Verfahren zur Herstellung von Ip-Methyl-2,3a-methylen-steroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer lp-Methyl-2,3c-methylen- -steroide der Formel
EMI1.1
worin R1 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und R-., Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest bedeutet.
Es ist bekannt, dass 2,3-Methylensteroide, wie beispielsweise 2,3α-Methylen-17α-methyl-5α-androstan-17ss- -ol, gute, oral wirksame Anabolika sind (DAS 1181702).
Es wurde nun gefunden, dass die bisher noch nicht beschriebenen entsprechenden ljp-Methyl-2,Scc-Methylen- -Scc-androstan-Derivate überraschend vorteilhafter in der medizinischen Praxis anwendbar sind, weil sie bezüglich ihrer oralen anabolen Wirkung den bekannten 1-Desmethyl-2,3a-methylen- steroiden mindestens gleichwertig sind, aber bezüglich der Dissoziation anabole Wirksamkeit zu androgener Nebenwirkung den genannten 1-Desmethylverbindungen deutlich überlegen sind, wie die nachfolgende Tabelle I am Beispiel des lp,17a-Dimethyl- -2,3methylen-5a-androstan-17p-ol im Vergleich zu dem bekannten 2,3α-Mehylen-1-methyl-7α
;-androstan-17ss-ol, ausweist, wobei die anabole Wirkung mittels des bekannten Levator-ani-Tests und die androgene Wirkung mittels des bekannten Samenblasen-Tests nach oraler Applikation an Ratten ermittelt wurde.
Tabelle I
Levator- Samen Substanz ani-Test blasen-Test
12 X 3 mg p.O. Gewicht in mg/100 g Ratte 1ss,17α-Dimethyl-2,3α-methylen- -5a-androstan-17p-ol 39 21 2,3a-Methylen- 1 7 x-methyl- -5a-androstan-17,8-ol 35 48
Die Herstellung der oral anwendbaren Heilmittel durch Verarbeiten des Wirkstoffes mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weise.
Darüber hinaus besitzen eine Reihe der neuen erfindungsgemäss herstellbaren, Lp-Methyl-2,3a-methylen-ste- roide, nämlich die 1ss-Methyl-17α-alkyl-2,3α-methylen-5α- -androstan-170-ole und deren Ester bzw. Äther, eine zusätzliche, überlegene ovulationshemmende Wirkung, wie die nachfolgende Tabelle 2 beispielsweise für 1p,17a-Di- methyl-2,3,-methylen-5a-androstan-178-ol (I) im Vergleich zu den bekannten Verbindungen II und III zeigt, wobei die Ovulationshemmung im bekannten Tubeninspektions-Test nach oraler Application an normalen Rattenweibchen ermittelt und als WD50 (= die Dosis, mit der bei 50% der getesteten Tiere die Ovulation ausbleibt) angegeben wurde.
Tabelle II Lfd. WD50 mg/Tag Nr. Substanz (4 Tg. lang)
I 1,1 7c-Dimethyl-2,3a-methylen- -5a-androstan-17p-ol 0,3- 1
II 1 7Äthinyl- 1 9-nortestosteron 3 III 6-Chlor-A6- 17-hydroxy-proge steron-acetat 1 - 3
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1ss-Methyl-2,3α-methylen-steroide der oben angeführten Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
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worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung umsetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann anschliessend acyliert oder veräthert bzw. einer Verseifung oder Ätherspaltung unterworfen werden.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, können dazu verwendet werden, um Verbindungen mit 17p-Hy- droxy -17-alkylgruppen herzustellen, indem man in den erhaltenen Verbindungen die 17p-Hydroxygruppe oxydiert und das entstandene 17-Oxo-steroid mittels einer einen Alkylrest abgebenden metallorganischen Alkylverbindung umsetzt.
R2 stellt vorzugsweise einen Alkylsubstituenten mit 1-4 C-Atomen dar.
Werden als Verfahrensprodukte beispielsweise 17a- alkylierte l-Methyl-2,3cc-methylen-51x-androstan-17l,8-ole gewünscht, so muss man nicht zwingend von den entsprechenden 1 7z-alkylierten A 3-Steroiden ausgehen. Vielmehr ist es durchaus möglich, beispielsweise 1p-Methyl-A2-5x- -androstan-170-ol (also R1 = OH und R = H) nach dem erfindungsgemässen Verfahren in 2,3-Stellung zu methylenieren und anschliessend die 17p-Hydroxygruppe in die letztlich gewünschte 17s;-Alkyl-17:
:p-hydroxygrup- pierung umzuwandeln, indem man z.B. nach den Arbeitsvorschriften des DBP 1117 573 die 17-Hydroxylgruppe oxydiert und die entstandene 17-Ketogruppe mittels Gri gnardierung in die 170-Hydroxy-17-alkylgruppe überführt. Man kann auch eine analog eingeführte 17Äthi- nylgruppe gewünschtenfalls anschliessend reduzieren.
Diejenigen Verfahrensprodukte, die in 17-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthalten, können gewünschtenfalls in Verbindungen mit funktionell abgewandelter Hydroxylgruppe überführt werden, vorzugsweise in 178- Ester oder Äther
Als physiologisch vertretbare Esterreste kommen bei spielsweise diejenigen von Essigsäure, Propionsäure, Cy clopentylpropionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Ben zoesäure, Dichloressigsäure u.a. in Frage. Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte sind als Ätherreste beispielsweise geeignet Methyl-, Äthyl oder Tetrahydropyranyl-Reste.
Die nach an sich bekannten Methoden durchführ bare 2,3!os-Methylenierung erfolgt zweckmässigerweise nach dem Verfahren der DAS 1181702, indem man das die 2,3-Doppelbindung enthaltende Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Di äthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und Gemischen daraus, vorzugsweise bei erhöhter Reak tionstemperatur, der Einwirkung von Methylenjodid in
Gegenwart eines Zink-Kupferpaares unterwirft.
Neben der günstigeren, direkten Einführung der 2,3a
Methylengruppe ist es natürlich auch möglich, die Me thylengruppe in der Weise einzuführen, indem man ana log L.H. Knox (Chem. a. Ind. 1962, 860) die 2,3-Doppel bindung mit Trichloressigsäure in Form ihres Natrium salzes umsetzt und das primär entstandene 2,3a-Dichlor- -methylenderivat analog G.L. Closs (J. Am. Chem. Soc.
82, 5723'i19601) mittels Natrium in flüssigem Ammoniak zum letztlich gewünschten 1ss-Methyl-2,3α-methylen-ste roid enthalogeniert.
Beispiel I
3,0g 1ss,17α-Dimethyl-#ê-5α-androsten-17ss-ol F. 1470, (hergestellt aus 1f3-Methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on-17- -acetat nach an sich bekannten Methoden durch z.B.
Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der gebilde ten 3-Öl-Gruppe gefolgt von einer Tosylatspaltung zur A2-Verbindung und anschliessender 17-Acetat-Verseifung,
F. 1440C; danach wird in ebenfalls bekannter Weise die 17,-Hydroxygruppe oxydiert und das entstandene
17-Keton vom F. 1480C grignardiert), in 54 ml abs.
Diäthyläther und 6 mol abs. Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatel spitze Jod und 9,8 g Zink-Kupfer-Paar 6 Stunden auf
420C erhitzt. Die nach dem Erkalten des Reaktionsge misches durch Filtrieren und Auswaschen des anorga nischen Rückstandes erhaltene ätherische Lösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthio sulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trock nen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rück stand an Silicagel (5% Wassergehalt) Hexan-Essigester (9:1) chromatographiert. Man erhält nach dem Ver dampfen des Lösungsmittels, Umkristallisieren des Rück standes aus Diäthyläther 1,2 g lp,17a-Dimethyl-2,3a-me- thylen-5a-androstan-17f3-ol vom Schmelzpunkt F = 144,5 bis 145,50C.
Beispiel 2
907 mg 1ss,17ss-Dimethyl-#2-5α-androsten-17p-ol wer den in 22,5 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und in Gegenwart von Stickstoff bei 1200C im Verlauf von etwa 11; Stun den portionsweise 2,224 g Natriumtrichloracetat. Nach weiterem - etwa 40stündigem - Stehen bei Raumtem peratur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ver dünnt und mit Ather extrahiert. Nach dem Trocknen und
Eindampfen der Ätherphase wird der Rückstand mit
Hexan/Aceton (4:1) an Silicagel chromatographiert.
Man erhält 180 mg rohes 19,17c-Dimethyl-2,3hn-dichlormethy- len-5-androstan-17p-ol (Cl gefunden 18,64%, Cl berech net 18,40%), die ohne weitere Reinigung gelöst in 12 ml abs. Äther einer auf - 750C gekühlten Lösung aus 35 ml flüssigem Ammoniak und 1,5 g Natrium zugetropft werden. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei - 700C, setzt anschliessend 1,5 g Ammoniumchlorid hinzu und rührt bei Raumtemperatur weiter. Nach etwa 20 Stunden nimmt man den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser neutral. Die getrock nete Ätherlösung wird bis zur Trockne verdampft und der verbliebene Rückstand aus Äther umkristallisiert.
Man erhält so 75 mg 1,l7a-Dimethyl-2,3methylen-5a- -androstan- 1 7p-ol vom Schmelzpunkt 144- 1450C.
Beispiel 3
3,7 g l0-Methyl-A2-SIo,-androsten- 17l|B-ol-17-tetrahydro- pyranyläther, F. 600C (erhalten aus der freien 170-OH- -Verbindung vom F 1440C durch Verätherung mittels
Dihydropyran nach an sich bekannten Methoden), in
54 ml abs. Diäthyläther und 6 ml abs. Äthylenglykoldi methyläther werden mit 26,8g (8,0ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink/Kupfer analog
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,6 g 1ss-Methyl-2,3α-methylen-5α-androstan- l7p-ol- 17- tetrahy dropyranyläther als semikristalline Verbindung.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden aus 3,1 g 1ss-Methyl-17α- -äthinyl-n2-5cc-androsten-17:p-ol. F. 1190C (aus dem ge mäss Beispiel 1 beschriebenen 17-Keton vom F. 1480C mittels z.B. Äthinylmagnesiumbromid), etwa 0,6 g 1,3- -Methyl - 17a - äthinyl-2,3a-methylen - 5a-androstan-17B-ol erhalten, F. 152 - 1530C (Diisopropyläther).
Beispiel 5
3,3 g l!,3-Methyl-#2-5α-androsten-17ss-ol-17-acetat (F.
140 C, hergestellt aus 1ss-Methyl-5α-androstan-17ss-ol-3- -on-17-acetat nach an sich bekannten Methoden durch z.B. Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der ge bildeten 3-Hydroxygruppe gefolgt von einer Tosylabspaltung zur A2-Verbindung) in 54 ml abs. Diäthyläther und
6 ml abs. Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g
Zink-Kupfer-Paar 3 Tage auf 420C erhitzt. Die durch Filtrieren und Auswaschen des anorganischen Rückstandes erhaltene Ätherlösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromatographiert.
Man erhält 2,2 g des 17p-Acetats von 1ss-Methyl-2,31α-methylen-Soc-androstan- -170-ol als öl.
Beispiel 6
2,9 g l,-Methyl-A2-5x-androsten-17A-ol (F. 1440C, erhalten durch Verseifung des 17-Acetates) werden analog
Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pentan/Diisopropyläther 2,1 g lp- -Methyl-2,3,x-methylen-5o:-androstan-175-ol vom Schmelzpunkt 128-129,50C. Die gleiche Verbindung erhält man auch durch Verseifung des entsprechenden nach Beispiel 5 hergestellten 17-Acetats.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer l-Methyl-2,3-me- thylen-steroide der Formel
EMI3.1
worin Rt eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
EMI3.2
mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid anschliessend acyliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid veräthert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid verseift.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid einer Ätherspaltung unterwirft.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,-Methyl-A2-Ausgangssteroide in einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung von Methylenjodid in Gegenwart eines Zink-Kupferpaares unterwirft.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-Methyl-l 7a-äthinyl-2,3a-me- thylen-5a-androstan-17B-ol herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den 11,3-Methyl-2,3,a-Methylen- -5a-androstan- 1 7 -of- 1 7-tetrahydropyranyläther herstellt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.