CH489523A - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuranderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     5-Nitrofuranderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von pharmakologisch wirksamen     Nitrofuryl-          derivaten    von     Oxazolidinonen,    insbesondere von     5-Nitro-          2-furfurylidenamino-oxazolidinonen    der Formel I  
EMI0001.0007     
    in welcher R eine     Alkylgruppe    mit 1 bis 12 Kohlen  stoffatomen, eine     Alkenylgruppe    mit 3 bis 6 Kohlenstoff  atomen, eine     Cycloalkylgruppe    mit 3 bis 10 Ring  kohlenstoffatom,n,

   eine     Alkoxyalk\    l- oder     Alkoxy-          alkoxyalkylgruppe,    eine     Bisalkoxyalkyl-    oder eine     Alke-          nyloxyalkYlgruppe,    worin jeder genannte Rest R nicht  mehr als 12     Kohlenstoffatome    und jeder     Alkenyloxy-          anteil    3 bis 10     Kohlenstoffatome    enthält, bedeutet.  



  Wenn R eine     Alkvlgruppe    bedeutet, so kann eine  dieser Gruppen beispielsweise     eine        Methyl-,    Äthyl-,       n-Propyi-,        isopropyl-,        n-Butyl-,        Isobutyl-,        sek.-Butyl-,          tert.-Butyl-,        n-Amyl-,        lsoamyl-,        n-Hexyl-,        n-Octyl-,        Iso-          octyl-,        n-Decyl-    oder     n-Dodecylgruppe    sein.

       Gerad-          ttnd        verzweigtkettige        Alkylgruppen    mit 1 bis 6, insbe  sondere mit 1 bis 4     Kohlenstoffatonien    sind jedoch be  sonders bevorzugt.  



  Bedeutet R eine     Alkenylgruppe,    so kann es sich     bei-          spielsNveise    um die     Allyl-,        2-Methallyl-,        2-Butenyl-(Cro-          tyl-),        3-Butenyl-,        1-Pentenyl-,        2-Pentenyl-    oder     1-Hexe-          nylgruppe    handeln.

       Gerad-    oder     verzweigtkettige        Alke-          nylgruppen    mit 3 bis 4     Kohlenstoffatomen    sind jedoch  besonders bevorzugt.  



  Bedeutet R eine     Cycloalkylgruppe,    so kann es sich  beispielsweise um die     Cyclopropyl-,        Cyclobutyl-,        Cyclo-          pentyl-,        Cyclohexyl-,        Cycloheptyl-,        Cyclooctyl-    oder       Cyclodecylgruppe    handeln, doch vorzugsweise um eine       Cycloalkylgruppe    mit 3 bis 6     Kohlenstoffatonien.     
EMI0001.0071     
  
    Bedeutet <SEP> R <SEP> eine <SEP> Alkoxyalkyl-, <SEP> Alkoxyalkoxyalkyl  gruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Bisalkoxyalkylgruppe,

   <SEP> so <SEP> kann <SEP> es <SEP> sich
<tb>  beispielsweise <SEP> um <SEP> die <SEP> Methoxvmetliyl-, <SEP> Äthoxytnethyl-,
<tb>  n-Propoxymethyl-, <SEP> Isopropoxymethyl-, <SEP> n-Butoxymethyl-,
<tb>  Isobutoxymethyl-, <SEP> sek.-Btitoxyniethyl-, <SEP> tert.-Butoxy  methyl-, <SEP> n-Pentoxymethyl-, <SEP> n-Hexyloxyniethyl-, <SEP> n-Octyl  oxymethyl-, <SEP> Isooctyloxyniethyl-, <SEP> n-Decyloxymethyl-, <SEP> 1  Methoxyäthyl-, <SEP> 1-Äthoxyätliyl-, <SEP> 1-n-Propoxyäthyl-, <SEP> 1  Isopropoxyäthyl-, <SEP> 1-n-Butoxväthyl-, <SEP> 1-tert.-Butoxy  äthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Methoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Atlioxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> n <SEP>   Propoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Isopropoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> n <SEP> - <SEP> Butoxy <SEP>   äthyl-, <SEP> 2-tert.-Butoxyäthyl-,

   <SEP> 2-n-Hexyloxyätliyl-, <SEP> 2-n  Decyloxyäthyl-, <SEP> 1-Methoxypropyl-, <SEP> 1-Äthoxypropyl-,
<tb>  2-,lethoxypropyl-, <SEP> 2-Äthoxyoropyl-. <SEP> 3-Nlethoxypropyl-,
<tb>  3-Äthoxypropyl-, <SEP> 1-Methvl-l@-@iiethoxyüthyl-, <SEP> I-hletliyl  1-äthoxyäthyl-, <SEP> 1-@.lethyl-2-methoxyüthyl-, <SEP> 1-Methyl-2  äthoxväthyl-, <SEP> Dinietlioxynieth%l-, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1-Ditn:_thoxyäthvl-,
<tb>  1:2-Dimethoxyäthyl-, <SEP> 2:2-Dimethoxyäthyl-, <SEP> 1: <SEP> 1-Di  methoxypropyl-, <SEP> 1:2-Diniethoxypropyl-, <SEP> 1 <SEP> :3-Dini;.th  oxypropyl-, <SEP> 2.2-Dimetlioxvpropyl-, <SEP> 2:3-Dimethoxv  propyl-, <SEP> 3:3-Diniethoxypropyl-, <SEP> 1-Methyl-1 <SEP> :2-dimetli  oxyäthyl-, <SEP> 1-Methyl-2:2-diniethoxyäthyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Di  niethoxymethv1methylgruppe <SEP> handeln.
<tb>  



  Bedeutet <SEP> R <SEP> eine <SEP> Alkenyloxyalkylgruppe, <SEP> so <SEP> kann <SEP> es
<tb>  sich <SEP> bei <SEP> dzni <SEP> Alkenylanteil <SEP> beispielsweise <SEP> um <SEP> eine <SEP> Allyt-.
<tb>  2-iNletliallyl-, <SEP> 2-Butenyl-(Crot%l-). <SEP> 3-Butenyl-, <SEP> l-Pen  tenyl-. <SEP> 2-Pentenyl- <SEP> oder <SEP> 1-Hexenyl@@ruppe <SEP> handeln,
<tb>  gerad- <SEP> oder <SEP> verzweigtketti;

  e <SEP> Alkenylgruppen <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis
<tb>  4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> werden <SEP> jedoch <SEP> besonders <SEP> als <SEP> End  substituent <SEP> bevorzugt. <SEP> Auf <SEP> diese <SEP> Meise <SEP> kann <SEP> R <SEP> beispiels  weise <SEP> eine <SEP> Allylox,,Iniethyl-, <SEP> 2-Allyloxyäthyl-, <SEP> 3-Allyl  oxypropyl-,4-AllyloxybLtty1-, <SEP> @-Allyloxypentyl-, <SEP> 6-Allyi  oxyhexyl-, <SEP> 7-Allyloxylieptyl-, <SEP> S-Allyloxyoctyl-, <SEP> 9-Allyl  oxynonyl-, <SEP> 2-Methallyloxyniethyl-, <SEP> Crotyloxynietliyl-,
<tb>  3-Butenyloxymethyl-, <SEP> 1-Pentenyloxynietliyi-, <SEP> 2-Pentenyl  oxymethyl- <SEP> oder <SEP> eine <SEP> 1-Hexenyloxyniethylgrttppc@ <SEP> sein.
<tb>  



  5-Nitro-2-furfurylidenaniino-oxazoliditionderivate <SEP> dir
<tb>  Formel <SEP> 1 <SEP> können <SEP> hergestellt <SEP> werden, <SEP> indem <SEP> man <SEP> eine
<tb>  Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> 11,       
EMI0002.0001     
    in welcher R die oben<U>genannte</U> Bedeutung hat, mit  einem     Dialkylcarbonat    kondensiert.  



  Die Umsetzung kann dadurch ausgeführt werden,  dass die     Reaktanten    zusammen, entweder in Gegenwart  oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, beispiels  weise von     Natriummethylat,        Natriumäthylat    oder einem  anderen     Alkalimetallalkoholat    erhitzt werden. Das Ver  fahren kann     zweckmässigerweise    in einem organischen,  polaren Lösungsmittel, das im wesentlichen unter den  vorliegenden Reaktionsbedingungen     inert    ist, wie z. B.  Methanol,     Äthanol    oder eine Mischung davon, ausge  führt werden.

   Als bevorzugtes     Dialkylcarbonat    sei das       Diäthylcarbonat    genannt, doch können auch andere  kohlensaure Ester von     Alkanolen    mit 1 bis 4 Kohlen  stoffatomen pro Molekül verwendet werden. Darüber  hinaus ist noch zu erwähnen, dass Verbindungen der  Formel     II    neu sind.  



  Ein substituiertes     Nitrofurylhydrazon    der Formel     1I     kann dadurch hergestellt werden, dass     5-Nitro-2-furalde-          hyd    mit der entsprechenden in     3-Stellung    substituierten       1-Hydrazino-2-hydroxypropanverbindung    der Formel     IIl,     
EMI0002.0021     
    in welcher R die vorangegangene Bedeutung hat, kon  densiert     wird.     



  Das Verfahren wird dadurch ausgeführt, dass die       Reaktanten    zusammen,     zweckmässigerweise    in einem  organischen Lösungsmittel, das sich im wesentlichen  unter den genannten Reaktionsbedingungen     inert    verhält,  erhitzt werden. Anstatt     5-Nitro-2-furaldehyd    zu verwen  den, kann eine     Verbindung,    die     5-Nitro-2-furaldehyd     unter     Reaktionsbedingungen    freisetzt, als Ausgangs  mittel für die     HerstellungCvon        5-Nitro-2-furaldehyd    be  nützt werden,     wie    z.

   B. das     Diazetat    oder ein anderes  funktionelles     D=rivat        d,--s        5-Nitro-2-furald:hyds.     



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der  Formel 1     besitz:n    nützliche pharmakologische und     ins-          besonder-,    antimikrobielle Eigenschaften und stellen       antibakterielt-,        anthelminthische,        coccidiostatische,        try-          panocide    Mittel und     Antimalariamittel    von Bedeutung in  der Human- und Veterinärmedizin dar.

       Als    besonders  wertvoll erweisen sich die     Verbindungen    bei der     Be-          handlun#_    von Infektionen des     Intestinal-    oder des       Harntrakts.    Sie können ausserdem zum Schutz von       hydrophoben    oder anderen organischen Stoffen mit  hohem     Molekulargewicht    dienen, die der     Zersetzung     durch Bakterien oder anderen Mikroben unterworfen  sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen  zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behan  delt.

   Die     Verbindunèn    können auch als wachstums  fördernde     Zusätz,2    zu tierischem Futter Verwendung  finden.  



       Erfindungsgemäss    erhältliche neue Verbindungen der  Formel I gestatten eine therapeutische Stoffzusammen  <U>stellung,</U> die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil  eines     5-Nitro-2-furfurylidenamino-oxazolidinons    der  Formel 1 und einem pharmakologisch annehmbaren    festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel be  steht.  



  Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen ent  halten mindestens eine Verbindung der allgemeinen  Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharma  zeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe  richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet.  Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der  gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur  Behandlung von Dermatosen und     Schleimhautaffek-          tionen,    die durch Bakterien verursacht sind, kommen  insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht.  Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B.  aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder  es kann sich auch um     wässrige    Emulsionen handeln,  denen der     Wirkstoff    suspendiert ist.

   Als Trägerstoffe  für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reisstärke, die       gewünschtenfalls    z. B. durch Zusatz von     hochdisperser     Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von  Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen ent  halten mindestens einen Wirkstoff der allgemeinen  Formel 1 in     wässrigem,    insbesondere 45--75     %        igem     Äthanol, dem gegebenenfalls 10-20     \Glycerin    beigefügt  sind.

   Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut  kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von  üblichen Lösungsvermittlern, wie     z.B.        Polyäthylenglykol,     sowie gegebenenfalls von     Emulgatoren    bereitet sind. Der       Wirkstoffgehalt    der vorgenannten äusserlichen Anwen  dungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5     Ö.     



  Zur Mund- und     Rachendesinfektion    einen sich  einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Be  reitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit etwa  1-5     %        Wirkstoffgehalt,    denen Glycerin     und/oder    Aroma  stoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutsch  tabletten, das heisst feste     Doseneinheitsformen    mit einem  relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen  und einem relativ niedrigen     Wirkstoffgehalt    von etwa  0,2 bis 20     /,    sowie den üblichen Zusätzen wie Binde  mitteln und     Aromastoffen.     



  Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung  von Infektionen des Harntrakts kommen insbesondere  feste     Doseneinheitsformen,    wie Tabletten, Dragees und  Kapseln. in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und       90/'r,    Wirkstoffes der allgemeinen Formel I ent  halten, um die Verabreichung von täglichen Dosen  zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder  von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermög  lichen.

   Zur Herstellung von Tabletten und     Dragee-          kernen    kombiniert     manydie    Wirkstoffe der     allgemeinen     Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie       Lactose,        Saccharose,        Sorbit,    Maisstärke, Kartoffelstärke  oder     Amylopektin,        Cellulosederivaten    oder Gelatine.

    vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magne  sium- oder     Calciumstearat    oder     Polyäthylenglykolen    von  geeignetem     Molekulargewicht.        Drageekerne    überzieht  man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten  Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi,  Talk und/oder     Titandioxyd    enthalten können, oder mit  einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln  oder     Lösungsmittelgemischen    gelösten Lack. Diesen  Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B.

    zur Kennzeichnung verschiedener     Wirkstoffdosen.    Perlen  und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise  aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und ent  halten z. B. Mischungen eines Wirkstoffes der     allge-          meinen    Formel 1 mit     Polyäthylenglykol.    Steckkapseln  enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen,      pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.

   B.     Lactose,        Saccha-          rose,        Sorbit,        Mannit;    Stärken, wie Kartoffelstärke,  Maisstärke oder     Amylopektin,        Cellulosederivate    oder  Gelatine sowie     hf        agnesiumstearat    oder     Stearinsäure.     



  In allen Anwendungsformen können Verbindungen  der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe an  wesend sein oder aber mit anderen bekannten     anti-          tnikroc;cl'ten,    insbesondere     antibakteriellen    und/oder       antimykotischen        \l,'irkstoffen    kombiniert sein,     beispiels-          weise    zur Verbreitung des Anwendungsbereiches. Sie  können z.

   B. mit     5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol    oder  anderen Derivaten von     8-Chinolinol,    mit     Sulfamerazin     oder     Sulfafrirazol    oder anderen Derivaten von     Sulfanil-          amid,    mit     Chloramphenicol    oder     Tetracyclin    oder an  deren     Antibiotica,    mit     3,4',5-Tribromsalicylanilid    oder  anderen     halogenierten        Salicylaniliden,    mit     halogenierten          Carbaniliden,

      mit     halogenierten        Benzoxazolen    oder       B,nzoxazolon-zn,    mit Polychlor -     hydroxy    -     diphenyl        -          methanen,    mit     Halogendihydroxy-diphenyl-sulfiden,    mit       4,4'-Dichlor-2-lzydroxy-diphenyläther    oder     2',4,4'-Tri-          chlor-2-hydroxy-diphenyläther    oder anderen     Polyhalo-          gCn-l:

  ydroxy-diphenyläthern,    oder mit bakteriellen     Qua-          ternzirvcrbindungen    oder mit gewissen     Dithiocarbamin-          säuredcrivaten,    wie     Tetramethyl-thiuramdisulfid,    ver  mischt werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst  günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, wie  z. B. Schwefel als Pulverbasis oder     Zinkstearat    als ein       Komponcnt    der Salbenbasen, verwendet werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I  ermöglichen auch ein Verfahren zum Schutz von orga  nischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikro  ben     ausgesetzten    Soffen, das dadurch gekennzeichnet       isl,    dass die Stoffe mit einem     5-Nitro-2-furfuryliden-          amino-oxzolidinon    der Formel I behandelt werden. Der  organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder  synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige  oder     kohlenhydrathaltige    Substanz oder ein aus diesen  Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches  Faser- oder Textilmaterial sein.  



  Schliesslich ermöglichen erfindungsgemäss erhaltene       5-Nitro-2-furfurvlid@namino-oxazolidinone    auch eine  tierische     Futterstoffzusammensetzung,    um das Wachstum  der Tiere zu fördern.  



  Im     na,-hfolL"2nden    Beispiel ist die Temperatur in       C:l#iusgrad.=a        angegeben.       <I>Beispiel</I>  Eine     Xlischung    von 4,3 g     5-Nitro-2-furaldehyd-          diazetat,    12 2     1-Hydrazino-2-hydroxy-3-methoxypropan,     0.2     g    konzentrierter Schwefelsäure und 35g Methanol       \Nird    erhitzt und eine Stunde unter     Rückfluss    gehalten.

      Nach dem Abkühlen wird der     pH-Wert    auf 7 eingestellt,  und zwar durch Zugabe von 40     iger        Natriumhydroxyd-          lösung.    Als Reaktionsprodukt erhält man     5-Nitro-2-          furaldehyd-2'-hydroxy-3'-methoxy-propyl-ltydrazon.     



  13 g     Diäthylcarbonat    werden zu diesem Produkt  hinzugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden  auf 70  erhitzt. Nach dem Abkühlen     und@Stehenlassen     wird die erhaltene gelbe und feste Substanz     abfiltriert     und getrocknet.  



  Als Produkt erhält man     5-Methoxymethyl-3-(5-nitro-          furfurylidenamino)-2-oxozolidinon,        Smp.    188='C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-furfuryliden- amino-oxazolidinon der Formel I EMI0003.0083 in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Ring kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxy- alkoxyalkylgruppe, eine Bisalkoxyalkyl- oder eine Alke- nyloxyalkylgruppe bedeutet,

   worin jeder genannte Rest R nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und jeder Alkenyl- oxyanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbin dung der Formel II, EMI0003.0100 in der R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Dialkylcarbonat kondensiert. UNTERANSPRCCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man für die Kondensation als Verbindung der Formel 11 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-hydroxy-3'-meth- oxypropylhydrazon verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Dialkylcarbonat das Diäthyl- carbonat für die Kondensation verwendet.