CH494239A

CH494239A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten

Info

Publication number: CH494239A
Application number: CH1482969A
Authority: CH
Inventors: Stempel Arthur; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-01-24
Filing date: 1967-01-11
Publication date: 1970-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten der allge meinen Formel
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worin A R.- Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R, R, und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeu ten, welche erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man ein Imin der allgemeinen Formel
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worin A, R, R" R$ und R4 die obige Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

cycli- siert.

R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungs form liegt vor, wenn R und Ra je Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe R2-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin R und R3 je Wasserstoff ist, und R, Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist. In einer besonders bevor zugten Ausführungsform ist A Phenyl, R und R3 sind Wasserstoff und R, ist Halogen, vorzugsweise Chlor.

Falls A in der Gruppierung R2-Phenyl vorliegt und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist der Sub- stituent R2 vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.

Der Ausdruck 'niederes Alkyl' umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Athyl, Propyl, Isobutyl und dgl. Der Ausdruck 'Halo gen' umfasst alle 4 Halogenatome, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo es anders angegeben ist. Der Ausdruck 'Cycloalkyl' bezeichnet Gruppen wie Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können erhalten werden, indem man eine Verbindung der For mel
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wobei die Oximgruppe in syn-Stellung bezüglich der aminosubstituierten Phenylgruppe steht, mit einer Halogenessigsäure oder einem Ester davon der Formel
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insbesondere das Chlor-, Brom- oder Jod-Derivat, in das entsprechende neue Imin (Schiff'sche Base) der Formel II umwandelt. Dabei arbeitet man zweckmässi- gerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium, das z.

B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol o. dgl., ein Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxyd o. dgl. sein kann. Vorzugsweise wird das Reaktionsmedium, in welchem die Umwandlung durch geführt wird, durch Zusatz einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem niederen Alkalialkoxyd, z. B. Natriummethoxyd o. dgl. basisch gestellt. Obwohl Temperatur und Druck keine kritischen Merkmale sind, ist es zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Cyclisierungs- mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran und dgl. bewirkt. Jedes für die Durchführung der Reaktion geeignete Cyclisierungs- mittel kann verwendet werden. Beispiele sind N,N'- Dicyclohexyl-carbodiimid, p-Toluolsulfosäure, Thionyl- chlorid, Polyphosphorsäure und dgl.

Wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, bei welchem R' die Be deutung Wasserstoff hat, so wird der Ringschluss zweckmässigerweise mit NN'-Dicyclohexylcarbodiimid als Cyclisierungsmittel durchgeführt. In dieser Verfah rensstufe sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Wenn man eine Verbindung verwendet, in welcher R' Wasserstoff ist, so arbeitet man bevorzugt unterhalb Raumtemperatur, zweckmässigerweise im Bereich zwi schen etwa 0 und etwa 25 C. Falls man jedoch ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R' niederes Alkyl ist, sind höhere Temperaturen bevorzugt, z. B. Rück- flusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann zweckmässi- gerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organi schen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid und dgl., und anschliessende Behandlung des erhalte nen Natriumderivates mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden.

Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dime- thylsulfat. In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Bei spiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.

Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formel II wertvolle Zwi schenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeig neten Verbindungen. Verbindungen der Formel I sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet (sie können mit Alkali in entsprechende 3-Hydroxy-1,4-benzo-dia- zepin-2-one umgelagert werden), sondern besitzen selbst therapeutischen Wert; sie können als Antikon- vulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl, z. B. Methyl ist und A die Gruppierung R2-Phenyl dar stellt.

Verbindungen der Formel I können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der be sonderen pharmakologischen Situation verabreicht werden. Sie können in üblichen Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen und dgl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfin- dungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Suspension von 100 g (0,4 Mol) 2-Ami- no-5-chlorbenzophenon-syn-oxim in 1500 ml Äthanol setzt man 43,2 g (0,8 Mol) Natriummethoxyd und an- schliessend 56 g (0,4 Mol) Bromessigsäure zu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Destilla tion und vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäss- rige Schicht wird abermals mit Methylenchlorid extra- hiert und durch Filterschleim filtriert, um eine kleine Menge unlöslichen Materials zu entfernen.

Beim Stehen. kristallisiert das Natriumsalz von N-(2-Amino-5-chlor- diphenylmethylen)aminoxyessigsäure (syn-Isomeres) aus. Es wird durch Filtration abgetrennt, in 2 Liter Wasser gelöst und mit 3-n Salzsäure angesäuert. Es kristallisiert die freie Säure aus.

Nach dem Umkristallisieren aus, wässrigem Äthanol erhält man N-(2-Amino-5-chlordi- phenylmethylen)aminoxyessigsäure (syn-Isomeres) vom Schmelzpunks 164-166 .

Eine Lösung von 25,0 g (82 mMol) N-(2-Amino- 5-chlordiphenylmethylen)aminoxyessigsäure syn-Isome- res in 1 Liter Tetrahydrofuran wird auf 5 gekühlt und langsam mit einer Lösung von 15g (73 mMole) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100m1 Tetrahydrofu- ran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 2 ml Essigsäure und anschlies send mit etwa 200 ml Wasser.

Durch Destillation und vermindertem Druck entfernt man das Tetrahydrofu- ran. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit Wasser (5 %iger Natriumbicar- bonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen.

Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destilla tion entfernt. Der Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und zur Entfernung einer kleinen Menge unlös lichen Materials filtriert. Beim Stehen kristallisiert 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H- 4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 198-203 aus.

Aus der Mutter lauge erhält man nach Zusatz von Hexan eine unreine Fraktion vorn. Schmelzpunkt 184--192 .

Zu einer Lösung von 2,0 g (7 mMol) 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5- benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0,5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) zu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren mit 1 ml (2,27 g; 16 mMole) Methyljodid.

Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Fil tration erhält man 8-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-6-phenyl- 2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 78-82 . Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 130,5-131,5 . <I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 24,7 g (0,1 Mol) 2-Amino- 5-chlorbenzophenon syn-Oxim in 500 ml Äthanol und 36 ml 2,79-n Natriummethoxydlösung in Methanol setzt man 16,7 g (0,1 Mol) Äthylbromacetat zu.

Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt und sodann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rück stand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd geleitet. Das Benzoleluat wird zur Trockene eingeengt und aus Cyclohexan kri stallisiert, wobei man rohen N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen) aminoxyessigsäure-äthylester (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 67-72 erhält. Um kristallisieren aus Hexan liefert farblose Nadeln des reinen Produktes vom Schmelzpunkt 82-84 .

Eine Lösung von 5 g (15 mMol) N-(2-Amino-5-chlor-diphenylmethylen) aminoxyessigsäure-äthylester (syn-Isomeres) und 2,9 g (15 mMol) p-Toluolsulfon- säure-monohydrat in 250 ml Xylol wird 20 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt sodann das Xylol durch Destillation unter verminder tem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Schicht zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit war mem Benzol verrieben, zur Entfernung von unlös lichem Material filtriert und abermals zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird sodann mit Äthylace- tat verrieben, um weiteres unlösliches Material zu ent fernen. Der erhaltene Rückstand wird nach Verdamp fen des Äthylacetats in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels gelei tet.

Durch Eluieren mit Äther erhält man 8-Chlor-1,3- dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198-200 In analoger Weise können hergestellt werden: 1,3-Dihydro-8-nitro-6-phenyl-2H- 4,1,5-benzoxadiazocin-2-on; Fp. 253-255 C (nach Kristallisieren aus Methylen- chlorid und Hexan) 1,3-Dihydro-8-trifluormethyl-6-phenyl- 2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on; Fp. 212-214 C (aus Methylenchlorid und Hexan) 1,3-Dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5- benzoxadiazocin-2-on;

Fp. 236-238 C (aus Benzol) 1,3-Dihydro-6-methyl-2H-4,1,5- benzoxadiazocin-2-on; Fp. 216-217 C (aus Benzol) 8-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-6-phenyl- 2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on; Fp. 170-172 C (aus Methylenchlorid und Hexan).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadia- zocinderivaten der allgemeinen Formel EMI0003.0030 30 worin A R2-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen. R, R1und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imin der allgemeinen Formel EMI0003.0031 worin A, R, R1, R3 und R4 obige Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, cycli- siert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der For mel 1I verwendet, worin R und R3 beide Wasserstoff und A die Gruppe R2 Phenyl sind. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der For mel 1I verwendet, worin R und R3 beide Wasserstoff, A Phenyl und R, Halogen sind. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man N-(2-Amino-5-chlordiphenyl- methylen)-aminoxyessigsäure oder einen niederen Alkylester davon cyclisiert. 4.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeich net, dass man die Cyclisation in einem inerten organi schen Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclo- hexylcarbodimid, p-Toluolsulfonsäure, Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung unsubstituiertes Cyclisationspro- dukt N1-alkyliert.