CH491901A - Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Vitamin-A-estern - Google Patents

Description

  Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von     Vitamin-A-estern       Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur konti  nuierlichen Durchführung von Reaktionen mit     Phos-          nhorvliden.     
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    Reaktionen mit     Phosphoryliden    gehören seit einigen  Jahren zum festen Bestand der     präparativen    organischen  Chemie und beginnen in die chemische Produktions  technik Eingang zu finden. Besondere Bedeutung hat  die     Olefinsynthese    nach     Wittig    mit     Phosphoryliden    er  langt.

   Bei dieser lässt man auf     Phosphoniumverbindun-          gen    der allgemeinen Formel I (s.     untenstehendes     Schema), in der R' und R" Wasserstoff,     aliphatische,     gesättigte oder ungesättigte     cycloaliphatische,        aratipha-          tische    und aromatische Reste bedeuten, die noch ge  gebenenfalls weitere     Substituenten    enthalten können,  und R"' für einen     Alkyl-,        Cycloalkyl-    oder     Arylrest     steht und X- ein     Anionäquivalent    bedeutet,

   eine als  Protonenakzeptor wirkende Base     1I    einwirken; man  erhält das entsprechende     Ylid        III    und ein Salz IV. Das  in dem     Yiid    enthaltene stark     nucleophile        Carbanion     vermag nun mit     elektrophilen    Partnern, vorzugsweise       Carbonylverbindungen    in ihrer aufgerichteten Form V,  in der der     Carbonylkohlenstoff    stark     elektrophil    ist,  unter Ausbildung des     Betains        VI    zu reagieren.

   Dieses  spaltet das entsprechende tertiäre     Phosphinoxyd        VIII     ab und geht unter Ausbildung einer C =     C-Doppelbin-          dung    in das     Olefin        VII    über.

    
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    Als     Phosphorylide    bezeichnet man Verbindungen  in denen ein     Carbanion        homöopolar    mit einem     positi     geladenen Phosphoratom verbunden ist:  
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    Bei der     Durchführunc,    dieses ausgezeichneten Ver  fahrens muss vor allem im technischen Massstab einigen       kriti--chen    Punkten besondere Aufmerksamkeit gewid  met werden, wenn man optimale Ergebnisse erzielen  will. So kann der Protonenakzeptor     II    im Prinzip auch  mit dem Reaktionspartner V reagieren, insbesondere  wenn V als ungesättigte     Carbonylverbindung    vorliegt.

    Das entstehende Salz IV kann in kristalliner oder  schleimiger Form ausfallen und die gute     Durchmischung     der Reaktionsteilnehmer stören oder verhindern. Bei  der Produktion empfindlicher     Olefine        VII,    die neben  gegebenenfalls mehreren Doppelbindungen noch andere  funktionelle Gruppen enthalten, können der Protonen  akzeptor<B>11</B>     und/oder    das     Ylid   <B>111</B> mit dem Reaktions  produkt in unerwünschter Weise reagieren. Die Bildung  der     Ylide    und ihre weitere Umsetzung verlaufen häufig      stark     exotherm,    so dass lokale Überhitzungen auftreten  können.

   Die ungenügende Beachtung der aufgezählten  und weiteren Erscheinungen kann, vor allem wenn  mehrere davon zusammentreffen, unter Umständen zu  ganz erheblichen     Ausbeuteverlusten    und Betriebsstörun  gen führen. Obwohl es mitunter möglich ist, die     Schwie-          riakeiten    zu meistern, sind Massnahmen erwünscht, die  eine Reduzierung der persönlichen     Oberwachungs-    und  Vorsichtsmassnahmen im ständigen Betrieb erlauben,  Störungen des Betriebs vermindern und zu verbesserten  Ergebnissen führen.  



  Es wurde wider Erwarten gefunden, dass sich Syn  thesen mit     Yliden    zur Herstellung von     Vitamin-A-          estern    mit grösserer Sicherheit und geringsten Ausbeute  verlusten kontinuierlich durchführen lassen, wenn man  das     Phosphoniumsalz    des     Ylids    der Formel  
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    in der X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines  Protonenakzeptors im Verhältnis 1 : 1 bis 1 :

   2 Äquiva  lent mit einer     elektrophilen        Carbonylverbindung    der  Formel  
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    in der R eine     Alkylgruppe    mit 1 bis 5     C-Atomen    be  deutet, im wesentlichen in konstantem Mengenverhältnis  bei Temperaturen zwischen -30  C und 5  C konti  nuierlich zusammenbringt und das Reaktionsgemisch  kontinuierlich aus der Reaktionszone entfernt und nach  einer     Verweilzeit    von 10 Sekunden bis 30 Minuten bei  + 5 bis + 60  C das Reaktionsgemisch aufarbeitet.  



  Als konstantes Mengenverhältnis     Oniumsalz    zu  Protonenakzeptor ist 1 zu 1 bis 1 zu 2 Äquivalent  bevorzugt. Als konstantes Mengenverhältnis     Ylid    zu       elektrophilem    Partner ist 1 zu 1 Äquivalent bevorzugt.  



  Zur Ausführung des Verfahrens dieser Erfindung  können verschiedene Vorrichtungen und Einrichtungen  benutzt werden, beispielsweise Düsen, Rührreaktoren  und Mischkreise. Eine Ausführungsform besteht darin,  ein Rohr mit der Lösung des einen Reaktionspartners  durchströmen zu lassen und die Lösung des anderen  Reaktionspartners durch eine innerhalb des Rohres  fixierte Düse einzuleiten. Rohrdurchmesser, Düsenform  und     Strömungsgeschwindigkeit    kann man so aufein  ander abstimmen, dass sich ein Mischungseffekt ergibt  und dadurch ohne weitere mechanische Massnahmen  die beiden Lösungen gründlich miteinander vermischt  werden.

   Jedoch kann man durch Anbringen von fest  stehenden     Mischelementen    oder durch zusätzliche     Rühr-          vorrichtungen    den Mischungseffekt im Flüssigkeitsstrom  erhöhen.  



  Der eine     Vorrichtungstcil    kann aber auch die Mi  schung aus     Oniumsalz    und     elektrophilem    Reaktions  partner führen, während der andere     Vorrichtungsteil     den Protonenakzeptor führt. Eine weitere Abwandlung  besteht darin, dass man zwei Düsen hintereinander  schaltet, im Bereich der ersten Düse das     Ylid    entstehen  lässt und im Bereich der zweiten Düse das     Ylid    mit dem       elektrophilen    Reaktionspartner zusammenbringt.  



  Anstelle der Anordnung der     einen    Düse in einem  Rohr kann man     auc:i    zwei Düsen oder zwei dünne    Rohre an gegenüber- oder nahe     aneinanderliegende     Stellen eines dickeren Rohres einmünden lassen, wobei  die Düsen bzw. die     dürtneren    Rohre die Lösungen mit  den Reaktionskomponenten führen.     Gewünschtenfalls     kann das stärkere Rohr von zusätzlichem Lösungs  mittel durchströmt werden.  



  Anstelle der Düsen kann in einer anderen Aus  führungsform das Zusammenbringen der Reaktions  komponenten mit Hilfe eines Rührreaktors bewirkt  werden. Hierzu werden die drei Reaktionskomponenten       zweckmässigerweise    durch ein verhältnismässig kleines  Mischgefäss geleitet, in dem mittels einer entsprechenden  Rührvorrichtung und durch feststehende Mischelemente  eine turbulente Strömung erzeugt wird. Auch hier kann  es von Vorteil sein, in einem vorgeschalteten Mischer  zunächst die Komponenten I und     II    bzw. I und V zu  vereinigen und in einem zweiten Mischgefäss den     elek-          trophilen    Partner V bzw. den Protonenakzeptor     1i    zu  zugeben.  



  In einer weiteren Ausführungsform kann man einen  sogenannten Mischkreis anwenden, und zwar vorzugs  weise bei stark     exothermem    Reaktionsverlauf. Hierzu  führt man analog der Ausführungsform im Strömungs  rohr die drei Reaktionskomponenten gleichzeitig in das  umgewälzte Reaktionsgemisch ein.  



  Anstelle von Lösungen der Reaktionskomponenten  können auch diese selbst miteinander vereinigt werden,  wenn sie unter den     Verfahrensbedingungen    flüssig sind,  jedoch hat die Anwendung von Lösungen den Vorteil  der einfacheren Dosierung.     Durchmischung    und leichte  ren Wärmeabfuhr.  



  Die Reaktionswärme kann erforderlichenfalls     adia-          batisch    abgeführt werden, indem man die Lösungen der  Reaktionskomponenten oder die flüssigen Reaktions  komponenten selbst vorgekühlt zusammenbringt.  



  Die Reaktionswärme kann aber auch nach dem  Prinzip der Siedekühlung, durch Aussenkühlung oder  durch Einleiten eines zusätzlichen     gekühlten    Lösungs  mittels abgeführt werden. Für den Fall der Siedekühlung  benutzt man ein Lösungsmittel oder einen Hilfsstoff  oder einen Reaktionspartner, die bei den einzuhaltenden  Reaktionsbedingungen sieden. Anderseits kann die voll  ständige Umsetzung der Reaktionskomponenten begün  stigt werden, wenn man das Reaktionsgemisch in geeig  neter Entfernung vom Ort des     Zusammenbringes    er  wärmt. Diese Massnahme ermöglicht es,     Verweilstrecken     und     Verweilgefässe,    falls diese eingebaut werden, ge  ringer zu dimensionieren.  



  Unter den     Phosphoniumverbindungen    I (die man  ihrerseits kontinuierlich aus den Verbindungen     P(R"'     und (R')     (R")CHX    herstellen kann) sind solche bevor  zugt, die sich einerseits vom     Tripenylphosphin    ableiten  und anderseits von Chloriden. Bromiden, Jodiden oder  den entsprechenden     Hydroxylderivaten    gesättigter oder  ungesättigter     Kohlenwasserstoffe.    Zur Herstellung von       Vitaminen-A-ester    sind die Umsetzungsprodukte von       Triphenylphosphin    und der Verbindung  
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    in der X Chlor, Brom, Jod oder eine     Hydroxylgruppe     bedeutet, besonders geeignet.  



  Als Protonenakzeptoren zur Herstellung der     Ylide     eignen sich alle diejenigen Verbindungen, die üblicher-      weise zur Bereitung von     Yliden    nach herkömmlicher  Reaktionsführung benutzt werden. Es sind dies unter  anderem metallorganische Verbindungen,     wie        Phenyl-          lithium    oder     Natriumacetylid,        Grignard-Verbindungen,     organische Basen, wie     Alkoholate    oder Amine, anorga  nische Basen, wie Alkali- oder     Erdalkalimetallhydroxyde,

       oder basische     Ionenaustauscher.    Im letzteren Fall wird  das     Ylid    durch Behandlung der Lösung der     Onium-          verbindung    mit einem basischen     Ionenaustauscher    vor  dem Eintritt in die Mischapparatur hergestellt.  



  Unter den     elektrophilen    Substanzen, die mit     Yliden     zu     Vitamin-A-estern    umgesetzt werden können, ist vor  allem     3-Formyl-crotyl-ester    und darunter das entspre  chende Acetat zu nennen.  



  Als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel eignen  sich vor allem solche, die unter den gewählten Tempera  turbedingungen nicht mit den benutzten     Yliden    oder  mit anderen Bestandteilen des Reaktionsgemischs zu  reagieren     vermögen.    Aus der Vielzahl der Lösungsmittel  seien hier nur einige genannt:       aliphatische    oder aromatische     Kohlenwasserstoffe,     Alkohole,     Carbonsäureester,    Äther,     cyclische    Äther,       halogenierte        Kohlenwasserstoffe,        Carbonsäureamide,    Ni  trile oder sogar Wasser.

   Die Brauchbarkeit des Lösungs  mittels oder eines     Lösungsmittelgemischs    muss im Zwei  felsfall geprüft werden. Sie kann unter Umständen da  durch begrenzt sein, dass zwar nicht das     Ylid,    aber die  mit dem     Ylid    umzusetzende andere Komponente mit  dem Lösungsmittel reagiert.  



  Zur allgemeinen weiteren Erläuterung einer zweck  mässigen Ausführungsform des Verfahrens dieser Er  findung sollen folgende Angaben dienen:  Eine     1-molare    Lösung eines     Phosphoniumsalzes    in  Methanol wird mit der ungefähr     äquimolekularen    Menge  einer     elektrophilen    Komponente in einer Mischdüse  kontinuierlich zusammengebracht und über eine Kühl  strecke auf -25y bis<B>-30C</B> abgekühlt. Durch Eindüsen  einer     1-molaren        methanolischen        Methylatlösung,    die  ebenfalls auf - 25 bis -- 30  C vorgekühlt wurde, werden  die 3 Komponenten zur Reaktion gebracht. Hierbei  erwärmt sich das Reaktionsgemisch sofort auf 0  bis  5= C.

   In einer nachgeschalteten     Verweilstrecke    mit einer  mittleren     Verweilzeit    von 10 Minuten reagieren die       Umsetzungspartner        vollständig    aus; dabei erwärmt sich  das Gemisch auf etwa 20 bis 25' C. Die Aufarbeitung  kann in bekannter Weise durch verdünnte     wässrige     Säure und Extraktion mit einem     hydrophilen    Lösungs  mittel vorgenommen werden.  



  Ganz     allcemein    führt man das erfindungsgemässe  Verfahren     zweckmässigerweise    bei Temperaturen zwi  schen -30y und + 60\ C und mit     Verweilzeiten    zwi  schen 10 Sekunden und 30 Minuten durch. Danach  wird die Reaktion durch Ansäuern wie bei Aufarbeitung  nach diskontinuierlicher Arbeitsweise abgebrochen.  



  Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren zur Durch  führung aller Umsetzungen mit Salzen von     Yliden    ge  eignet ist, treten seine Vorteile ganz besonders dann  hervor, wenn es sich bei den umzusetzenden     Onium-          salzen    I uni Salze von solchen     Yliden    handelt, die  wenig beständig sind und die sich nicht oder nur schwer  in Substanz isolieren lassen. Dies ist immer dann der  Fall, wenn die     Ylidfunktion    nicht durch gleichzeitig im  Molekül anwesende andere, besonders     mesomerierfähige     Gruppen stabilisiert wird.  



  Die Vorteile dieser Erfindung lassen sich zusam  menfassend damit kennzeichnen, dass die erwünschte  Reaktion weitgehend begünstigt wird, während störende    Nebenreaktionen unterdrückt werden. Die Verfahrens  produkte werden in ausgezeichneter Reinheit und in  hohen Ausbeuten erhalten. Ferner lässt sich das erfin  dungsgemässe Verfahren in     techni--chen    Apparaten von  praktisch beliebigem Durchsatz ausführen. Die genann  ten Vorteile treten in den Fällen ganz besonders hervor,  wo die mit dem     Ylid    umzusetzenden Substanzen oder  die Reaktionsprodukte selbst ausserordentlich empfind  liche Verbindungen darstellen. So     eignet    sich das neue  Verfahren ganz besonders zu Synthesen von Vitamin  A-ester.  



  <I>Beispiel</I>  In einem     :Mischkreis    wird pro Stunde die Mischung  aus 1500 Teilen     '3-Jonylidenäthyltriphenylphosphonium-          chlorid    in 2100 Teilen Methanol mit 435 Teilen pro  Stunde     j3-Formylcrotylacelat    kontinuierlich gemischt  und anschliessend auf -20' C abgekühlt. Das Gemisch  wird kontinuierlich einem Reaktor zugeführt, dem       gleichzeitig    pro Stunde ein ebenfalls auf -20  C ab  gekühltes Gemisch aus 325 Teilen     Kaliummethylat    in  775 Teilen Methanol, das kontinuierlich zugegeben wird.  Das Reaktionsgemisch erwärmt sich hierbei auf etwa  10  C. Die     Verweilzeit    im Reaktor beträgt 7 Minuten.

    In einer nachgeschalteten     Verweilstrecke    mit einer     Ver-          weilzeit    von 5 Minuten reagieren die Reaktionspartner  vollständig aus, wobei Erwärmung auf<B>28'</B> C eintritt.  Das Reaktionsgemisch gelangt in einen     Extraktor    und  wird dort durch Zugabe von stündlich 2000 Teilen 2n  Schwefelsäure und stündlich 4000 Teilen     Oktan    im  Gegenstrom bei Raumtemperatur kontinuierlich extra  hiert.

   Nach dem Eindampfen der     Oktanphase    erhält  man stündlich 984 Teile eines Gemisches aus cis- und       all-trans-Vitamin-A-acetat    mit     @n""        (Cyclohexan)    327 bis  328     mfi.     



  Bei diskontinuierlicher Arbeitsweise werden dagegen  nur 876 g     Vitamin-A-acetat    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Vitamin-A-Estern durch Umsetzung von Phosphoryliden mit Carbonylverbindungen, dadurch gekennzeichnet. dass man das Phosphoniumsalz des Ylids der Formel EMI0003.0078 in der X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines Proto- nenakzeptors im Verhältnis 1 : 1 bis 1 :

   2 Äquivalent mit einer elektrophilen Carbonylverbindung der Formel EMI0003.0083 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen be deutet, im wesentlichen in konstantem Mengenverhält nis bei Temperaturen zwischen -30y C und + 5 C kontinuierlich zusammenbringt, die Reaktionsmischung kontinuierlich aus der Reaktionszone entfernt und nach einer Verweilzeit von 10 Sekunden bis 30 Minuten bei + 5 bis @ 60- C das Reaktionsgemisch aufarbeitet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass wenigstens eine der Reaktionskomponen ten in flüssiger oder gelöster Form in vorgekühltem Zustand dem Ort des Zusammenbringens zugeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktionswärme durch Siedekühlung abgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktionskomponenten in einer Misch düse, einem Rührreaktor oder einem Mischkreis zusam mengebracht werden.