Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirksam sind.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel:
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hergestellt, in welcher R1 einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen oder einen Allylrest, R2 einen Alkylrest mit 5 bis 16 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit höchstens 6 C-Atomen oder einen Phenoxyalkyl- oder Phenylalkyl rest mit höchstens 15 C-Atomen, dessen Phenylkern ge gebenenfalls eine oder mehrere Halogenatome, Alkyl- und/oder Alkoxyreste aufweist, und R3 einen Alkenyl- oxyrest mit höchstens 6 C-Atomen darstellen.
Die obige Definition soll auch Chinolinderivate um fassen, die in der tautomeren Form der Formel:
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vorliegen. Stellt R1 einen Alkylrest dar, so kann dieser zum Beispiel Methyl- oder Äthylrest sein. Stellt R2 ein Alkyl radikal dar, so kann dieses insbesondere ein Alkylradi kal mit 6 bis 14 C-Atomen, z. B. das n-Octyl- oder n-Dodecylradikal,sein. Stellt R2 ein Alkoxyalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ss-Äthoxyäthylradikal sein.
Stellt R2 ein Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ss-Phenoxyäthyl- oder Ben- zylradikal sein. Als Substituenten, die gegebenenfalls am Phenylkern von R2 angebunden sein können, sind zum Beispiel Chloratome und Methyl- und Methoxyradikale geignet. Beispiel für R2 sind also das 2,4-Dichlorbenzyl-, ss-(p-Methylphenoxy)äthyl- und ss-(p-Methoxyphenoxy)- äthylradikal.
R3 kann z. B. das Allyloxy- oder 2-Methylallyloxy- radikal sein.
Als bestimmte Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Chinolinderivate kann man folgende er wähnen: Äthyl-6-allyloxy-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin- -3-carboxylat, Äthyl-7-benzyloxy-6-(2-methylallyloxy)-4- -hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ben- zyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyl- oxy-7-n-dodecyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Me thyl-6-allyloxy-7-ss-phenoxyäthoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)
- -4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss -(p-methylphenoxy)-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carb- oxylat, Methyl-6-allyloxy-7-n-octyloxy-4-hydroxychinolin- -3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss-äthoxyäthoxy-4-hy- droxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss-(p-me- thoxyphenoxy)-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat u. Äthyl-6-allyloxy-7-ss-phenoxyäthoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, von welchen die 4 ersten und die 6. Verbin dung bevorzugt sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Chinolincarbonsäure der Formel:
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in welcher R= und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol der Formel Rl-OH, in welcher R1 obige Bedeutung besitzt, verestert. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Reaktion des Alkohols der Formel R1-OH mit der Carbonsäure in Gegenwart einer Mineral säure, z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder durch Reaktion des Alkohols der Formel R1-OH mit einem aktivierten Carbonsäurederivat, z. B. dem Säurehaloge nid, beispielsweise dem Säurechlorid.
Die erwähnte Carbonsäure, die als Ausgangsstoff ver wendet wird, kann durch Hydrolyse des entsprechenden Esters der Formel
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wobei R1, R2 und R3 die o.a. Bedeutungen haben, herge stellt werden.
Die Hydrolyse kann under sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungs oder Lösungsmittels, z. B. Äthanol, Wasser oder Aceton, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Der obige Chinolincarbonsäureester kann auch nach einem anderen Verfahren durch Ringschluss eines Anils der Formel
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in welcher R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mittels eines Phosporoxyhalogenids, z. B. Phosphoroxy- chlorid, erhalten werden.
Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderi- vate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirk sam gegen die Darmgattung Eimeria brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattung E. Te- nella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoff in veterinären Massen, wie z. B. konzentrier ten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustieren verwendet werden sollen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel d</I> Eine Mischung aus 5 Teilen 7-n-Dodecyloxy-6-allyl- oxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure und 35 Teilen Thionylchlorid wird 2 Stunden zusammen mit einer ka talytischen Menge von Pyridin unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft, und dem Rückstand werden 25 Teile Benzol zugesetzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene feste Säurechlorid wird zusammen mit 50 Tei- len trockenen Methanols 1 Stunde unter Rückfluss er hitzt, worauf die Lösung eingedampft wird.
Der feste Rückstand wird während einigen Minuten mit 50 Teilen Wasser auf 100 C erhitzt, und das entstehende Gemisch wird abgekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 230 C.
Die 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin - 3 - -carbonsäure, die als Ausgangsstoff verwendet wird, kann wie folgt dargestellt werden: Eine Mischung aus 34 Teilen Methyl-7-n-dodecyloxy- -6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat und 200 Tei len einer 10 gew./vol.%igen Kaliumhydroxydlösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Etwas Holzkohle wird hinzugegeben, und die heisse Mischung wird gefiltert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, worauf der niedergeschlagene Feststoff abgefiltert, mit Wasser ge waschen, 18 Stunden in Vakuum bei 100 C getrocknet und anschliessend aus Dimethylformamid umkristallisiert wird.
Somit erhält man 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hy- droxychinolin-3-carbonsäure, Smp. 249 bis 251 C. <I>Beispiel 2</I> Es wird 1 Teil 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxy- chinolin-3-carbonsäure 24 Stunden mit 1 Teil konzen trierter Schwefelsäure in Lösung in 50 Teilen Methanol unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlt Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der ausgeschiedene Feststoff wird mit Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-n-dodecyl- oxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Schmelz punkt 230 C.
<I>Beispiel 3</I> Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrie ben, jedoch unter Ersatz der 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy- -4-hydroxychinolin-3-carbonsäure durch eine Carbon- säure der folgenden Formel
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und eventuell unter Ersatz des Methanols durch Äthanol (zur Bildung der Äthylester), können die in der unten stehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt werden.
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<I>Herstellung der</I> Ausgangsprodukte Die als Ausgangsstoffe verwendeten Anile können durch Kondensation der entsprechenden Anilinderivate mit entweder Diäthylmethoxymethylenmalonat oder mit Dimethylmethoxymethylenmalonat erzeugt werden.
Ihrerseits können die erwähnten Anilinderivate wie folgt hergestellt werden: 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxyanilin Eine Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 16 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von<B>15,5</B> Teilen 4-Nitro-1,2-dihydroxybenzol in 84 Teilen 2-Äthoxyätha- nol zugesetzt, und die Mischung wird gerührt, während . 18,2 Teile Allylbromid hinzugegeben werden. Das entste hende Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann in 800 Teile Eiswasser eingegossen. Die wässerige Suspension wird 3 Stunden gerührt, gefil tert, worauf der feste Rückstand aus Benzol umkristalli siert wird, wobei sich 2-Allyloxy-5-nitrophenol, Schmelz punkt 85 bis 87 C ergibt.
Eine Mischung aus 19,5 Teilen dieses Nitrophenolderivats, 15 Teilen wasserfreien Ka- liumcarbonats, 27,4 Teilen n-Dodecylbromid und 160 Teilen Aceton wird 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann im noch heissen Zustand gefiltert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird im Äther gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung in Wasser, Salzwasser und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann getrocknet und eingedampft, wobei sich 3-n-Dodecyloxy- -4-allyloxy-nitrobenzol, Smp. 31 bis 33 C ergibt.
Diese Nitroverbindung wird dann zu 3-n-Dodecyl-4-allyloxy- anilin reduziert, indem das unten beschriebene Verfahren wiederholt wird, mit dem Unterschied, dass anstelle von 28,5 Teilen 3-Benzyloxy-4-allyloxynitrobenzol, 36,3 Teile 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxynitrobenzol verwendet werden.
3-ss-Phenoxyäthoxy-4-allyloxyanilin 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-allyloxyanilin 3-ss-(p-Methylphenoxy)äthoxy-4-allyloxyanilin 3-n-Octyloxy-4-allyloxyanilin 3-ss-Äthoxyäthoxy-4-allyloxyanilin 3-ss-(p-Methoxyphenoxy)äthoxy-4-allyloxyanilin Diese Anilinderivate können durch Wiederholungen des eben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxyanilin erzeugt werden, mit dem Unterschied, dass anstelle von 27,4 Teilen n-Dodecyl- bromid 22 Teile ss-Phenoxyäthylbromid, 21 Teile 2,4-Di- chlorbenzylchlorid, 23 Teile ss-(p-Methylphenoxy)äthyl- bromid, 21 Teile n-Octylbromid,
17 Teile ss-Äthoxyäthyl- bromid bzw. 25 Teile ss-(p-Methoxyphenoxy)äthylbromid verwendet werden.
Eine Mischung aus 24,5 Teilen 2-Benzyloxy-4-nitro- phenol, 14,4 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats, 20 Teilen Allylbromid und 48 Teilen Methyläthylketon wird 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im noch heissen Zustand gefiltert. Das Filtrat wird unter vermin dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Benzyloxy- -4-allyloxynitrobenzol, Smp. 70 bis 71 C.
Eine Mischung aus 28,5 Teilen 3-Benzyloxy-4-allyl- oxynitrobenzol, 478 Teilen absoluten Äthanols, 143 Tei len Zinkstaub, 7,8 Teilen Calciumchlorid und 185 Teilen Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im noch heissen Zustand filtriert. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird verdünnte Salzsäure zugegeben, und der entstehende Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert. Somit erhält man 3-Benzyloxy-4-allyloxyanilin-hydrochlorid, Schmelz punkt 183 bis 184 C.
Es werden 29,0 Teile 3-Benzyloxy-4-allyloxyanilin- -hydrochlorid mit einer 2n-Lösung von Ammoniumhy droxyd im Überschuss behandelt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 48 Teile absoluten Äthanols und dann 21,6 Teile Diäthylmethoxymethylenmalonat zugegeben, worauf die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Das absolute Äthanol wird abgedampft, und man erhält Diäthyl-3-benzyloxy-4-allyloxyanilinomethylenma- lonat als Öl.
Eine Mischung aus 42,5 Teilen Diäthyl-3-benzyloxy- -4-allyloxyanilinomethylenmalonat und 230 Teilen Phos- phoroxychlorid wird 3,5 Stunden auf 100 C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird zum grössten Teil unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in eine konzentrierte Ammoniaklösung, die Eis enthält, eingegossen. Es wird ein Halbfeststoff gebildet, der abgefiltert und aus einem Benzol/Aceton- Gemisch umkristallisiert wird.
Somit erhält man Äthyl- -4-chlor - 6 - allyloxy - 7 - benzyloxychinolin - 3 - carboxylat, Smp. 173 bis 174 C. Eine Mischung aus 5 Teilen dieses, 160 Teilen absoluten Äthanols und 2,36 Teilen konzen trierter Salzsäure wird 7,5 Stunden unter Rückfluss er hitzt, worauf man die Mischung über Nacht abkühlen lässt. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-6-allyloxy-7-benzyloxy - 4 - hydroxychinolin-3-carb- oxylat, Smp. 248 bis 249 C.
Process for the preparation of quinoline derivatives The invention relates to a process for the preparation of quinoline derivatives which are effective against coccidia.
According to the invention, quinoline derivatives of the formula:
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produced, in which R1 is an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or an allyl radical, R2 an alkyl radical with 5 to 16 carbon atoms, an alkoxyalkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or a phenoxyalkyl or phenylalkyl radical with a maximum of 15 carbon atoms, whose phenyl nucleus optionally has one or more halogen atoms, alkyl and / or alkoxy radicals, and R3 is an alkenyloxy radical with at most 6 carbon atoms.
The above definition is also intended to include quinoline derivatives that are in the tautomeric form of the formula:
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exist. If R1 represents an alkyl radical, this can be, for example, methyl or ethyl. If R2 is an alkyl radical, this can in particular be an alkyl radical having 6 to 14 carbon atoms, e.g. B. the n-octyl or n-dodecyl radical. If R2 is an alkoxyalkyl radical, this can, for. B. be the ss-Äthoxyäthylradikal.
If R2 represents a phenoxyalkyl or phenylalkyl radical, this can, for. B. the ss-phenoxyethyl or benzyl radical. Suitable substituents which can optionally be attached to the phenyl nucleus of R2 are, for example, chlorine atoms and methyl and methoxy radicals. Examples of R2 are the 2,4-dichlorobenzyl, ss- (p-methylphenoxy) ethyl and ss- (p-methoxyphenoxy) ethyl radicals.
R3 can e.g. B. the allyloxy or 2-methylallyloxy radical.
The following can be mentioned as specific examples of the quinoline derivatives obtainable according to the process: ethyl 6-allyloxy-7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline -3-carboxylate, ethyl 7-benzyloxy-6- (2-methylallyloxy) -4- - hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl-6-allyloxy-7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl-6-allyl-oxy-7-n-dodecyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl -6-allyloxy-7-ss-phenoxyethoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl-6-allyloxy-7- (2,4-dichlorobenzyloxy)
-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl-6-allyloxy-7-ss - (p-methylphenoxy) -ethoxy-4-hydroxyquinoline-3-carbo-oxylate, methyl-6-allyloxy-7-n-octyloxy- 4-hydroxyquinoline -3-carboxylate, methyl-6-allyloxy-7-ss-ethoxyethoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, methyl-6-allyloxy-7-ss- (p-methoxyphenoxy) ethoxy -4-hydroxyquinoline-3-carboxylate and the like. Ethyl 6-allyloxy-7-ss-phenoxyethoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, of which the first 4 and the 6th compound are preferred.
The inventive method consists in that one quinoline carboxylic acid of the formula:
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in which R = and R3 have the above meaning, esterified with an alcohol of the formula Rl-OH, in which R1 has the above meaning. The esterification can be carried out in a manner known per se, for. B. by reaction of the alcohol of the formula R1-OH with the carboxylic acid in the presence of a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or by reacting the alcohol of the formula R1-OH with an activated carboxylic acid derivative, e.g. B. the acid halide, such as the acid chloride.
The carboxylic acid mentioned, which is used as a starting material, can be obtained by hydrolysis of the corresponding ester of the formula
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where R1, R2 and R3 the o.a. Have meanings, are produced.
The hydrolysis can be carried out under acidic conditions, for example in the presence of an inorganic acid such as e.g. B. hydrochloric acid, or under basic conditions, for example in the presence of an inorganic base, such as. B. an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide. The hydrolysis can conveniently be carried out in the presence of a diluent or solvent, e.g. B. ethanol, water or acetone, carried out and accelerated or brought to completion by supplying heat.
The above quinoline carboxylic acid ester can also by another method by ring closure of an anil of the formula
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in which R1, R2 and R3 have the above meaning, by means of a phosphorus oxyhalide, e.g. B. phosphorus oxychloride can be obtained.
As mentioned at the beginning, the new quinoline derivatives are effective against coccidia. They are particularly effective against the genus Eimeria brunetti, and some of them are also effective against the genus E. Tenella and E. necatrix. You can therefore as an active ingredient in veterinary masses such. B. concentrated th feed premasses or medicinal feed masses, which are to be used for the prophylactic treatment of coccidiosis in poultry or other pets.
The invention is explained in more detail below with reference to exemplary embodiments from, the amounts given being based on weight. <I> Example d </I> A mixture of 5 parts of 7-n-dodecyloxy-6-allyl-oxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid and 35 parts of thionyl chloride is refluxed for 2 hours together with a catalytic amount of pyridine heated. The excess thionyl chloride is evaporated and 25 parts of benzene are added to the residue. The mixture is evaporated to dryness and the solid acid chloride thus obtained is refluxed for 1 hour together with 50 parts of dry methanol, whereupon the solution is evaporated.
The solid residue is heated to 100 ° C. with 50 parts of water for a few minutes, and the resulting mixture is cooled and filtered. The solid product is recrystallized from dimethylformamide. This gives methyl 7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 230 C.
The 7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxyquinoline - 3 - -carboxylic acid, which is used as the starting material, can be represented as follows: A mixture of 34 parts of methyl-7-n-dodecyloxy- -6-allyloxy- 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate and 200 parts of a 10% by weight / volume potassium hydroxide solution is refluxed for 2 hours. A little charcoal is added and the hot mixture is filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid, whereupon the precipitated solid is filtered off, washed with water, dried in vacuo at 100 ° C. for 18 hours and then recrystallized from dimethylformamide.
This gives 7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid, m.p. 249 to 251 C. <I> Example 2 </I> 1 part of 7-n-dodecyloxy-6 is obtained -allyloxy-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acid heated under reflux for 24 hours with 1 part concentrated sulfuric acid in solution in 50 parts of methanol. The cooled solution is diluted with water and the precipitated solid is washed with methanol and recrystallized from dimethylformamide. This gives methyl 7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, melting point 230 C.
<I> Example 3 </I> Using the same method as described in Example 1, but replacing the 7-n-dodecyloxy-6-allyloxy--4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid with a carboxylic acid of the following formula
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and possibly by replacing the methanol with ethanol (to form the ethyl ester), the compounds listed in the table below can be prepared.
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<I> Production of the </I> starting products The aniles used as starting materials can be produced by condensation of the corresponding aniline derivatives with either diethyl methoxymethylene malonate or with dimethyl methoxymethylene malonate.
For their part, the aniline derivatives mentioned can be prepared as follows: 3-n-dodecyloxy-4-allyloxyaniline A solution of 5.6 parts of potassium hydroxide in 16 parts of water becomes a solution of 15.5 parts of 4-nitro -1,2-dihydroxybenzene in 84 parts of 2-Äthoxyäthanol added, and the mixture is stirred while. 18.2 parts of allyl bromide are added. The resulting mixture is refluxed for 24 hours, cooled and then poured into 800 parts of ice water. The aqueous suspension is stirred for 3 hours, filtered, whereupon the solid residue is recrystallized from benzene, 2-allyloxy-5-nitrophenol, melting point 85 to 87 ° C. resulting.
A mixture of 19.5 parts of this nitrophenol derivative, 15 parts of anhydrous potassium carbonate, 27.4 parts of n-dodecyl bromide and 160 parts of acetone is refluxed for 3 days. The mixture is then filtered while it is still hot and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in ether and the solution is washed successively with a 2N sodium hydroxide solution in water, salt water and water. The ethereal solution is then dried and evaporated to give 3-n-dodecyloxy--4-allyloxy-nitrobenzene, mp. 31 to 33 ° C.
This nitro compound is then reduced to 3-n-dodecyl-4-allyloxynitrobenzene by repeating the procedure described below, with the difference that instead of 28.5 parts of 3-benzyloxy-4-allyloxynitrobenzene, 36.3 parts of 3 -n-dodecyloxy-4-allyloxynitrobenzene can be used.
3-ss-phenoxyethoxy-4-allyloxyaniline 3- (2,4-dichlorobenzyloxy) -4-allyloxyaniline 3-ss- (p-methylphenoxy) ethoxy-4-allyloxyaniline 3-n-octyloxy-4-allyloxyaniline 3-ss-ethoxyethoxy -4-allyloxyaniline 3-ss- (p-methoxyphenoxy) ethoxy-4-allyloxyaniline These aniline derivatives can be produced by repeating the process just described for the preparation of 3-n-dodecyloxy-4-allyloxyaniline, with the difference that instead of 27 , 4 parts of n-dodecyl bromide, 22 parts of s-phenoxyethyl bromide, 21 parts of 2,4-dichlorobenzyl chloride, 23 parts of ss- (p-methylphenoxy) ethyl bromide, 21 parts of n-octyl bromide,
17 parts of ss-ethoxyethyl bromide or 25 parts of ss- (p-methoxyphenoxy) ethyl bromide can be used.
A mixture of 24.5 parts of 2-benzyloxy-4-nitrophenol, 14.4 parts of anhydrous potassium carbonate, 20 parts of allyl bromide and 48 parts of methyl ethyl ketone is refluxed for 40 hours and then filtered while it is still hot. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol. This gives 3-benzyloxy- -4-allyloxynitrobenzene, m.p. 70 to 71 C.
A mixture of 28.5 parts of 3-benzyloxy-4-allyl oxynitrobenzene, 478 parts of absolute ethanol, 143 parts of zinc dust, 7.8 parts of calcium chloride and 185 parts of water is refluxed for 4 hours and then filtered while still hot. The filtrate is then evaporated under reduced pressure. Dilute hydrochloric acid is added to the residue and the resulting solid is recrystallized from water. This gives 3-benzyloxy-4-allyloxyaniline hydrochloride, melting point 183 to 184 C.
29.0 parts of 3-benzyloxy-4-allyloxyaniline hydrochloride are treated with a 2N solution of ammonium hydroxide in excess, and the mixture is extracted with ether. The essential extracts are dried, filtered and evaporated to dryness. 48 parts of absolute ethanol and then 21.6 parts of diethyl methoxymethylene malonate are added to the residue, and the mixture is refluxed for 4 hours. The absolute ethanol is evaporated off and diethyl 3-benzyloxy-4-allyloxyanilinomethylene malonate is obtained as an oil.
A mixture of 42.5 parts of diethyl 3-benzyloxy-4-allyloxyanilinomethylene malonate and 230 parts of phosphorus oxychloride is heated to 100 ° C. for 3.5 hours. Most of the excess phosphorus oxychloride is evaporated off under reduced pressure and the residue is poured into a concentrated ammonia solution containing ice. A semi-solid is formed which is filtered off and recrystallized from a benzene / acetone mixture.
This gives ethyl -4-chloro-6-allyloxy-7-benzyloxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 173 to 174 C. A mixture of 5 parts of this, 160 parts of absolute ethanol and 2.36 parts of concentrated hydrochloric acid is 7 He refluxed for 5 hours, after which the mixture was allowed to cool overnight. The resulting solid is filtered off and recrystallized from dimethylformamide. This gives ethyl 6-allyloxy-7-benzyloxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 248 to 249 C.