CH490386A - Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzazepinderivatenInfo
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- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten
EMI0001.0000
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R' und R2 je eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R3 einen Acylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeu ten.
Bekanntlich haben die narkotischen Analgetika, wie z. B. Morphin, Codein, Meperidin usw., eine starke analgetische Wirkung und sind zur Erleichterung oder Beseitigung der durch verschiedene Krankheiten oder chirurgische Operationen hervorgerufenen Schmerzen verwendet worden. Die Süchtigkeit nach diesen narko tischen Analgetika verursacht jedoch verschiedene ge fährliche Wirkungen, und daher ist deren Verwendung strengsten gesetzlichen Kontrollen unterworfen.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine analgetische Wirkung haben, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie keinen Antagonismus gegen Nalorphin (N-Allyl-nor-morphin) aufweist, wogegen alle bisher bekannten narkotischen Analgetika wie z. B. Morphin, Codein, Meperidin usw., einen solchen Antagonismus besitzen.
In den oben genannten neuen und brauchbaren Benzazepinderivaten der Formel I kann der Acylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise ein Ace- tyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Phenylacetylrest usw. sein. Zu den Verbindungen der Formel I gehören beispielsweise die folgenden:
(1) 2-Phenylacetyl-5,5-dimethyl-7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-5H-2-benzazepin, (2) 2-Phenylacetyl-5,5-dimethyl-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-5H-2-benzazepin, (3) 2-Phenylacetyl-5-methyl-5-äthyl-7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-5H-2-benzazepin, (4) 2-Phenylacetyl-5-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-5H-2-benzazepin, (5) 2-Phenylacetyl-5-methyl-5-propyl-7-methoxy-1,2,- 3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin, (6) 2-Phenylacetyl-5-methyl-5-propyl-7-hydroxy-1,2,
- 3 ,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin, (7) 2-p-Chlorphenylacetyl-5,5-dimethyl-7-methoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin, (8) 2-p-Chlorphenylacetyl-5,5-dimethyl-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin, (9) 2-Cyclopropylcarbonyl-5,5-dimethyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin, (10) 2-acyclopropylcarbonyl-5,5-dimethyl-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin. Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Benzazepinderivat der Formel:
EMI0001.0026
worin R, R' und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel: R3-X2 (III) worin X$ Halogen, ein Äquivalent eines Sulfatrestes, eine Organosulfonyloxygruppe A-SO2-O- oder einen Rest der Formel -OR6 bedeuten, wobei R" Wasser stoff, einen niederen Alkylrest oder einen Acyloxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.
Die oben erwähnte Reaktion wird im allgemeinen unter Erhitzen ausgeführt, obgleich sie auch gewünsch tenfalls bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen aus geführt werden kann, und wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Dichlormethan, Chloroform, Ben zol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Alde- hydkollidin usw., oder in einem Gemisch derselben ausgeführt.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calcium hydroxyd, Dimethylformamid, Pyridin usw., beschleu nigt werden, wenn ein Acylierungsmittel verwendet wird, worin X2 Halogen, ein Äquivalent eines Sulfat restes, einen Organosulfinylrest oder eine Organolsul- fonyloxygruppe bedeutet. Die Reaktion mit einem Acy- ierungsmittel, worin X2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisie- rungsmittels, wie z. B.
Phosphorsäureanhydrid, Poly phosphorsäure, Phosphorpentoxyd, konzentrierte Schwefelsäure, wasserfreies Zinkchlorid, ein substituier tes Carbodiimid (z. B. Dimethylcarbodiimid, Diäthyl- carbodiimid und so weiter) und so weiter, ausgeführt. Nach der Umsetzung der Acylierungsmittels mit dem Benzazepinderivat der Formel II kann anschliessend unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie z. B. Wasserstoffgas, Halogenwasserstoff und Metallhydro gensulfiden, Alkalimetallborhydride (z. B. Lithium- borhydrid, Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid), Alkalimetallaluminiumhydriden, Aluminiumisopropylat, Alkalimetallen (z. B.
Lithium, Natrium und Kalium), Magnesium, Calcium, Aluminium, Zink, Wasserstoff mit einem Katalysator (z. B. Platin, Palladium, Nickel, Kobalt, Eisen und Raneynickel) usw., hydriert und/oder in Gegenwart eines sauren Katalysators hydrolysiert werden, wobei Verbindungen I mit R = H und R9 = Kohlenwasserstoffrest erhalten werden.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangs materialien der Formel II werden beispielsweise durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt, wobei R, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, R und RS eine niedere Alkylgruppe und Y Halogen bedeuten: (1) Man lässt eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0020
mit einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0021
reagieren, oder man lässt eine Verbindung der Formel: R1-MgY (VI) mit einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0023
reagieren, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0024
bildet. (2) Man hydrolysiert und decarboxyliert die Ver bindung der Formel VIII, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0025
bildet.
(3) Man hydriert die Verbindung der Formel IX, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0029
bildet. (4) Man formyliert die Aminogruppe der Verbindung der Formel X, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0031
bildet.
EMI0002.0032
(5) Man kondensiert die Verbindung der Formel XI unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels intramolekular, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0035
bildet. Die intramolekulare Kondensation der Verbindung der Formel XI wird im allgemeinen unter Erhitzen in Gegenwart eifies Dehydratisierungsmittels, wie z. B.
Phosphorsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, ein Poly phosphorsäureester, Phosphorpentoxyd, konzentrierte Schwefelsäure, wasserfreies Zinkchlorid usw., in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropa- nol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petrol äther, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethyl- formamid, Pyridin, Aldehydkollidin usw., oder einem Gemisch derselben ausgeführt.
(6) Man hydriert die Verbindung der Formel XII, wobei sich die Verbindung der Formel<B>11</B> bildet. Für diese Reaktion verwendbare Reduktionsmittel sind bei spielsweise Wasserstoffgas, Metallhalogenide und Halo genwasserstoffe (z. B. Bromwasserstoff, Fluorwasser stoff), Schwefelwasserstoff, Alkalimetallborhydride (zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Ka- liumborhydrid), Alkalimetallaluminiumhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Kaliumaluminiumhydrid), Diäthylaluminiumhydrid, Aluminiumisopropylat, Alkalimetalle (z. B. Lithium, Natrium und Kalium), Magnesium, Calcium, Alumi nium, Zink, Wasserstoff und Katalysatoren (z. B.
Pla tin, Palladium, Nickel, Kobalt, Eisen, Raneykatalysa- toren) usw.
EMI0003.0009
worin R' und R= die obigen Bedeutungen haben, durch Hycrolyse von Verbindungen der Formel XII in Gegen wart von konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Fluss- säure oder eines Grignardreagenzes und durch Erhit zen auf eine Temperatur von mehr als 100 C unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck hergestellt werden.
EMI0003.0013
worin R', R= und R3 die obigen Bedeutungen haben, durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel:
EMI0003.0015
worin R1, R=, R3 und R; die obigen Bedeutungen ha ben, in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt werden. Die Benzazepinderivate der Formel I werden als Analgetika verwendet und können im allgemeinen in Form einer Injektion verabreicht werden. Die injizier baren Präparate, die eines oder mehrere der Benzaze- pinderivate der Formel I enthalten, können gemäss be liebigen bekannten Verfahren zur Herstellung von In jektionen hergestellt werden.
Was die Analgetika betrifft, so beträgt eine wirk same Einzeldosis der Benzazepinderivate der Formel I gewöhnlich ca. 0,02 bis 2 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise ca. 0,4 bis 1 mg pro kg Körpergewicht.
Die wirksame Einzeldosis kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Fällen mehrere Male pro Tag verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen alle unkorrigiert, und die Prozentsätze sind gewichts- mässig angegeben. <I>Beispiel 1</I> (1) 5,5-Dimethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-5H-2- Benzazepin Ein Gemisch .von 29 g N-Formyl-3-methyl-3-(m-me- thoxyphenyl)-butylamin, 290 g Phosphorpentoxyd (P205) und 290 cm3 absolutem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden lang auf einem Wasserbad am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das resultierende Gemisch durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung al kalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert.
Die Benzolphase wird weiter mit In-Schwefelsäure extra hiert. Der Schwefelsäureextrakt wird durch Zugabe ei ner wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch ge macht. Die resultierende Lösung wird mit Äther extra hiert und dann mit Wasser gewaschen und dann mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die Entfernung des Lö sungsmittels durch Verdampfen gibt 13 g 5,5-Dimethyl- 7-methoxy-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin als farblose ölige Substanz, die bei 139 C/3 mm Hg siedet. Das Hydrochlorid der Verbindung besteht aus farblosen Na deln, die bei 193 C schmelzen (umkristallisiert aus ei nem Gemisch von Äthylacetat und Methanol).
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C13H18oNCl: C 65,13; H 7,58; Gefunden: C 65,14; H 7,56. Das Piktrat der Verbindung besteht aus gelben Kör ner, die bei 196 C schmelzen (umkristallisiert aus Äthanol).
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C13H17ON.C6H3O7N3 C 52,77; H 4,56; N 12,96, Gefunden: C 52,74; H 4,79; N<B>12,90.</B> (2) 5,5-Dimethyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 5H-2-benzazepin Zu einem Gemisch von 48 cm= konzentrierter Salz säure und 60 cm23 Äthanol werden 2,5 g 5,5-Dimethyl- 7-methoxy,3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-hydrochlorid und 4,8 g Zinnpulver gegeben. Das resultierende Ge misch wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Ätha- nols wird der Rückstand durch Zugabe von 10 ,loiger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Was ser wird der Extrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2,3 g 5,5-Dimethyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-ben- zazepin in Form einer farblosen öligen Substanz erhält. Das Piktrat der Verbindung besteht aus gelben Plätt chen, die bei 200,5 C schmelzen (umkristallisiert aus Äthanol).
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C13H19ON.C6H3O7N@: C 52,10; H 5,10; Gefunden: C 52,23; H 5,49 (3) 2-Phenacetyl-5,5-dimethyl-7-methoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin Zu einem Gemisch von 3,5 g 5,5-Dimethyl-7-me- thoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin, 7,5 g Ka- liumcarbonat, 25 cm' Wasser und 75 cm, Methanol werden unter Rühren 5 cm3 Phenylacetylchlorid gege ben. Nach 1 Stunde wird das dreifache Volumen Was ser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit verdünnter Salz säure, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die erhaltene Ver bindung kann folgendermassen hydriert werden: Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rück stand in 20cm3 Äther gelöst, und die Lösung wird in eine ätherische Lösung getropft, die 2,0 g Lithiumalumi- niumhydrid enthält. Die resultierende Lösung wird 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, und nach dem Ab kühlen wird der Überschuss an Lithiumaluminiumhy- drid mit Ammoniumchlorid enthaltendem Eiswasser zersetzt.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit verdünn ter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser ge waschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. In die Ätherlösung wird Bromwasserstoffgas eingeleitet, wo bei man 3,0 g 2-Phenäthyl-5,5-dimethyl-7-methoxy-1,2, 3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-hydrobromid in Form farbloser Nadeln (umkristallisiert aus Aceton), die bei 186 C schmelzen, erhält.
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C21H28ONBr: C 64,70; H 7,12; N 3,40 Gefunden: C 64,67; H 7,24; N 3,59; <I>Beispiel 2</I> (1) 5-Methyl-5-äthyl-7-methoxy-3,4- dihydro-5H-2-benzazepin Ein Gemisch von 15 g N-Formyl-3-methyl-3-(m- methoxyphenyl)-pentylamin, 150g Phosphorpentoxyd (P203) und 150 cm3 absolutem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden lang auf einem Wasserbad am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eis abgekühlt und dann in Ge genwart von Eis durch Zugabe einer wässrigen Natrium- hydroydlösung alkalisch gemacht.
Die alkalisch ge machte Lösung wird mit Benzol extrahiert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird gereinigt, indem man die Extraktion der basischen Sub stanz unter Verwendung von Benzol und n-Schwefel- säure wiederholt. Die Schwefelsäurephase wird durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Ätherphase mit Kalium- carbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird ab destilliert, wobei man 65 g 5-Methyl-5-äthyl-7-methoxy- 3,4-dihydro-5H-2-benzazepin in Form einer öligen Sub stanz erhält.
Das Pikrat der Verbindung besteht aus farblosen Nadeln, die bei 154 C schmelzen (umkristal lisiert aus Äthanol).
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C14H19ON. C@HO7N3: C 53,86; H 4,97; N 12,56; Gefunden: C 53,70;H 4,82; N 12,18. (2) 2-Phenacetyl-5-methyl-5-äthyl-7- methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, (2) bzw. (3), wird 5-Methyl-5-äthyl-7-methoxy-3,4-dihydro-5H- benzazepin hydriert und das resultierende Produkt mit Phenylacetylchlorid umgesetzt, wobei man 2-Phenace tyl-5-methyl-5-äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-5H- benzazepin-hydrobromid erhält, das zur entsprechenden 2-Phenäthylverbindung hydriert werden kann, die weisse Nadeln,
die bei 208 C schmelzen (umkristallisiert aus Aceton), bildet. <I>Beispiel 3</I> 2-Phenacetyl-5-methyl-5-propyl-3-methoxy- 1,2,3,4,-tetra-hydro-5H-2-benzazepin Ein Gemisch von 13,5 g N-Formyl-3-methyl-3- (m-methoxyphenyl)-hexylamin, 135 g Phosphorpent- oxyd (P205) und 135 cm3 Benzol wird 30 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 2, (1), behandelt, wobei man 4,5 g 5-Methyl-5-propyl-7-methoxy-3,4-dihydro-5H-2-benza- zepin erhält.
Das Pikrat dieser Verbindung besteht aus gelben Prismen, die bei 129 C schmelzen (umkristalli siert aus Äthanol).
<I>Elementaranalyse:</I> Berechnet für C15H21ON.C6H3O7N3: C 54,78; H 5,26; N 12,17; Gefunden: C 54,55; H 5,20; N 12, 32. Diese Verbindung in freier Form wird in der glei chen Weise wie in Beispiel 2 (2) behandelt, wobei man nach Hydrierung 2-Phenäthyl-5-methyl-5-propyl-7- methoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin in Form einer öligen Substanz erhält.
Beispiel <I>4</I> 2-Cyclopropylcarbonyl-5,5-dimethyl-7- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin Zu einer Lösung von 1 Mol 5,5-Dimethyl-7-hydro- xy-1,2,3,4,-tetrahydro-5H-2-benzazepin-hydrobromid in heissem Methanol werden 3,1 Mol Kaliumcarbonat- hydrat (Molverhältnis 2:3) zugesetzt, und nach dem Abkühlen des Gemisches werden unter Rühren weiter 2,1 Mol Cyclopropylcarbonylchlorid zugegeben.
Das ganze Gemisch wird weitere 3 Stunden lang bei Zim mertemperatur gerührt, und dann wird das Lösungs mittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und dann mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die erhaltene Verbindung kann wie folgt hydriert werden: Die Lösung wird zu einer auf 35 C erwärmten Lösung von überschüssigem Lithiumalumi- niumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben, und die resul tierende Lösung wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Überschuss Li- thiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat zersetzt, und die Lösung wird zu einer gesättigten wässrigen Ammon sulfatlösung zugegeben, um das Tetrahydrofuran ab zutrennen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Di- chlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfer nung des Lösungsmittels durch Eindampfen ergibt 2-Cyclopropylmethyl-5,5-dimethyl-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-5H-2-benzazepin in Form einer öligen Sub stanz.
Das Hydrochlorid der Verbindung wird aus ei nem Gemisch von Benzol und Methanol kristallisiert, wobei es weisse glasartige Kristalle bildet, die bei 104 bis 106 C schmelzen.
<I>Beispiel S</I> In dem Verfahren von Beispiel 4 wird Trimethyl- amin als Kondensationsmittel verwendet, wobei man das gleiche Produkt erhält.
Claims (1)
- EMI0005.0013 worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R, und R2 je eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen Acylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeu- ten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel: EMI0005.0014 worin R, R' und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel: R3-X2 III worin X= Halogen, ein Äquivalent eines Sulfatrestes, eine Organosulfonyloxygruppe A-SO2-O- oder einen Rest der Formel -ORB bedeuten, wobei Re Wasser stoff, einen niederen Alkylrest oder einen Acyloxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, reagieren lässt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Phenylacetyl-5,5-dimethyl-7- methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin oder 2= Cyclopropylcarbonyl-5,5-dimethyl-7-hydroxy-1,2,3,4, tetrahydro-5H-2-benzazepin herstellt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in wel chen R von Wasserstoff verschieden ist, in Gegenwart eines sauren Katalysators zu Verbindungen hydrolysiert, in welchen R Wasserstoff darstellt.PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen R Wasserstoff und R9 einen Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, da durch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R von Wasser stoff verschieden ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel III unter Reduktion der Acylgruppe hydriert und dann in Gegenwart eines sauren Katalysators hy- drolysiert.
Applications Claiming Priority (2)
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| CH490386A true CH490386A (de) | 1970-05-15 |
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1965
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