CH493449A

CH493449A - Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole

Info

Publication number: CH493449A
Application number: CH1605667A
Authority: CH
Inventors: Ratilal Parikh Jekishan; Doering William Von Eggers
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-16
Publication date: 1970-07-15
Also published as: NL154714B; BE706599A; US3444216A; GB1190257A; NL6715351A; DE1668784A1; IL28753A; DE1668784B2

Description

Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole. Nach diesem Verfahren können insbesondere primäre Alkohole zu den entsprechenden Aldehyden und sekundäre Alkohole zu den entsprechenden Ketonen oxydiert werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders nützlich, da es ein allgemeines Verfahren für die Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden unter verhältnismässig milden Bedingungen liefert, und es kann für die Oxydation von Allylalkoholen und für die selektive Oxydation von Hydroxygruppen in Steroiden, die eine zusätzliche 1 iss-Hydroxygruppe enthalten, die gegenüber der Oxydation nach dem neuen Verfahren verhältnismässig reaktionsträge ist, da sie sterisch gehindert ist, besonders wertvoll sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist durch die Umsetzung eines primären oder sekundären Alkohols in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxyd und gegebenenfalls komplexiertem Schwefeltrioxyd zu dem entsprechenden Aldehyd bzw. zu dem entsprechenden Keton gekennzeichnet. Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Unter dem Ausdruck Schwefeltrioxyd werden im folgenden Schwefeltnoxyd allein und die weiter unten definierten Schwefeltrioxydkomplexe verstanden.

Die Oxydation von primären und sekundären Alkoholen ist bereits bekannt und kann unter Verwendung zahlreicher Reagenzien durchgeführt werden, beispielsweise mittels Chromsäure, nach der Oppenauer-Methode, mit Kaliumpermanganat, mit N-Bromacetamid oder nach ähnlichen Oxydationsmethoden. Wegen des Auftretens unerwünschter Nebenreaktionen unterliegen diese Methoden jedoch häufig starken Einschränkungen.

Eine allgemeine Methode zur Oxydation von Alkoholen unter Anwendung vergleichsweise milder Bedingungen wurde von Pfitzner et al. J. A. C. S., 85, 3027-8 (1963); Pfitzner et al. J. A. C. S. 87, 5661-5677 (1963); Fenselau et al. J. A. C. S. 88, 1762-1765 (1966) und Moffat et al. US-Patent Nr. 3 248 380 beschrieben, wobei Kohlenwasserstoffsulfoxyde und N,N'-Di- (subst. - Kohlenwasserstoff)-carbodiimide in Gegenwart eines sauren Katalysators verwendet wurden. Diese Methode hat eine Reihe von ernsten Nachteilen: 1. Carbodiimide sind äusserst giftig und ihre Verwendung ist möglicherweise mit Gefahren für die Gesundheit verbunden; 2. Carbodiimide sind verhältnismässig teuer; 3.

Oxydationen, die unter Verwendung von Carbodiimiden und Dimethylsulfoxyd ausgeführt werden, erfordern vergleichsweise längere Reaktionszeiten als das erfindungsgemässe Verfahren; 4. es wurde gefunden, dass Oxydationen, die mit Carbodiimiden ausgeführt werden, weniger selektiv sind als das erfindungsgemässe Verfahren, insbesondere bei der Oxydation von Allylalkoholen, wobei unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, und 5. Oxydationen, die in Gegenwart von Carbodiimiden ausgeführt werden, liefern die entsprechenden Harnstoffderivate. Das Vorhandensein dieser Harnstoffderivate in der Reaktionsmischung macht die Isolierung und Reinigung der gewünschten Oxydationsprodukte schwierig. Im allgemeinen sind komplizierte, zeitraubende und teure Reinigungsverfahren, wie z. B. Chromatographie, erforderlich.

Im Gegensatz dazu erfordern Oxydationen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt werden, weniger gefährliche und weniger teure Reagenzien und ergeben Produkte, die erheblich leichter aus der Reaktionsmischung isoliert werden können und die nach einfachen und herkömmlichen Methoden, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel usw., gereinigt werden können. Oxydationen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt werden, sind ausserordentlich schnell und daher weniger zeitraubend, ein wichtiger Faktor bei der industriellen Produktion.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Oxydation beliebiger primärer Alkohole der Formel
R-CH20H zu den entsprechenden Aldehyden der Formel R=CHO oder beliebiger sekundärer Alkohole der Formel
EMI2.1
zu den entsprechenden Ketonen der Formel
EMI2.2
anwendbar, in welchen Formeln R Wasserstoff oder eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R1 und R2 je eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder R1 und R9 zusammen und miteinander verbunden einen alicyclischen oder heterocyclischen sekundären Alkohol bedeuten, worin die Hydroxylgruppe an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.

Beispiele für aliphatische, alicyclische und aromatische Gruppen, die R, R1 und R2. bedeuten können, wenn sie getrennt voneinander sind, sind u. a. Alkylgruppen (sowqhl gesättigte als auch ungesättigte, gerade als auch verzweigtkettige, sowie Cycloalkylgruppen) und Arylgruppen (sowohl Alkaryl als auch Aralkylgruppen), z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Vinyl, Alkyl, Methallyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und deren isomere Formen, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Benzyl, sowie kondensierte Ringsysteme und solche mit Brückenstrukturen, wie Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Phenanthryl, Cyclopentanopolyhydrophenanthryl, Adamantanyl, Bicyclo[3:1: 1]heptyl und Bicyclo[2:

2: 2]octyl; alle diese Gruppen können entweder unsubstituiert sein, oder sie können mit einer oder mehreren nichtreagierenden Gruppen substituiert sein, wie tert.-Hydroxylgruppen, Hydroxylderivaten, z. B. Alkoxy, Methoxy, Äthoxy, Propoxy und ähnlichen, Acyloxy, Acetoxy, Propionoxy, Butoxy und ähnlichen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, wie z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino und ähnlichen, Halogenen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Carbonyl, Carbonylderivaten, wie z. B. Enol äther und Ketale, und ähnlichen, und sie können auch durch andere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein, die ebenfalls nach dem erfindungsgemässen Verfahren oxydiert werden können, wie z. B.

solchen, die in Stoffen wie Glykolen, Zuckern, Nucleosiden, Nucleotiden, Antibiotika und ähnlichen vorkommen. Falls die Oxydation gewisser Hydroxylgruppen nicht gewünscht ist, dann können diese nach bekannten Methoden geschützt werden, beispielsweise durch Herstellung von Hydroxylderivaten, wie z. B. Estern, Äthern, Acetalen und ähnlichen.

Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die durch R, R1 und R5 dargestellt werden können, sind gegebenenfalls substituierte Azabicycloalkangruppen, wie z. B. Azabicyclo[3,2,2]octyl und Azabicyclo[3,2,2]nonyl und ähnliche, Furfurylgruppen, Tetrahydrofurfurylgruppen, Piperidylgruppen, Pyrrolidylgruppen, Pyridylgruppen, Thiophengruppen sowie Alkaloidkerngruppierungen, die z. B. Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin-, Chinthiogruppen und ähnliche enthalten.

Beispiele für die alicyclischen und heterocyclischen Alkohole, die entstehen, wenn R1 und R2 miteinander verbunden sind, sind Cyclopropanole, Cyclobutanole, Cyclohexanole, Dicyclohexanole, Cyclodecanole, Cyclododecanole, Cyclopentadecanole und ähnliche, Piperidole, Pyrrolidole und ähnliche kondensierte Ringsysteme, wie z. B. Cyclopentanopolyhydrophenanthranole, Indanole, Indenole, und ähnliche, Ringsysteme mit Brücken, wie z.B. Adamantanole, Bicyclo[2,2,1]- heptanole, Bicyclo[2,2,2]octanole, Bicyclo[3,2,2]nonanole, Azabicycloalkanole und ähnliche, die alle durch nicht störende Gruppen substituiert sein können, wie sie bereits oben aufgezählt wurden, und die auch durch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein können, die in gleicher Weise nach dem erfindungsgemässen Verfahren oxydiert werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist z. B. für die Oxydation von Allylalkoholen und für die Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen in Steroiden besonders nützlich. Primäre und sekundäre a,ss-ungesättigte Alkohole werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in der Regel, ohne dass merkliche Mengen unerwünschter Nebenprodukte entstehen, zu den entsprechenden a,ss-ungesättigten Aldehyden bzw.

Ketonen oxydiert. Steroidhydroxylgruppen, wie sie beispielsweise in den Stellungen 3, 6, 16, 17, 20 und 21 und ähnlichen vorhanden sind, sowie 11 a-Hydroxygruppen können durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens leicht zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert werden.

Die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens ist für die selektive Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden, die ausserdem eine sterisch gehinderte 1 1ss-Hydroxylgruppe haben, besonders vorteilhaft. Bei der Oxydation von 20a- und 20p-Hydroxylgruppen von Steroiden, die gleichzeitig eine 1 llss-Hydroxylgruppe haben, können beispielsweise diese 20-Hydroxysteroide sowie die anderen hier erwähnten Steroide ausserdem andere Substituenten enthalten, beispielsweise Keto-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carbalkoxy-, Halogen-, Alkyl- und Alkylensubstituenten, in einer oder mehreren der anderen Kohlenstoffatome des Steroidkerns, beispielsweise in der 2, 4, 6, 7, 12, 16, 17 und in anderen Stellungen, und ausserdem kann der Steroidkern Doppelbindungen enthalten,

die entweder isoliert oder konjugiert sein können, beispielsweise 4(5), 1(2), 9(11), 17(20), 16(17) und ähnliche. Andere gegebenenfalls vorhandene primäre und sekundäre Hydroxylgruppen werden selbstverständlich gleichzeitig gewöhnlich zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert.

Die selektive Oxydation der 20-Hydroxysteroide wird durch das folgende Reaktionsschema mit Teilstrukturformeln illustriert:
EMI2.3
worin X Methyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl, X1 Methyl, Formyl oder Acyloxymethyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und die Wellenlinie in Stellung 20 eine alpha-orientierte Hydroxylgruppe, eine beta-orientierte Hydroxylgruppe oder ein Gemisch der beiden Isomeren bedeuten. Beispielsweise kann 11,ss,17a,20se,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-
3-on-21-acetat oder Mischungen, die diesen Stoff enthalten, durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zu Hydrocortisonacetat (1 1ss,1 7a,2 1 -Trihydroxy-4-pregnen3,20-dion-21-acetat) oxydiert werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann ein Kohlenwasserstoffsulfoxyd, welches bei der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt werden soll, flüssig ist, das heisst Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Tetramethylensulfoxyd, Äthylenepisulloxyd und ähnliche, als Lösungsmittel für den zu oxydierenden Alkohol verwendet werden, oder es kann mit einem oder mehreren miteinander verträglichen inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Methylenchlorid, Aceton usw., vermischt werden. Wenn ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, dann sollte die Menge an Kohlenwasserstoffsulfoxyd mindestens 10% und vorzugsweise mindestens 50 Vol.% der gesamten Lösungsmittelmischung sein.

Die Gesamtmenge an Lösungsmittel hängt vor allem von der Löslichkeit des Alkohols, der oxydiert werden soll, ab.

Lösungen, die von etwa 1 % bis etwa 30 Gew.% Alkohol enthalten, sind besonders vorteilhaft, obwohl geringere oder grössere Mengen verwendet werden können, falls dies für einen bestimmten Alkohol erwünscht ist. Das bevorzugte Kohlenwasserstoffsulfoxyd ist Dimethylsulfoxyd, allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln.

Schwefeltrioxyd kann für sich alleine verwendet werden, oder es kann vorzugsweise in einer komplexen Form angewendet werden. Da Schwefeltrioxyd ein Elektronenakzeptor bzw. eine Lewissäure ist, verbindet es sich in der Regel mit Elektronendonatoren oder Lewisbasen oder mit organischen Verbindungen, die als Lewisbasen reagieren, zu Koordinationsverbindungen, die auch als Addukte oder Komplexe bezeichnet werden. Die verwendeten Basen zur Bildung dieser Komplexe können tertiäre Amine sein, und zwar solche, die ziemlich stark sind, z. B. Trimethyl- oder Triäthylamine, oder auch beträchtlich schwächere Basen, z. B.

Pyridin oder Dimethylanilin. Andere noch schwächere Basen können ebenfalls verwendet werden, z. B. tertiäre Amide, Thioäther und dergleichen. Beispiele solcher Komplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxyd, Trimethylamin Schwefeltrioxyd, Dioxan-Schwefeltrioxyd, Triäthylamin Schwefeltrioxyd, Dimethylanilin-Schwefeltrioxyd, Bis (2- chlor äthyl) äther-Schwefeltrioxyd, 2-Methylpyridin Schwefeltrioxyd, Chinolin-Schwefeltrioxyd, Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd, Dimethylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche. Schwefeltrioxyd allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können.

Schwefeltrioxydkomplexe sind von Everett E. Gilbert, Chemical Reviews, Vol. 62, Seiten 551-555 (1962), beschrieben und können nach der dort angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe werden vorzugsweise in molarem Überschuss verwendet, und sie können innerhalb eines Bereichs von etwa 0,5 bis etwa 10 Mol Äquivalenten Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols verwendet werden, obwohl grössere oder geringere Mengen ebenfalls wirksam sind. Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise angewendete Menge Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe beträgt etwa 1 bis 5 Mol-Äquivalente an Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols, wobei eine Menge von 3 Mol-Äquivalenten pro Mol-Äquivalent Alkohol besonders vorteilhaft ist.

Als tertiäre Amine können beliebige tertiäre Amine verwendet werden, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Diazabicyclooctan (Dabco), Methyldi äthylamin, Dimethylpropylamin und ähnliche; die tertiären Alkylamine werden für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt. Die tertiären Amine sollten in molarem Überschuss vorhanden sein. Die Menge an tertiärem Amin kann im Bereich von etwa 2 bis etwa 50 Mol-Äquivalenten pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols liegen, bevorzugt wird ein Bereich von etwa 6 bis etwa 33 Mol-Aquivalenten. Ein Bereich von etwa 10 bis etwa 20 Mol-Äquivalenten an tertiärem Amin pro Mol-Äquivalent des Alkohols hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Oxydation kann auch noch bei Vorhandensein einer ziemlichen Menge Wasser erfolgen, für die Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Einschränkung von Nebenreaktionen auf ein Minimum ist es-jedoch erwünscht, die Oxydation unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Das Vorhandensein von Wasser in der Reaktionsmischung erfordert im allgemeinen die Anwendung grösserer Mengen Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplex, so dass die Verfahrenskosten ansteigen. Deshalb werden die Reaktanten, das oder die Lösungsmittel und das Amin vorzugsweise im wesentlichen wasserfrei gemacht, das heisst im wesentlichen das gesamte Wasser, das nicht chemisch gebunden ist, wird insbesondere entfernt, bevor die Reagenzien zusammengebracht werden.

Dafür können allgemein bekannte Verfahren angewendet werden, z. B.

kann das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd bis zu einem verhältnismässig geringen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet werden, indem man das Sulfoxyd mit einem Molekularsieb, z. B. solchen, die als Perlen oder Pillen von Alkalimetallaluminosilikaten im Handel erhältlich sind, 1 bis 7 Tage lang bei Zimmertemperatur zusammenbringt. Falls der zu oxydierende Alkohol fest ist, kann er nach herkömmlichen Methoden, z. B. in einem Vakuumtrockenschrank, getrocknet werden oder, falls der Alkohol flüssig ist, kann er durch einfache Destillation oder durch azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. ä., getrocknet werden, oder er kann über einem Trocknungsmittel, wie z. B. Aluminiumoxyd, getrocknet werden. Das tertiäre Amin kann in gleicher Weise durch einfache oder durch azeotrope Destillation oder über Trocknungsmitteln, wie z. B.

Kaliumhydroxyd, Kalziumhydrid, Tonerde u. ä., getrocknet werden. Die Schwefeltrioxydkomplexe sind normalerweise trocken, wenn sie gekauft werden oder wenn sie nach der Methode von Everett E. Gilbert (vgl. oben) erhalten werden. Falls erforderlich, können sie jedoch nach herkömmlichen Methoden getrocknet werden, beispielsweise im Vakuum, vorzugsweise bei verhältnismässig niedrigen Temperaturen.

Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemässen Verfahrens wird der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol in Dimethylsulfoxyd oder in einer Mischung von Dimethylsulfoxyd mit einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln gelöst, und anschlie ssend wird ein tertiäres Amin hinzugegeben. Dann wird langsam ein Schwefeltrioxydkomplex in Dimethylsulfoxyd zu den Reaktionsmedien gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die gewünschte Temperatur für die Durchführung der Oxydation aufrechterhalten wird.

Das neue, erfindungsgemässe Oxydationsverfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis etwa 1000 C ausgeführt werden, vorzugsweise wird es in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 300 C (etwa Zimmertemperatur) durchgeführt. Nachdem alle Reaktionsteilnehmer zusammengebracht worden sind, schwankt gewöhnlich die Zeit, die für eine im wesentlichen vollständige Oxydation erforderlich ist, von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden, was zum gröCten Teil von der Art des zu oxydierenden Alkohols abhängt. Innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ist die Reaktion jedoch im allgemeinen innerhalb von etwa 5 bis etwa 30 Minuten im wesentlichen vollständig.

Höhere oder tiefere Temperaturen, verbunden mit kürzeren oder längeren Reaktionszeiten, können angewendet werden, falls dies gewünscht wird.

Bei Ausführung oder Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens können jedoch auch Änderungen in der Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer, der Mengen dieser Stoffe und der oben angegebenen Temperaturen angewendet werden.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens be schrieben, insbesondere in der Anwendung auf typische primäre und sekundäre Alkohole. Die folgenden Beispiele stellen die beste, jedoch nicht die einzige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dar, und sie dienen zur Ergänzung der voranstehenden Beschreibung der Erfindung, um dem Fachmann die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu ermöglichen. Falls nicht anders angegeben ist, werden alle Ausführungsbeispiele unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Beispiel 1
Oxydation von 11ss, 17a,20a,21-Tetrahydroxy 4-pregnen-3 -on-21-acetat.

Zu einer Lösung von 0,813 g (2mMol) 11ss,1 7a,20a,2l -Tetrahydroxy-4-preguen-
3-on-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 0,5 ml Triäthylamin wird in sehr kleinen Mengen Schwefeltrioxyd gegeben, bis Dünnschichtchromatographie (im folgende als DC bezeichnet) die tatsächliche Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt. Nach jeder Zugabe von Schwefeltrioxyd erfolgt Zugabe von Triäthylamin, um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf ungefähr 8 zu halten. Als die Reaktion im wesentlichen vollständig war, zeigte DC eine 80 bis 90 sie Umwandlung des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat an.

Beispiel 2
Oxydation von llss,17a,20a,21-Tetrahydroxy-
4-pregnen-3-on-21 1-acetat.

Zu 1,6 g (4 mMol)
1 lss,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-
3-on-21-acetat in 8 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 ml (6 mMol) Triäthylamin gegeben; die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt, und 0,7 g (4,4 mMol) Pyridin Schwefeltrioxydkomplex wurde als Feststoff zugegeben.

Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit DC kontrolliert; eine nach 30 Minuten gezogene Probe zeigte einen starken von Hydrocortisonacetat stammenden Fleck und nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Weiteres fünf Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung in der DC-Analyse.

Die Reaktionsmischung wurde dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit 5 ml verdünnter Salzsäure, mit 5 ml 5 %Der wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum bei 800 C getrocknet, wobei 0,9 g an rohem Hydrocortisonacetat erhalten wurden.

Quantitative präparative DC-Analyse zeigte, dass das so erhaltene Produkt zu 77 % aus Hydrocortisonacetat bestand; kernmagnetische Resonanzanalyse (im folgenden als KMR bezeichnet) bestätigte die Struktur.

Beispiel 3
Oxydation von 11ss, 17a,20a,2 1 -Tetrahydroxy- 4-pregnen-3 -one-21 -one-21-acetat.

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 1 17a,20a,2l-Tetrahydroxy-4-pregnen-
3-one-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Tri äthylamin wurde unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 6 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 10 ml Trimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 200 C gehalten wurde.

Die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur weiter gerührt, und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert; die erste Probe, die 5 Minuten, nachdem die Pyridin-Schwefeltrioxydzugabe vollendet war, gezogen wurde, zeigte, dass 90 bis 95 % des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat umgewandelt worden waren; eine Probe, die nach 30 Minuten gezogen wurde, zeigte nur eine Spur an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung. Weiteres vier Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung der DC-Analyse. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18 %iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200i ml gekühltes entionisiertes Wasser gegossen.

Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2: 3) extrahiert.

Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft.

Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1,43 g (Ausbeute 88,3 Gew.%; 87,7% der Theorie) Hydrocortisonacetat, F. 217,5 bis 212,50 C (unkorr.), ]n = + 162 (1 %, in Dioxan); Amax = 242 m,u, Ejc7mo= 395 (0,001%; in Äthanol).

Quantitative DC-Analyse zeigte, dass das Produkt zu 99 % aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 4
Oxydation von 11ss, 17a,20a,2 1 -Tetrahydroxy-
4-pregnen-3-on-21-acetat.

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 1 lss,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-
3-on-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd, 10 ml Benzol und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde auf 50 C abgekühlt und unter starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 10 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 50 C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde etwa 90 Minuten lang bei 50 C gerührt. Während dieses Zeitraums wurden innerhalb der ersten 45 Minuten alle 5 Minuten und anschliessend für die nächsten 45 Minuten alle 15 Minuten Proben für die DC entnommen. Die nach Ablauf von 90 Minuten entnommene Probe zeigte, dass eine beträchtliche Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorhanden war.

Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die Umsetzung wurde etwa eine Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18 %iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen und fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2: 3) extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuran Chloroform-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml 5 %Der wässriger Salzsäure, 25 ml Wasser, 20 ml 5 einer Natriumbicarbonatlösung und dann mehrere Male mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen.

Die organischen Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und ergab 1,4 g (Ausbeute 86,5 Gew. %; 86 % der Theorie Hydrocortisonacetat, F. 217,5-219,50 C (unkorr.); [a = +1630 (1%, in Dioxan); iSmax. = 242 m E:,m= 392 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse zeigte, dass das Produkt zu 96-98 % aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 5 Oxydation von 1 llss,17a,20ss,21-Tetrahydroxy-
4-pregnen-3 -on-21 -acetat.

Zu einer Anschlämmung von 1,62 g (4 mMol)
1 lss,l7a,20ss,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-
3 -on-2 1 -acetat in 18,3 ml (13,2 mMol) Triäthylamin wurde unter starkem Rühren innerhalb eines Zeitraums von zwei Minuten eine Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin Schwefeltrioxydkomplex in 8,4 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Proben für DC wurden innerhalb der ersten 30 Minuten alle 5 Minuten entnommen, und dann wurde innerhalb der nächsten 4 Stunden alle halbe Stunde eine Probe entnommen. DC zeigte, dass tatsächlich 98-99 % des Ausgangsmaterials während der ersten 5 Minuten umgesetzt worden waren.

Nach Beendigung des 4 Stunden dauernden Rührens wurde das Produkt in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise aus der Reaktionsmischung isoliert; es wurden 1,31 g Hydrocortisonacetat erhalten; Ausbeute 80,8 Gew.% (80,4 der Theorie); F. 2162200 C; [a]D = + 1640 (1 %, in Dioxan); Amin. = 242 m,b; Eii7om = 387(0,001%; in Äthanol).

Beispiel 6
Oxydation von 11 ss,1 7a,20a,2 1 -Tetrahydroxy-
4-pregnen-3 -one-21 1-acetat.

Eine Aufschlämmung von 8,1 g (20 mMol) 11 ss,1 7 a20a,2 1 -Tetrahydroxy-4-preguen-
3-one-21-acetat in 25 ml Tetrahydrofuran und 16,5 ml (120 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g (60 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 38 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 3(}0 C gehalten wurde.

Die erste DC-Probe, die 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe entnommen wurde, zeigte das vollständige Fehlen von Ausgangsmaterial. Während der Ausführung der DC-Analyse wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18 %iger wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und unter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Das so erhaltene Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 6,94 g Hydrocortisonacetat (Ausbeute 85,6 Gew.%; 85,2% der Theorie); F. 213 bis 2170C (unkorr.); [ajr = +1630 (1%, in Dioxan); imax. = 242 m,b; Ei1 = 410 (0,001 %; in Äthanol).

Beispiel 7
Oxydation von 20ss-Hydroxy-4-pregnen-3-on.

Zu 0,95 g (3 mMol) 20ss-Hydroxy-4-pregnen-3-on in 7 ml Dimethylsulfoxyd und 7,2 ml (49,5 mMol) Tri äthylamin wurde innerhalb eines Zeitraums von 9 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (9,9 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Zirka 80% des Ausgangsmaterials waren innerhalb der ersten 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes umgesetzt. Das restliche Ausgangsmaterial wurde innerhalb der nächsten Stunde oxydiert.

Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18 %iger wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise in 200 ml Eiswasser gegossen, wobei 0,82 g (Ausbeute 85,2 Ges.%) an Progesteron erhalten wurde; durch quantitative DC wurde ein Gehalt an 90 bis 91 Gew.% Progesteron ermittelt; präparative DC-Probe zeigte IR- und KMR Spektren, die mit denen einer authentischen Probe Progesteron identisch waren.

Beispiel 8
Oxydation von llss,21-Dihydroxy-
4,17-pregnadien-3-on.

Eine Mischung von 33 g (0,1 Mol) llss,21-Di- hydroxy-4,17-pregnadien-3-on, 250 ml Dimethylsulfoxyd und 238 ml (1,65 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 52,5 g (0,33 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 250 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, während die Temperatur auf etwa 28 bis 300 C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit verdünnter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1 lss-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al erhalten wurde, welches aus Aceton umkristallisiert wurde und 21,43 g (Ausbeute 68,7 Gew.%; 68,2% der Theorie) 11 ss-Hydroxy-4, 1 7-pregnadien-3 -on-2 1 -al ergab; F. 17P1790C (unkorr.); der Mischschmelzpunkt des so erhaltenen Produktes mit einer authentischen Probe derselben Verbindung zeigte keine Depression; UV-, IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Weitere Konzentration der Aceton-Mutterlaugen ergab eine zweite Menge von 3,1 g 1 1fl-Hydroxy- 4,17-pregnadien-3-on-21-al; F. 174 bis 1790 C; so ergab sich eine Gesamtausbeute von 78,7 Gew.% bzw.

78,1 % der Theorie.

Beispiel 9
Oxydation von 16-Delhydropregnenolon.

Eine Anschlämmung von 15,75 g (0,05 Mol) 16-De hydropreguenolon in 125 ml Dimethylsulfoxyd, 115 ml (0,825 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 26,25 g (0,165 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 125 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 300 C gehalten wurde.

Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit verdünnter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 2,5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde in 250 ml Äthylenchlorid gelöst, mit 0,72 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 20 ml 5 %Der Natriumbicarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 20 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft.

Der so erhaltene Rückstand wurde an Tonerde chromatographiert und mit Chloroform-Benzol (1:1) eluiert, wobei 7,1 g (45 Gew.% Ausbeute) 16 Dehydroprogesteron vom Schmelzpunkt F. 186-189 C (unkorr.) erhalten wurden; ein Mischschmelzpunkt einer authentischen Probe von 16 Dehydroprogesteron zeigte keine Depression; die IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Beispiel 10
Oxydation von Ergosterin
Eine Lösung von 3,97 g (0,01 Mol) Ergosterin in 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Dimethylsulfoxyd und 23 ml (0,165 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,25 g (0,033 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 25 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 200 C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. DC der Reaktionsmischung zeigte etwa 50 %ige Umwandlung zu Ergosta-4,7 ,22-trien-3-on.

Beispiel 11
Oxydation von 17a,20-Epoxy-11ss,21-dihydroxy 4-pregnen-3 -on.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 1 7a,20-Epoxy-1 lss,21-dihydroxy-4-pregnen-3-on anstelle von Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 17ss,20-Epoxy-1 B-hydroxy-4-pregnen-
3-on-21-al.

Beispiel 12
Oxydation von Hydrocortison.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Hydrocortison anstelle von Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 1 lss,l7a- Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -al.

Beispiel 13
Oxydation von l-9-Hydroxy-4-sitosten-3 -on.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on anstelle von Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 4-Sitosten-3 -on- 1 9-al.

Beispiel 14
Oxydation von 11/g,17a,20a,21-Tetrahydroxy-
4-pregnen-3-on.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 11kl,1 lss,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung in eine Mischung, die aus Hydrocortison und 1 1fl,17a-Di- hydroxy-4-pregnen-3 ,20-dion-21-al bestand.

Beispiel 15
Oxydation von 16cs,17a-Epoxypregnenolon.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 16a,17a-Epoxypreguenolon anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu l6a, 17a-Epoxyprogesteron.

Beispiel 16
Oxydation von Perillaalkohol.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Perillaalkohol anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte eine hohe Ausbeute an Perillaaldehyd.

Beispiel 17
Oxydation von Testosteron.

Eine Mischung von 2,88 g (10 mMol) Testosteron, 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit 4,78 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, während die Temperatur auf etwa 200 C gehalten wurde. DC zeigte, dass die Oxydation fast augenblicklich erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit 18 %iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen.

Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, wobei 2,82 g 4-Androsten-3,17-dion erhalten wurden, die durch quantitative DC-Analyse als 98%ges 4-Androsten3,17-dion bestimmt wurden. Das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 4-Androsten3,17-dion identisch.

Das Verfahren des Beispiels 17 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetramethylensulfoxyd anstelle von Dimethylsulfoxyd wiederholt und ergab 4-Androsten-3 , 17-dion.

Beispiel 18
Oxydation von Testosteron.

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden 1,44 g (5 mMol) Testosteron in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 4,5 ml (33 mMol) Triäthylamin in Gegen wart von 0,2 ml (11 mMol) Wasser mit 2,39 g (15 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex oxydiert.

DC-Analyse zeigte, dass ungefähr 75 % des Testosterons in 4-Androsten-3,17-dion umgewandelt worden waren.

Beispiel 19
Oxydation von Epitestosteron.

Zu 0,288 g (1 mMol) Epitestosteron in 0,9 ml (6,6 mMol) Triäthylamin wurde eine Lösung von 0,478 g (3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 3 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsablauf wurde durch DC kontrolliert. Die DC-Analyse zeigte, dass etwa 90 bis etwa 95 % des Ausgangs-Epitestosterons während der ersten 5 Minuten zu 4-Androsten-3,17-dion oxydiert worden waren, während das restliche Epitestosteron während der nächsten 30 Minuten langsam zu 4-Androsten-3,17-dion oxydiert wurde.

Beispiel 20
Oxydation von lla-Hydroxyprogesteron.

Eine Mischung von 3,3 g (10 mMol) lla-Hydroxy- progesteron, 12 ml Dimethylsulfoxyd und 8,25 ml Tri äthylamin (60 mMol) wurde mit 4,75 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 19 ml Dimethylsulfoxyd oxydiert. Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert, und das Produkt wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben wurde, aus der Reaktionsmischung isoliert und ergab 3,09 g Rohprodukt, das durch quantitative DC als zu 72 bis 73 % aus 1 1-Keto- progesteron bestehend analysiert wurde; das KMR Spektrum des isolierten Materials war mit dem einer authentischen Probe von ll-Ketoprogesteron identisch.

Beispiel 21
Oxydation von ssCholestanol.

3,88 g ss-Cholestanol (10 rnMol) wurden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 20 beschrieben wurden, oxydiert, und das Reaktionsprodukt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert; es wurden 3,2 g 5a-Cholestanol erhalten; F. 127,5 bis 1290 C (unkorr.); ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen 5a-Cholestanons mit einer authentischen Probe von 5ce-Cholestanon zeigte keine Depression, und das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 5a-Cholestanon identisch.

Beispiel 22
Oxydation von 1-Menthol.

1,56 g l-Menthol (10 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 20 beschrieben wurden, zu l-Menthon oxydiert.

Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und in der in Beispiel 17 beschriebenen Weise in 200 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab l-Menthon als ein Ö1, das in sein 2,4-Dinitrophenylhydrozon, F. 113-1160C, überführt wurde; Umkristallisation aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 146-147,50 C.

Beispiel 23
Oxydation von p-Nitrobenzylalkohol.

1,53 g p-Nitrobenzylalkohol (10 mMol) wurde unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsbedingungen zu p-Nitrobenzaldehyd oxydiert. Das so erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert und ergab 1,22 g p-Nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt F. 1021040C; eine einzige Umkristallisation aus Wasser erhöhte den Schmelzpunkt auf 105 bis 106,50 C. Ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen p-Nitrobenzaldehyds mit einer authentischen Probe von p-Nitrobenzaldehyd zeigte keine Depression, und das KMR-Spektrum des umkristallisierten p-Nitrobenzaldehyds war mit dem einer authentischen Probe identisch.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 23 an, ersetzt jedoch den p-Nitrobenzylalkohol durch andere Alkohole, z. B. durch l-Propanol, 2-Butanol, 3-Pentanol, l-n-Octanol, Cyclohexanol, Cycloheptanol oder Cyclododecanol, so erhält man die entsprechenden Aldehyde oder Ketone, nämlich Propionaldehyd, Methyläthylketon, Diäthylketon, Octanal-(l), Cyclohexanon, Cycloheptanon bzw. Cyclododecanon.

Beispiel 24
Oxydation von Cyclododecandiol-(l,6).

Eine Lösung von 2 mMol Cyclododecandiol-(1,6) in 5 ml Diäthylsulfoxyd und 12 mMol Dimethylpropylamin wird unter Rühren mit 6 mMol Trimethylamin Schwefeltrioxydkomplex in 5 ml Diäthylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 250 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 30 Minuten lang gerührt, auf etwa 0 C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit etwa 100 ml kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei Cyclododecandion-(1,6) als ein kristalliner Feststoff erhalten wird, der durch Umkristallisation aus Aceton-Skellysolve-B-Hexanen weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 25
Oxydation von 4,4'-Dihydroxybicyclohexyl.

Eine Lösung von 2 mMol 4,4'-Dihydroxybicyclohexyl in 20 ml Tetramethylensulfoxyd und 40 mMol Methyldiäthylamin wird unter Rühren mit 10 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 5 ml Tetramethylensulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 300 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere etwa 30 Minuten lang gerührt, auf 0 C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit etwa 100 ml kaltem Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Extraktion und Kristallisation in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise isoliert; man erhält so 4,4'-Dioxobicyclohexyl.

Beispiel 26
Oxydation von 3'-O-Acetylthymidin.

Eine Lösung von 1 mMol 3'-O-Acetylthymidin in 3 ml Dimethylsulfoxyd und 16,5 mMol Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in etwa 2,5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 200 C gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt und ergibt in hoher Ausbeute 3'-O-Acetylthymidin-5'-aldehyd, das aus der
Reaktionsmischung als sein kristallines 2,4-Dinitro phenylhydrazon isoliert werden kann.

Beispiel 27
Oxydation von Bicyclo[3,2,1]octanol-(6).

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 wird Bicyclo[3,2,1]octanol-(6) zu Bicyclo[3,2, 1]octa- non-(6), F. 157-1580 C, oxydiert.

Beispiel 28
Oxydation von Cyclobutanmethanol.

Nach dem Verfahren des Beispiels 26 wird Cyclo butanmethanol zu Cyclobutancarboxaldehyd, Kp. = 116 bis 1170 C, oxydiert.

Beispiel 29
Oxydation von llfl,1 7a,20a,2 1 -Tetrahydroxy 1,4-pregnadien-3-on-2 1-acetat.

Wendet man das Verfahren der obigen Beispiele 1 bis 6 an, ersetzt jedoch das llss,17a,20a(oder 20ss),21-Tetrahydroxy-
4-pregnen-3-on-21-acetat durch 1 lss,17a,20a,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-
3-on-21-acetat so erhält man Prednisolonacetat.

In gleicher Weise können die entsprechende 20ss Verbindung und die 20a- und/oder 20ss-Hydroxygruppen anderer Steroide selektiv zu Ketogruppen oxydiert werden, beispielsweise: 11ss,17a,20ss,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien- 3 -on-2 1 -acetat zu Prednisolonacetat; 5a,1 lss,l7a,20a,21-Pentahydroxy-6ss-methyl- pregnan-3-on-21-acetat zu 5a,11ss,17a,21-Tetrahydroxy-6ss-methyl- pregnan-3 ,20-dion-2 1-acetat;
5a, 11ss,1 7a,20ss,21-Pentahydroxy-6ss-methyl- pregnan-3-on-21-acetat zu 5 a, lss,17a,21-Tetrahydroxy-6ss-methyl- pregnan-3,20-dion-21-acetat und dergleichen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Aldehyden und Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer oder sekundärer Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxyd und gegebenenfalls komplexiertem Schwefeltrioxyd umgesetzt wird.

II. Anwendung des Verfahrens gemäss Patent an spruch I auf die selektive Oxydation eines Steroids mit einer 20-Hydroxy-gruppe und einer sterisch gehinderten 1 1ss-Hydroxy-gruppe zu dem entsprechenden 11ss- Hydroxy-20-ketosteroid, dadurch gekennzeichnet, dass man ein llss,20-Dihydroxysteroid unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter praktisch wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Alkohol zu einem Aldehyd oxydiert wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Alkohol zu einem Keton oxydiert wird.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass ein primärer Steroidalkohol zu einem Steroidaldehyd oxydiert wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Steroidalkohol zu einem Steroidketon oxydiert wird.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Allylalkohol zu einem a,ss-ungesättigten Aldehyd oxydiert wird.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer a,ss-ungesättigter Alkohol zu einem a,ss-ungesättigten Keton oxydiert wird.

8. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in der Form eines Schwefeltrioxydkomplexes angewandt wird.

9. Verfahren gemäss Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in Form des Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes angewendet wird.

10. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd Dimethylsulfoxyd ist.

11. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amin ein tertiäres Alkylamin ist.

12. Verfahren gemäss Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Alkylamin Triäthylamin ist.

13. Anwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in Form eines Schwefeltrioxydkomplexes angewendet wird.

14. Anwendung gemäss Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd als Pyridin Schwefeltrioxydkomplex angewendet wird.

15. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd Dimethylsulfoxyd ist.

16. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amin ein tertiäres Alkylamin ist.

17. Anwendung gemäss Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Alkylamin Triäthylamin ist.

18. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 1 17a,20a,21-Tetrahydroxy- 4-pregnen-3 -on-21 -acetat zu Hydrocortisonacetat oxydiert wird.

19. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 11fl,1 a,20ss,21 -Tetrahydroxy 4-pregnen-3 -on-2 1 -acetat zu Hydrocortisonacetat oxydiert wird.

20. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 11kl,1 7a,20a,21-Tetrahydroxy- 1 ,4-pregnadien-3-on-21-acetat zu Prednisolonacetat oxydiert wird.

21. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 11ss,17α,20ss,21-Tetrahydroxy- 1,4-pregnadien-3-on-21-acetat zu Prednisolonacetat oxydiert wird.

22. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 5α,11ss,17α,20α,21-Pentahydroxy-6ss-methyl pregnan-3-on-21-acetat zu 5α,11ss,17α,21-Tetrahydroxy-6ss-methyl- preguan-3 ,20-dion-21 -acetat oxydiert wird.

23. Anwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass 5 a, 11 fl, 17α,20ss,21-Pentahydroxy-6ss,methyl- pregnan-3-on-21-acetat zu 5 a, 1 1ss,17α,21-Tetrahydroxy-6ss-methyl- pregnan-3,20-dion-21 -acetat oxydiert wird.