CH493551A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzoxadiazocin-Derivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin A R2-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R,   Rt    und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro,   Trifiuorinethyl    oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, welche   erfindungsgemäss    dadurch erhalten werden, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin A, R,   Rl,    R, und R4 die obige Bedeutung haben, cyclisiert.



   Eine allgemeine Übersicht über das erfindungsgemässe Verfahren unter Einschluss der Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der folgenden formelmässigen Darstellung gegeben, worin die Symbole A, R,   Rt,    R2,   Rs    und R4 obige   Bedeutung      haben,    X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und Z eine leicht entfernbare und das Stickstoffatom schützende Gruppe bedeuten. R in den angegebenen   Foríneln    ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform liegt vor, wenn R und   R5    je Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe R2-Phenyl bedeutet.

  Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe R2-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin R und   R3    je Wasserstoff ist, und   Rt    Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist. In   emer    besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, R und   R5    sind Wasserstoff und   Ri    ist Halogen, vorzugsweise Chlor. Falls A in der Gruppie   rung      Ry-Phenyl    vorliegt und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist der Substituent R2 vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.



   Der Ausdruck  niederes Alkyl  umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl u. dgl. Der Ausdruck  Halogen  umfasst alle 4 Halogenatome, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo es anders angegeben ist. Der Ausdruck  Cycloalkyl  bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.  
EMI2.1     




   Unter Bezugnahme auf das vorstehende Formelblatt sind nachstehend die einzelnen Reaktionsstufen im einzelnen erörtert. Die Stufe   IVoIII    umfasst die Umwandlung eines 2-Haloacetamidophenylketons der Formel IV, z. B. ein 2-Haloacetamidobenzophenon, in ein neues   2-.4minoxyacetanilid    der Formel III, z. B.



     2'-Benzoyl-2-aminoxyacetanilid,    bei welchen die endständige Aminofunktion durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Diese Umwandlung erreicht man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydroxylaminderivat der Formel V, bei welchem die Stickstoffunktion durch die Schutzgruppe Z geschützt ist. Diese Schutzgruppe Z umfasst eine Gruppe oder Gruppen, welche durch übliche Verfahren leicht entfernbar und in der Literatur ausführlich beschrieben sind. Die Forderungen, die an die Schutzgruppe Z gestellt sind, um verwendet zu werden, bestehen darin, dass sie die Stickstoffunktion der Verbin  dung gemäss Formel V schützen, d. h. sie gegen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte ausreichend schützen, was z.

  B. eintreten würde, wenn eine Verbindung der Formel V sich mit einer Verbindung der Formel I über die 2-Amino-Stickstoffunktion der letzteren verbinden würde. Geeignete Schutzgruppen sind z.B.



  die Phthaloylgruppe, eine niedere Alkylidengruppe, z. B. Isopropyliden, eine Benzalgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom. Vertreter von Hydroxylaminderivaten, welche eine Schutzgruppe aufweisen und unter die Formel V fallen, sind z. B.



  N-Hydroxy-phthalimid, niederes Alkylidenoxim, wie ein Acetonoxim, N-Carbobenzoxy-hydroxylamin, Benzaldoxim u. dgl.



  Es muss besonders darauf hingewiesen werden, dass der Charakter der Schutzgruppe Z unwesentlich ist und nur die Stickstoffunktion von einer Teilnahme in der in Rede stehenden Reaktion schützen soll und durch gebräuchliche Methoden leicht wieder entfernt werden kann.



   Die Reaktion   IVIII    wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Äther, z. B. Tetrahydrofuran od. dgl. durchgeführt.



  Um hohe Ausbeuten an Verbindungen der Formel III zu erhalten ist es zweckmässig, in der Reaktionszone eine tertiäre organische Base   vorzusehen,    welche als Säureacceptor dient und die gebildete Halogenwasserstoffsäure aufnimmt. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine wie niedere Trialkylamine, z. B.



  Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin u. dgl.



  Obwohl die verwendete Temperatur nicht kritisch ist, sind erhöhte Temperaturen bevorzugt, z. B. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums. Die Reaktion wird deshalb zweckmässigerweise bei Unter   hitzung der Reaktionspartner unter gutem Rühren und    zweckmässigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base als Säureacceptor durchgeführt.



   Eine weitere Stufe gemäss dem vorstehenden Formelschema betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält.



  Diese Stufe umfasst die Umwandlung eines eine 2-Carbonylgruppe enthaltenden Anilinderivate der Formel VI, z. B. ein 2-Amino-benzophenon, ein (2-Methylaminophenyl)niederes Alkylketon oder ein (2-Aminophe   nyl)-C3-CT    Cycloalkylketon, in ein 2-Aminoxyessigsäureanilid der Formel III, in welchem die Aminogruppe durch die Schutzgruppe Z geschützt ist. Die Umwandlung wird zweckmässigerweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einem Aminoxyessigsäurederivat der Formel VII mit entsprechender geschützter Aminogruppe durchgeführt. Geeignete Vertreter von Aminoxyessigsäurederivaten mit geschützter Aminogruppe sind Carbobenzoxyaminoxyessigsäure, Phthalimidoxyessigsäure, niedere Alkylidenaminoxyessigsäure, Benzalaminoxyessigsäure u. dgl.



   Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine entsprechende Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, das ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ein Äther wie Tetrahydrofuran, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol sein kann. In einer bevorzugten   Ausführungsform    wird die Umwandlung von Verbindungen der Formel VI in entsprechende Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines Kondensie   rungsmittels    durchgeführt. Unter den vielen für diesen Zweck geeigneten Kondensationsmitteln sind z. B.



     N,N'-Dicyclohexylcarbondiimid,    Thionylchlorid, Polyphosphorsäure u. dgl.



  Am meisten bevorzugt ist N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die angewendete Temperatur und der angewendete Druck sind nicht kritisch. Man kann deshalb diese Stufe bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen   durchführen.    Es ist jedoch bevorzugt, die Stufe unterhalb Raumtemperatur ablaufen zu lassen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 C.



   Die Stufe   IIIoII,    d. h. die Stufe, bei der die Schutzgruppe abgespalten wird, wird unter Verwendung üblicher Massnahmen durchgeführt. Z. B. erfolgt die Abspaltung einer Phthaloylgruppe durch Behandlung mit Hydrazinhydrat. Falls die Schutzgruppe eine niedere Alkylidengruppe ist, z. B. die Isopropylidengruppe, so erfolgt die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Mineralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure. Falls die Schutzgruppe eine entfernbare Benzalgruppe ist, wird die Abspaltung in ähnlicher Weise durch verdünnte Mineralsäuren bewirkt. Falls man als Schutzgruppe eine Carbobenzoxygruppe einsetzt, so erfolgt die Abspaltung durch eine Bromwasserstoffsäure/ Essigsäuremischung. Vorzugsweise wird die Umwandlung von einer Verbindung der Formel III in eine entsprechende Verbindung der Formel II unter milden Bedingungen, z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Die Stufe   III    stellt das erfindungsgemässe Verfahren dar, wobei bei einer Verbindung der Formel II ein unerwarteter Ringschluss zu einer neuen Verbindung der Formel I entsteht. Dieser Reaktionsschritt wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Picolin, Chinolin u. dgl. oder eines Salzes davon oder Mischungen eines Salzes und der freien Base durchgeführt. Man kann jedoch auch in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid u. dgl. als Reaktionsmedium arbeiten. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man vorzugsweise eine organische Base im Reaktionsmedium vorsieht, so ist selbstverständlich diese Massnahme keine essentielle Bedingung für die erfolgreiche Durchführung der in Rede stehenden Reaktionsstufe.

 

  Der Ringschluss kann - obzwar in geringeren Ausbeuten - in einem inerten organischen Lösungsmittel per se und/oder durch langes Stehen bei Raumtemperatur und/oder bei erhöhten Temperaturen bewirkt werden.



  Die Temperatur und der Druck sind keine kritischen Faktoren der Verfahrensstufe und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen, d. h. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, zu arbeiten.



   Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B.  



  Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid u. dgl., und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungsmittel, z. B.



  einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden. Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat.



  In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Beispiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.



   Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formel II und III wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen. Verbindungen der Formel I sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet (sie können mit Alkali in entsprechende 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one umgelagert werden), sondern besitzen selbst therapeutischen Wert; sie können als Antikonvulsiva,   Muskeirelaxantien    und Sedativa eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl, z. B.



  Methyl ist und A die Gruppierung R2-Phenyl darstellt.



  Verbindungen der Formel I können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der besonderen   pharmakologischen    Situation verabreicht werden.



  Sie können in üblichen Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen u. dgl.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.



   Beispiel 1
Eine Mischung von 10 g (28 mMol) 2'-Benzoyl2-brom-4'-chloracetanilid und 4,6 g (28 mMol) N   Hydroxy-phthalimid    in 60 ml Tetrahydrofuran, welches 8,6 ml Triäthylamin enthält, wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei Kristallisation eintritt. Man trennt das ausgeschiedene   2'-Benzoyl-4'-chlor-2-phthalimid-    oxy-acetanilid vom Schmelzpunkt   179-181,5     durch Filtration ab. Durch Umkristallisieren aus   Äthyiacetat    erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt   183-184 .   



   Zu einer Lösung von 6,8 g (16 mMol) 2'-Benzoyl   4'-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid    in einer Mischung von 80 ml Chloroform und 80 ml Äthanol setzt man 1,8 g (37 mMol) Hydrazinhydrat und 1,8 ml Wasser zu. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert sodann das Reaktionsgemisch. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen verdünntem Ammoniak und   Ather    verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit 5   0/obiger    Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge leicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.



   Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid.



   Eine Lösung von 5 g (16 mMol) 2-Aminoxy2'-benzoyl-4'-chloracetanilid in 100 ml Pyridin wird im Verlaufe einer Stunde sorgfältig zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Lösung von 5 g Pyridinhydrochlorid in   600ml    Pyridin zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz erhitzt man weitere 6 Stunden am Rückfluss. Sodann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure,   5 0/oiger    Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.

  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus   Äthylacetat    kristallisiert.Das Filtrat wird zur Entfernung von Äthylacetat destilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man   8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1 ,5-benzoxadiazo-    cin-2-on vom Schmelzpunkt   197-198,50    erhält. Weiteres Kristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.



   Zu einer Lösung von 2,0 g (7 mMol)    8-Chlor-1 ,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzocadiazo-    cin-2-on in 25. ml Dimethylformamid setzt an 0,5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60   O/o    in Mineralöl) zu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren mit 1 ml (2,27 g; 16 mMole) Methyljodid. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Filtration erhält man   8-Chlor- 1,3 -dihydro-1 -methyl-6-phenyl-2H- 4,1,5-benzoxadiazoein-2-on    vom Schmelzpunkt   78-820.    Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt   130,5-131,50.   



   Beispiel 2
Eine Mischung von 21,6 g (59 mMol) 2'-Benzoyl2-brom-4'-nitroacetanilid und 9,6 g (59 mMol) N Hydroxyphthalimid in 130 ml Tetrahydrofuran und 18,1 ml Triäthylamin wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man und versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei 2'-Benzoyl-4'nitro-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt   183,5-1850    auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man creme-gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt   203-204".   



   Entsprechend den Angaben in   Beispiel    1 stellt man aus   2'-Benzoyl-4'-nitro-2-phthalimidoxyacetanilid 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid    her, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei   141-143     schmilzt.



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus   2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid 1,3-Dihydro-8-nitro-6-phenyl-2H-4,1,5-    benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan bei   253-255     schmilzt.

 

   Beispiel 3
Eine Mischung von 24,2 g (63 mMol) 2'-Benzoyl   2-brom-4-trifluormethylacetanilid    und 10,3 g (63 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 135 ml Tetrahydrofuran und 19,3 ml Triäthylamin wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat mit Hexan versetzt. Es tritt Kristallisation ein.



  Man filtriert das rohe   2'-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-    phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt   184-189     ab und kristallisiert es aus   Äthyiacetat    um. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei   191-193".     



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2'-B enzoyl-4'-trifluormethyl-2phthalimidoxyacetanilid   2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-trifluormethyl-acetam.lid    her, das nach Kristallisation aus Hexan farblose Plättchen vom Schmelzpunkt   79-810    bildet.



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-trifluormethylacetanilid   1 ,3-Dihydro-8-trifluormethyl-6-phenyl-2H-    4,1,5-benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von   212-2140    aufweist.



   Beispiel 4
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man durch Reaktion von 2'-Benzoyl-2-bromacetanilid mit    NHydroxyphthalimld 2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacet-    anilid vom Schmelzpunkt   174-176     her.



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus dem erhaltenen   2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilid    2-Aminoxy-2'-benzoylacetanilid hergestellt.



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoylacetanilid    1 ,3-Dihydro-6-phenyl-2H-4, 1 ,5-benzoxadiazocin-2-on    her, das nach   Kristallisation    aus Benzol einen   Schmelz    punkt von   236-238     zeigt.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 12,0 g (52 mMol) 2-Amino5-chlorbenzophenon und 11,7 g (52 mMol) Carbobenzoxyaminoxyessigsäure in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad auf   0     gekühlt und tropfenweise im Verlaufe einer Stunde mit einer Lösung von 11,6 g (57 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 3 ml Essigsäure versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Benzol verrührt.



  Die Mischung wird sodann abermals filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels geleitet. Man gibt sodann Methylenchlorid auf die Kolonne und eluiert anschliessend mit Äthylacetat. Kristallisation des so erhaltenen Materials aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert 2'-Benzoyl-2-carbobenzoxyaminoxy-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt   113-114".   



   Eine Lösung von 7,25 g   2'-Benzoyl-2-carboben7.   



  oxyaminoxy-4'-chloracetanilid in 75 ml einer Mischung von 20   O/o    Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 750 ml wasserfreiem Äther entsteht ein gummiartiges festes Produkt. Nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird dieses Produkt zwischen   Ather    und 5   0/obiger    Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die   Ätherschicht    wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt   85-86 .   



   Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 12,5 g Pyridinhydrochlorid in 1250 ml Pyridin setzt man im Verlaufe von 90 Minuten langsam eine Lösung von 12,5 g 2-Aminoxy-2'-Benzoyl-4'-chloracetanilid in 500 ml Pyridin zu. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 5 Stunden fort und entfernt sodann das Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck.



  Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat. Das erhaltene Medium wird sodann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt   193-197     erhält. Weiteres Kristallisieren aus Benzol liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt   198-1990.   



   Beispiel 6
Zu einer Lösung von 13,5 g   (0,1 Mol)    o-Aminoacetophenon in 200 ml Äther setzt man 100 ml Wasser zu. Unter Rühren versetzt man sodann langsam mit 20,2g (8,9ml; 0,1 Mol) Bromacetylbromid gelöst in 50 ml Äther. Gleichzeitig versetzt man mit verdünnter Natronlauge, um die Mischung leicht alkalisch zu halten. Die   Ätherschicht    wir sodann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Hexan, wobei man 2'-Acetyl-2-bromacetanilid vom Schmelzpunkt   74-660    erhält.



   Eine Mischung von 25g (98 mMol) 2'-Acetyl   2-brom-acetanid    und 16 g (98 mMol) N-Hydroxyphthalimid in   250 mol    Tetrahydrofuran, welches   30ml    Triäthylamin enthält, wird   11/4    Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Der gebildete Rückstand wird sodann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gerührt.

  Das wasserunlösliche Material schmilzt bei   183-185 .    Durch Umkristallisieren des letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man reines 2'-Acetyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt   185-186 .    Nach Zusatz von Wasser zum Tetrahydrofuranfiltrat und Entfernung des Tetrahydrofurans durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man weitere Mengen rohes 2'-Acetyl2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt   177-181 .    Umkristallisieren dieses letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan liefert das reine Produkt.

 

   Eine Lösung von 25g (74 mMol) 2'-Acetyl-2phthalimidoxyacetanilid in einer Mischung von 400 ml Alkohol und 400 ml Chloroform, welches 8,5 g Hydrazinhydrat und 8,5 ml Wasser enthält, wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der sich gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter Zusatz von Wasser unter vermindertem Druck eingeengt. Das   kristallisierte    Produkt vom Schmelzpunkt   103-106     wird durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man reines 2'-Acetyl-2-aminoxyacetanilid vom Schmelzpunkt   105-106 .   



   Eine Lösung von 5 g (24 mMol) 2'-Acetyl-2-aminoxyacetanilid in 200 ml Pyridin, welches 5 g Pyridinhydrochlorid enthält, wird 5 Stunden gerührt und zum   Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.



  Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand in heissem Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird sodann auf ein kleines Volumen eingeengt. Es tritt Kristallisation von 1,3-Dihydro-6-methyl-2H-4,1,5benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt   214-216"    ein. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Benzol schmilzt es bei   216-217'.   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 28 mMol 2'-Benzoyl-2-brom4'-chlorpropionanilid und 28 mMol N-Hydroxyphthalimid und 8,6 ml Triäthylamin in 60 ml Tetrahydrofuran wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt.



  Nach dem Kühlen wird Triäthylaminhydrobromid durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit Hexan versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-(phthalimidoxy) N-proprionanilid vom Schmelzpunkt   164-166 .   



   Eine Lösung von 0,2 Mol   2'-Benzcfyl-4'-ehlo°-2-(phialimidoxy)propionanilid    in einer Mischung von 900 ml Chloroform und 900 ml Äthanol, welche 21 g Hydrazinhydrat und 21 ml Wasser enthält, wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Es scheidet sich ein gelartiger Niederschlag von Phthalhydrazid ab, der durch Filtration entfernt wird.

 

  Das Filtrat wird nach Zusatz von Wasser zur Entfernung von Chloroform und Äthanol unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2-Aminoxy-2'-benzoyl4'-chlorpropionanilid. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei   104-106 .   



   Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chlorpropionanilid   8-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-6-phenyl-2H-4,1,5-    benzoxadiazocin-2-on hergestellt, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan bei   170-172     schmilzt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadia zocinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 worin A R2-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin A, R, R1, R3 und R4 obige Bedeutung haben, cyclisiert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin A die Gruppe R2-Phenyl ist.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R und R5 beide Wasserstoff und A die Gruppe R2-Phenyl sind.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R und R3 beide Wasserstoff, A Phenyl und Rl Halogen sind.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminoxy-2'-benzoyl4'-chloracetanilid cyclisiert.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart einer organischen Base, eines Salzes einer organischen Base oder einer Mischung einer organischen Base und eines Salzes davon durchführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung unsubstituiertes Cyclisationsprodukt N,-alkyliert.