindungen der Formel III die entsprechenden Natrium-oder KaHumverbindunsen verwendet.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57551166A | 1966-08-29 | 1966-08-29 | |
| US63601567A | 1967-05-04 | 1967-05-04 | |
| CH1152967A CH487902A (de) | 1966-08-29 | 1967-08-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH489506A true CH489506A (de) | 1970-04-20 |
Family
ID=27176640
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1761769A CH489507A (de) | 1966-08-29 | 1967-08-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen |
| CH1761669A CH489506A (de) | 1966-08-29 | 1967-08-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1761769A CH489507A (de) | 1966-08-29 | 1967-08-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH489507A (de) |
-
1967
- 1967-08-16 CH CH1761769A patent/CH489507A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-08-16 CH CH1761669A patent/CH489506A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH489507A (de) | 1970-04-30 |
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