CH491132A - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ImidazolderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI0001.0000
worin R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-C7-Alkylgruppe und eines der A-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet.
Eine C1-C7-Alkylgruppe, wie sie als R1-Substituent vorliegen kann, ist vorzugsweise eine 1-7 C-Atome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Als Halogensubstituenten kommen alle 4 Halogene in Be tracht, also Chlor, Brom, Jod und Fluor. Brom und Chlor bilden eine bevorzugte Gruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0002
worin R2 ein Halogenatom darstellt, mit Alkali behan delt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des er- findungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbin dung der Formeln III oder IV
EMI0001.0008
worin Ra ein Wasserstoff oder Jodatom darstellt, mit Alkali um und gelangt so zu Verbindungen der For meln V und VI
EMI0002.0000
EMI0002.0001
Die Behandlung mit Alkali wird zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen. Es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen zur Anwen dung kommen. Als Alkali kommen z. B. starke Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Frage.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organi schen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV können erhalten werden, indem man ein 4(5)-Nitro- imidazol der allgemeinen Formel Ia mit einem Epiha- logenhydrin (vorzugsweise Epichlorhydrin) bei erhöh ter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 80-120 C umsetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines basischen Katalysa- tors aus geführt. Als basische Katalysatoren kommen z. B. Alkalimetallsalze in Betracht, wie z. B. Natrium acetat, Kaliumcarbonat oder ein Alkahmetallsalz von z. B. 2-Methyl-4(5)-nitro-imidazol. Es ist zweckmässig, für die Umsetzung überschüssiges Epihalogenhydrin als Lösungsmittel zu verwenden.
Es können jedoch auch andere inerte organische Lösungsmittel verwendet wer den. Nach dieser Methode erhält man Gemische von 4- und 5-Nitro-imidazolen der Formeln V und VI.
Falls R9 ein Jodatom bedeutet, können die erhalte nen Gemische leicht in die beiden Komponenten aufge trennt werden.
Die Verfahrensprodukte können erwünschtenfalls mit Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Salzbil dung sind z. B. starke Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, geeignet.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch che motherapeutische Aktivität aus. Sie können zur Be handlung von durch pathogene Protozoen (z. B. gewis sen Amöbenarten) verursachten Infektionen verwendet werden, im besondern als Trichomonacide, z. B. gegen Trichomonas vaginalis. Die 5-Nitro-isomeren haben sich als besonders wirksame Trichomonacide erwiesen. Die Verfahrensprodukte können, z. B. oral, in den üblichen pharmazeutischen Formen, gegebenenfalls im Gemisch mit den üblichen organischen oder anorgani schen Trägermaterialien (wie Stärke Lactose, Sucrose, 4 Gelatine, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische öle oder Gummi) verabreicht werden.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorlie gen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Emulsionen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser werden 4 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-imidazol bei 10-20 zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20-25 gerührt, dann 1 Minute auf 50-70 erhitzt und hierauf abgekühlt. Man erhält so kristallisiertes 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol, das durch Filtration isoliert wird. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 90-91 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2- hydroxypropyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol kann folgen- ermassen erhalten werden: 300 ml Epichlorhydrin werden zusammen mit 50 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol und 0,5-1 g des Natriumsalzes von 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol unter Rühren 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluss (l10-118 ) erhitzt. Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt [1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2- methyl-4-nitro-imidazol]. Nach der Filtration wird die Mutterlauge im Vakuum destilliert, um überschüssiges Epichlorhydrin wiederzu gewinnen.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol erhält man eine zusätzliche Menge an dem genannten Imidazolderivat. Schmelzpunkt 150-15l . <I>Beispiel 2</I> 55 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol werden mit 100 ml Äthanol vermischt und mit 55 ml 3-n wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Zu nächst tritt Lösung ein, aber nach wenigen Minuten kristallisiert das 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol in schwach gelblichen voluminösen Nadeln. Nach Fil tration und Umkristallisation aus Toluol beträgt der Schmelzpunkt 139 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch von 100 g 2-Methyl-4(oder 5)-jod- 5(oder 4)-nitro-imidazol, 400 ml Äthanol und 80 g Epi- chlorhydrin wird 12 Stunden unter Rühren zum Rück- fluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird in 1,5 Liter Wasser gegossen und 3-4 Stunden gerührt. Der halbkristalline Niederschlag wird filtriert und zweimal mit einer Mischung von 100 ml Äthylacetat und 1 ml absolutem Äther verrieben.
Man erhält so 1-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol als sandiges, kristallines gelbes Produkt vom Schmelz punkt 142 . Beispiel <I>3</I> 10 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-jod-5-nitro-imidazol werden mit 20 ml Alkohol vermischt und dann mit 10 ml 3-n wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten bei 50-60 gehalten, worauf sich alles Material gelöst hat.
Man stellt die Lösung bei 0-5 zur Kristallisation und erhält so 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-4-jod-5-nitro-imidazol von Schmelzpunkt 99-100 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Chlor-2-hydroxypropyl)- 2-methyl-4-jod-5-nitro-imidazol kann folgendermassen erhalten werden: Zur wässerigen alkoholischen Mutterlauge (siehe Beispiel 3: Herstellung des Ausgangstoffes) gibt man 150-200 g Ammoniumsulfat. Die Lösung wird zweimal mit je 250-300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace- tatextrakt wird mit den Äthylacetat-Äther-Waschlösun- gen des vorhergehenden Beispiels vereinigt. Das Lösungsmittel wird ab Dampbad durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der sirupöse Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 ml kon zentrierter Salzsäure versetzt.
Nach einigen Minuten kristallisiert das Hydrochlorid der 4-Nitroverbindung, welches durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein pH von 6-7 gestellt.
Nach Animpfen kristallisiert das 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-4-jod-5-nitro- imidazol. Nach Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 136--l37 . <I>Beispiel 4</I> Zu einem Gemisch von 45 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)- 2-jod-4-nitro-imidazol in 80 ml Alkohol werden unter Rühren 45 ml einer 3-n wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Zu nächst geht alles Material in Lösung. Nach einigen Minuten kristallisiert das 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-jod- 4-nitro-imidazol aus. Nach 5 Stunden Stehen bei 0-5 wird das Produkt abfiltriert und aus Alkohol umkri stallisiert. Es schmilzt bei 117 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2-hydroxy- propyl)-2-jod-4-nitro-imidazol kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 100 g 2-Jod-4(oder 5)-nitro-imi- dazol, 400 ml Alkohol und 80 g Epichlorhydrin wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem alles in Lösung gegangen ist, wird die Lösung in 2 Liter Wasser gegossen und das auskristallisierende Pro dukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol er hält man schwach gelbe Kristalle von 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-jod- 4-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 161-162 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel EMI0003.0033 worin R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C,-C;-Alkylgruppe und eines der A-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0035 worin R, ein Halogenatom darstellt, mit Alkali behan delt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45721265A | 1965-05-19 | 1965-05-19 | |
| CH610766A CH469716A (de) | 1965-05-19 | 1966-04-27 | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
| CH1560368A CH481138A (de) | 1965-05-19 | 1966-04-27 | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
| US76890868A | 1968-10-18 | 1968-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH491132A true CH491132A (de) | 1970-05-31 |
Family
ID=27428969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1460969A CH491132A (de) | 1965-05-19 | 1966-04-27 | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH491132A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352675A3 (de) * | 1988-07-28 | 1990-04-18 | BASF Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazolylmethyloxirane und substituierte Imidazolylpropene, ihre Herstellung und sie enthaltende Fungizide |
-
1966
- 1966-04-27 CH CH1460969A patent/CH491132A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352675A3 (de) * | 1988-07-28 | 1990-04-18 | BASF Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazolylmethyloxirane und substituierte Imidazolylpropene, ihre Herstellung und sie enthaltende Fungizide |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |