CH494732A - Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen, insbesondere von substituierten    N- [2-Phenyl-2-(2-hydroxy- 1 naphthyl)j-äthyl-N    substituierte-aminen und ihren Salzen.



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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 in der X" einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest bedeutet und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere besitzen diese Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlags zu normalisieren und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf.



  Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer   Überdosis    von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Ouabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.



   Der verwendete Ausdruck    Niedrigalkoxy     bedeutet Alkoxygruppen, die nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige Niedrigalkoxygruppen sind Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy- und Isopropoxygruppen.



   Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ss-Naphthol mit einer Verbindung der Formel XIII
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 in der X"' einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Niedrigalkoxyoder Niedrigalkanoyloxyrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.



   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. einer niedrigen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, durchgeführt. Obwohl jedes saure Kondensationsmittel, das die Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel XIII protonisieren kann, zur Durchführung der Kondensation geeignet ist, wurde es als vorteilhaft gefunden, als Kondensationsmittel p-Toluolsulfonsäure zu verwenden, wobei auch Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet werden kann. Verbindungen der Formel I, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, werden in einem Einstufenverfahren aus Verbindungen der Formel XIII erhalten, in der X"' eine Niedrigalkanoyloxygruppe bedeutet, die als bequeme Schutzgruppe dient, weil die Alkanoyloxygruppe in dem Verfahren in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.



   Beispiele für niedrige Alkancarbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure; niedrige Alkanoyloxygruppen sind definiert als Acetoxy- und Propionoxygruppen, wobei die Acetoxygruppe bevorzugt ist.  



   Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-B, in der X die Hydroxygruppe bedeutet.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch aktiven, enanthiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Racemate isoliert werden.



  Diese Racemate können nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise d- oder l-Weinsäure, und fraktionelle Kristallisation der dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze.



  Besonders nützliche Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich und nichttoxisch sind.



  Diese Salze umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure, abgeleitet werden.



   Zum Zweck der Verabreichung wurden die erfindungsgemässen Verbindungen in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitsdosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Sirupen, Elixieren und dergleichen, geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck Einheitsdosierungsform bedeutet die physikalisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs, berechnet zur Lieferung des gewünschten therapeutischen Effekts in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger- oder Hilfsstoff enthält.



   Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher im einzelnen erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen sind in        C angegeben.



   Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 5 g
N-Isopropyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-hydroxy  äthylamin-oxalat, 8,7 g   ss-Naphthol    und 3,4 g p-Toluolsulfonsäure in 10   ml    Essigsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach der Entfernung der Essigsäure bei   vermindertem    Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Der wässrige Anteil wurde mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit   Ather    extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit   Äther    bis zum Trübungspunkt verdünnt.

  Die Aufbewahrung bei   -250    führte zu
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1   naphthyl)-   
2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2460 (Zers.), das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Stoff identisch war.



   Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt: b) 28 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurden zu einer gekühlten Lösung von 10 g p-Acetoxybenzaldehyd und 11 g Nitromethan in 50 ml Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über   0     stieg. Nach Beendigung der Zugabe wurden 236 ml   2Sige    wässrige Essigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei   0     gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert, und diese ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben 2-(4-Acetoxyphenyl)-2-hydroxynitroäthan als ein schweres   Öl.   



   c) Eine Lösung von 12,5 g 2-(4-Acetoxyphenyl)2-hydroxynitroäthan in 450   ml    Aceton, die   5 %    Palladium-auf-Aktivkohle enthielt, wurde 49 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 61,5 Atmosphären geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und es wurden 5 g Oxalsäure zu dem Filtrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Temperatur unterhalb 380 gehalten wurde, und man erhielt
N-Isopropyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-hydroxy  äthylaminoxalat als weissen Feststoff, F. 212 bis 2140.



   Beispiel 2
Rechtsdrehendes und linksdrehendes
N-Isopropyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy
1   -naphthyl)-äthylaminhydrochlorid.   



   Durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxyd wurde    N-Is opropyl-2- (4 -hydroxyphenyl) -2- (2-hydroxy-   
1 -naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in die entsprechende freie Base umgewandelt. Die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 162,50. Eine Mischung aus 22,1 g der freien d,l-Base und 10,4 g   l-Wein-    säure in 1000   ml    Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35,5 g des d,l-Amin-l-tartrats als dunkelgelben Feststoff, [a]D =   -8,90    (c = 0,993 in Methanol). 35,4 g des d,l-Aminl-tartrats wurden in einem heissen Extraktor mit Aceton extrahiert.

  Die Extrakte wurden heiss filtriert und ergaben 9,8 g weisse Kristalle,   k]D    = +58,20 (c = 0,990 in Methanol). Zwei weitere   Umkristallisationen    aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7,2 g reines d-Amin-l-tartrat, F. 1800 (Zers.), [a]D =   +60,30    (c = 1,44 in Methanol). Das d-Amin-l-tartrat wurde in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd auf 4,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt.

 

  Die Umkristallisation aus   l2ithanol/Ather    ergab weisse Kristalle, F.   2490,    [a]D =   +52,20    (c = 1,045 in CH30H).



   b) Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit l-Amin-l-tartrat  angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd in die (mit l-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte l-Amin-d-tartrat umgewandelt. 15,8 g dieses angereicherten l-Amin-d-tartrats wurde in einem heissen Extraktor wie oben beschrieben aus Aceton umkristallisiert, bis reines l-Amin-d-tartrat, [a]D =   -60,70    (c = 0,961 in   CH3OH)    erhalten wurde. 5 g des reinen l-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22   ml    ln wässrigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml ln Chlorwasserstoffsäure behandelt. 

  Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3,4 g reines   l-Aminhydrochlorid    in Form kremfarbiger Plättchen aus, F.   2500,    [a]D =   -53,90    (c = 1,100 in   CHsOH).    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI3.1 in der X" einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Naphthol mit einer Verbindung der Formel XIII EMI3.2 in der X"' einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Niedrigalkoxyoder Niedrigalkanoyloxyrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls dieses Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Kondensationsmittel p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird.