CH491916A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Piperidinderivaten       Die Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung neuer     Piperidinderivate    mit wertvollen phar  makologischen Eigenschaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass     Pipe-          ridinderivate    der Formel<B>1,</B>  
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    in welcher R, eine     Phenyl-alkyl-gruppe    mit höchstens  <B>9</B>     Kohlenstoffatomen,    und<U>R.</U> die     Allyl-    oder     Propinyl-          gruppe    bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorgani  schen und organischen Säuren wertvolle pharmakologi  sche Eigenschaften, insbesondere     antitussive    Wirksam  keit mit günstigem therapeutischem Index besitzen.  



  Die     antitussive    Wirksamkeit der Verbindungen der  Formel<B>1,</B> z. B. der Hydrochloride des     1-(2-Phenyläthyl)-          -4-allyl-isonipecotonitril,        1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propi-          nvl)-isonipecotonitril,        1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipe-          cotonitril    und     1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipe-          cotonitril        lässt    sich beispielsweise bei intravenöser<B>Ap-</B>  plikation an Katzen nach der Methode von R.

       Dornenjoz,          Arch.        exp.        Path.    und     Pharmakol.   <B>215,</B> 19-24<B>(1952)</B> nach  weisen.  



  Eine weitere Methode zum Nachweis der     antitussiven     Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch     subcutane     oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten       Hernmung    des durch Schwefeldioxyd ausgelösten Reiz  hustens von Meerschweinchen:

   In einem     Vorversuch    zur  Auswahl der Versuchstiere werden in einer     Plexiglas-          kammer    männliche Meerschweinchen einem bei Atmo  sphärendruck durchströmenden     SO-CO-Luft-Gemisch       vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml     -.   <B>1,5</B> Li  ter<B>: 10,5</B> Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens       bzw.    maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des  Husteneintritts<U>erfolgt</U> durch Inspektion. Die mit Hu  sten reagierenden Meerschweinchen     (ca.    2/, aller Tiere)  werden in Gruppen von<B>je 6</B> Tieren zusammengefasst.

    Solche     Versuchstiergruppen    erhalten     ca.    24 Stunden nach  dem     Vorversuch    die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur  Ermittlung der     ED",    in     mg/kg    geeigneten Dosen     sub-          cutan    oder     peroral    verabreicht. Die     Reizgasexposition    er  folgt in gleicher Weise wie beim     Vorversuch    nach<B>30</B>  und<B>90</B> Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen.  Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum  durch Inspektion.

   Aus den bei verschiedenen Dosen er  mittelten Prozentzahlen von auf<B><U>SO.,</U></B> nicht mehr reagie  renden Tieren wird die bei     50171    der Tiere den Husten  eintritt verhinderte Dosis<B>=</B>     ED",    durch graphische In  terpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher  und     Schüll   <B>298</B>     #,2    ermittelt.  



  Die neuen     Piperidinderivate    der Formel<B>1</B> und ihre  pharmazeutisch annehmbaren     Säureadditionssalze    eignen  sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur  Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung  und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann  <B>cl</B>  oral, rektal oder     parenteral    erfolgen.  



  Zur Herstellung der neuen     Piperidinderivate    der For  mel<B>1</B> und ihrer     Säureadditionssalze    lässt man auf eine       Alkalinietallverbindung    der Formel<B>11,</B>  <B>C</B>  
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           (B     in welcher Y ein     Alkalimetallion    bedeutet, und R, die  unter Formel<B>1</B> angegebene Bedeutung hat,

   in einem       inerten        or-anischen    Lösungsmittel mit einem reaktions  fähigen Ester des     Allylalkohols    oder des     2-Propin-l-ols     einwirken und     gewünschtenfalls    die erhaltene Verbin  dung der Formel<B>1</B> in ein Additionssalz mit einer     anor-          (yanischen    oder organischen Säure überführt.  



  <B>C</B>  Als reaktionsfähige Ester des     Allylalkohols        bzw.    des       2-Propin-   <B>1</B>     -ols    kommen insbesondere die     Halogenide,    wie  das     Bromid,        Jodid    und Chlorid, ferner     Alkansulfonsäure-          und        Arensulfonsäureester,    wie der     Methansulfonsäure-          bzw.        p-Toluolsulfonsäureester,    in Betracht.  



  Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet  sich beispielsweise ein Gemisch von     abs.        Diäthyläther     oder     Tetrahydrofuran    mit     1,2-Dimethoxyäthan        (Äthylen-          2]vkoldiniethyläther).    Die     Alkalimetallverbindungen    der       i:o,rniel   <B>11</B> werden in     situ    aus anderen geeigneten     Alkali-          metallverbindungen    hergestellt.

   Das als solche besonders  geeignete     Trip#envlmethyllithiurn    wird vorzugsweise       ebenfalls    in     situ        au's    einer andern     or-anischen        Lithium-          verbinduna,    wie     Phenvilithium,        aebildet,    indem man zum  Beispiel zu dem in bekannter Weise hergestellten. in       Diäthyläther    befindlichen     Phenyllithium    eine Lösung von       Triphenylmethan    in     1,2-Dimet#oxyäthan    zufügt.

   Da das       Triphenvlmethyllithium    intensiv gefärbte Lösungen gibt,       lässt        sicii    seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch  das anschliessend zugefügte     Isonipecotonitril    leicht ver  folgen. Anstelle von     Triphenylmethyllithium    kann bei  spielsweise auch     Triphenvlmethvlnatrium    oder     -kalium     verwendet werden.

   Die     eifindungsgemässen    Verfahrens  schritte sind meist schwach     exotherm    und lassen sich bei  Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur  durchführen,<B>je</B> nach Ausgangsstoffen und     Ansatzgrös-          sen    muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt  werden können.  



       Gewünschtenfalls    werden die nach dem     erfindungs-          c,emässen    Verfahren erhaltenen     Piperidinderivate    der  Formel<B>1</B> anschliessend in üblicher Weise in ihre     Addi-          tionssatze    mit     anoraanischen    und organischen Säuren  übergeführt.

   Beispielsweise versetzt man eine Lösung  eines     Piperidinderivates    der Formel<B>1</B> in einem organi  schen Lösungsmittel, wie     Diäthyläther,    Methanol oder  Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure  oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar  oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssig  keit, wie z. B.     Diäthyläther    zu Methanol, ausgefallene  Salz ab.  



  Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel  können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehm  bare     Säureadditionssalze    eingesetzt werden,     d.h.    Salze mit  solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kom  menden     Dosierunaen    entweder keine oder erwünschte  eigene     phLrm#ikoloìische   <U>Wirkung</U> zeigen. Ferner ist es  von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden  Salze     gut        kristallisierbar    und nicht oder wenig hygrosko  pisch sind.

   Zur Salzbildung mit     Piperidinderivaten    der  Formel<B>1</B> kann zum Beispiel Salzsäure,     Bromwasserstoff-          säure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthansulfonsäure,        5-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essig  säure,     Äpfelsäure,    Weinsäure,     Citronensäure,    Milchsäure,  Bernsteinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,        Benzoesäure,          Salicylsäure,        Phenylessigsäure,    Mandelsäure,

       Embonsäure     oder     1,5-Naphthalindisulfonsäure    verwendet werden.  



  Die neuen     Piperidinderivate    der Formel I und ihre  Salze werden     peroral,    rektal oder     parenteral    verabreicht.  Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeu-         tisch    annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwi  schen 0,2 und<B>3</B> mg/ kg für Warmblüter. Geeignete     Dosen-          einheitsformen,    wie     Drag6es,    Kapseln, Tabletten, Suppo  sitorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise<B>1</B> bis  <B>100</B> mg eines     Piperidinderivates    der Formel I oder eines  pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.  



       Doseneinheitsformen    für die     perorale    Anwendung  enthalten als     Wirkstoff    vorzugsweise zwischen<B>17,</B> und  <B>9",</B> eines     Piperidinderivates    der Formel<B>1</B> oder eines  pharmazeutisch annehmbaren Salzes     eine#s    solchen.

   Zu  ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zum  Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie       Lactose,        Saccharose,        Sorbit,        Mannit;    Stärken, wie Kar  toffelstärke, Maisstärke oder     Amylopektin,    ferner     Lami-          nariapulver    oder     Citruspulpenpulver;

          Cellulosederivaten     oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von     Gleit-          mittcln    wie     Ma2nesium-    oder     Calciumstearat    oder     Poly-          äthylenglykolen,    zu Tabletten oder zu     Drag#e-Kerrien.     Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten  Zuckerlösungen, weiche z.

   B. noch arabischen Gummi,  Talk     und./oder        Titandioxid    enthalten können, oder mit  einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln  oder     Lösungsmittelgemischen    gelösten Lack, Diesen       Überzücyen    können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur  Kennzeichnung verschiedener     Wirkstoffdosen.    Als wei  tere     Doseneinheitsformen    eignen sich     Steckkapsein    aus  Gelatine sowie weiche,      < zeschlossene    Kapseln aus Gela  tine und einem Weichmacher, wie Glycerin.

   Die ersten  enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in  Mischung mit     Gleitmittein,    wie Talk oder     Magnesium-          stearat,    und gegebenenfalls     Snibilisatoren,    wie     Natrium-          metabisulfit    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist  der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,  wie flüssigen     Polyäthylenglvkolen,    gelöst oder suspen  diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.  



  Ferner kommen für die Behandlung des Hustens zum  Beispiel auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte  orale     Applikationsformen,    z. B. mit den üblichen Hilfs  stoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Be  tracht.  



  Als     Doseneinheitsformen    für die rektale Anwendung  kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombina  tion eines     Piperidinderivates    der Formel<B>1</B> oder eines  geeigneten Salzes desselben mit einer     Neutralfettgrund-          lage    bestehen, oder auch     Gelatine-Rektalkapsein,    welche  eine Kombination des Wirkstoffs mit     Polyäthylenglyko-          len    enthalten, in Betracht.  



  Ampullen zur     parenteralen,    insbesondere intramusku  lären, ferner auch intravenösen     Verabreichun-    enthalten  vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines     Piperidinderi-          vates    der Formel<B>1</B> als Wirkstoff in einer Konzentra  tion von vorzugsweise<B>0,5</B> bis     51#','    gegebenenfalls zusam  men mit geeigneten     Stabilisierunesmitteln    und Puffersub  stanzen, in wässriger Lösung.  



  Die     nachfolszenden    Beispiele erläutern die Herstellung  der neuen Verbindungen der Formel<B>1.</B> Die     Ternperatu-          ren    sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>  In einem     200-mI-Vierhalskolben    werden unter Stick  stoff zu 4,5<B>g</B> Brombenzol in<B>60</B> ml     abs.    Äther unter  Rühren<B>0,40g</B> in kleine Stücke zerschnittener     Lithium-          draht    zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt.  Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Ge  misch noch 2     1,#    Stunden unter Rückfluss gekocht.

   Zur  erhaltenen Lösung von     Phenyllithium    werden<B>6,35 g</B>     Tri-          phenylmethan    in<B>25</B><I>m]</I>     abs.        1,2-Dimethoxyäthan    auf ein-      mal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung  des     Triphenylmethyllithiums    tiefrot färbt und leicht sie  det, Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wer  den<B>5,5 g</B>     1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril    in<B>5</B>     ml          abs.    Äther bei<B>281</B> zugegeben. Unter leichter Temperatur  erhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.

   Sie wird<B>10</B>  Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend  mit 3,4     Allylbromid    in 20 ml     abs.    Äther auf einmal ver  setzt. Das Gemisch wird     2#/2    Stunden bei     Raumtempera-          tLir        -erührt,    wobei es sich     -elblich    färbt und     Lithium-          bromid    ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsge  misch mit 20 ml Wasser zersetzt und im     Rotationsver-          dampfcr    eingedampft.

   Zum Rückstand wird Äther ge  geben und die erhaltene Ätherlösung     vier-mal    mit ver  dünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge wer  den alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform  ausgezogen, die     Chloroformextrakte    getrocknet und ein  gedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen,  die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der  Rückstand destilliert. Das     1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-iso-          nipecotonitril    siedet bei<B>126</B> bis     13911   <B>/</B> 0,2     Torr.    Das mit  Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid schmilzt  nach Umkristallisation aus Methanol bei<B>293</B> bis 2940.  



  Analog erhält man unter Verwendung des entspre  chenden     1-substituierten        Isonipecotonitrils:    das     1-(3-Phe-          nylpropyl)-4-allyl-isonipecotonitril,    Hydrochlorid<B>219</B> bis  2200.  



  Die Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt:  a)<B>35,0<U>g</U></B>     Isonipecotinsäure-amid    werden mit     2-Phe-          nyläthylbromid,    46,0     cy        Natriumcarbonat    und<B>0,3 g</B>     Na-          triumjodid    in 200 ml     Diäthylketon    4 Stunden unter     Rück-          fluss        aekocht.    Hierauf wird das Reaktionsgemisch     ge-          nutscht    und das     Nutschgut    mehrmals mit heissem Aceton  ausgewaschen.

   Das gesamte Filtrat wird im Vakuum  eingedampft und der kristalline Rückstand aus     Äthanol-          Methanol    umkristallisiert. Das so erhaltene     1-(2-Phenyl-          äthyl)-isonipecotinsäurcamid    schmilzt bei<B>178</B> bis<B>1791>.</B>  



  Analog erhält man unter Verwendung des entspre  chenden     Bromids    das     1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotin-          säureamid.     



  <B>b) 19,8 g</B>     1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotinsäureamid     werden in<B>75</B> ml Chloroform gelöst und die Lösung vor  sichtig mit insgesamt     50mi        Thionylchlorid    versetzt,  wobei sich die Lösung erhitzt. Anschliessend wird sie  noch<B>5</B> Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft  man im Vakuum Chloroform und     Thionylchlorid    ab,  zersetzt den Rückstand unter     Kühlun2    mit Wasser, mit       konz.    Ammoniak alkalisch und     extra,#lert    mehrmals mit  Äther, Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet  und eingedampft und der Rückstand destilliert.

   Das     1-(2-          -Phenyläthyl)-isonipecotonitril    geht unter<B>0,01</B>     Torr    bei  124 bis<B>1291</B> über. Das mit ätherischer     Chlorwasserstoff-          lösun#,    bereitete Hydrochlorid schmilzt bei<B>216</B> bis<B>2180.</B>       fn    analoger Weise wird hergestellt:

    das     1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotonitril,        Kp.   <B>138</B> bis  <B>1390 / 0,07</B>     Torr    Hydrochlorid     Smp.   <B>177</B> bis<B>1780.</B>    <I>Beispiel 2</I>  In einem     200-mI-Vierhalskolben    werden unter Stick  stoff<B>5,5 g</B> Brombenzol in<B>50</B>     rnl        abs.    Äther unter Rühren  0,49<B>g</B> in kleine Stücke zerschnittener und mit     Petrol-          äther    gewaschener     Lithiumdraht    zugegeben, wobei der  Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachge  lassen hat, wird das Gemisch noch 2 !/2 Stunden unter  Rückfluss gekocht.

   Zur erhaltenen Lösung von     Phenyl-          lithium    werden<B>7,6 g</B>     Triphenylmethan    in<B>25</B>     mi        abs.        1,2-          -Dimethoxyäthan    auf einmal zugegeben, wobei sich die    Lösung infolge Bildung des     Triphenylmethyllithiums     tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren  bei Raumtemperatur werden 6,4<B>g</B>     1-(2-Phenyläthyl)-iso-          nipecotonitril    (siehe Beispiel<B>1)</B> in<B>5</B> ml     abs.    Äther bei<B>280</B>  zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt  sich die tiefrote Lösung.

   Sie wird<B>10</B> Minuten bei Raum  temperatur gerührt und     anschfiessend    mit 4,0<B>g</B>     Propar-          gylbromid        (3-Brompropin)    in 20 ml     abs.    Äther auf einmal  versetzt. Das Gemisch wird 2 V2 Stunden bei Raum  temperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und       Lithiumbromid    ausfällt. Anschliessend wird das Reak  tionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rota  tionsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird  Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal  mit verdünnter Salzsäure ausgezogen.

   Die sauren Aus  züge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chlo  roform ausgezogen, die     Chloroformextrakte    getrocknet  und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufge  nommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft  und der Rückstand destilliert. Das     1-(2-Phenyläthyl)-4-          -(2-propinyl)-isonipecotonitril    geht bei 141 bis<B>1700</B>  <B>0,05</B>     Torr    über.  



  In Äther wird daraus das Hydrochlorid hergestellt  und aus     Isopropanol-Methan    umkristallisiert. Das erhal  tene     1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril-h3#-          drochlorid    schmilzt bei<B>258</B> bis<B>2590.</B>  



  Analog erhält man das     1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-pro-          pinyl)-isonipecotonitril,        Kp.    140 bis<B>17C3 /</B> 0,04     Torr     (Luftbad), Hydrochlorid<B>208</B> bis 21<B>0".</B>

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderi- vaten der Formel<B>1</B> EMI0003.0100 in welcher R, eine Phenyl-alkyl-gr-uppe mit höchstens <B>9</B> Kohlenstoffatomen und<U>R.,</U> die Allyl- oder Propinyl- gruppe bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorga nischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeich net, dass man auf eine Alkalimetallverbindung der For mel II, EMI0003.0108 (D in welcher Y ein Alkalimetallion bedeutet, und R,

   <B>die</B> oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten orga nischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Ester des Allylalkohols oder des 2-Propin-l-ols umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der, Formel<B>1</B> in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organi schen Säure überführt.