CH494764A

CH494764A - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine

Info

Publication number: CH494764A
Application number: CH1698769A
Authority: CH
Inventors: John Ursprung Joseph; Crawford Anthony William
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1966-02-21
Filing date: 1967-02-20
Publication date: 1970-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer i,2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 ,2-Dihydro- 1 -hydro- xy-4-phenoxypyrimidinen der Formeln
EMI1.1
und deren Säureadditionssalzen, in welchen R1 Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Brom ist, X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und n einen Wert von 0 bis 3 hat.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formeln
EMI1.2

EMI1.3
in welchen die Substituenten Rt, R7 und XII die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure, vorzugsweise einer Perbenzoesäure, bei einer Temperatur von weniger als 500C umsetzt.

Die neuen Verbindungen der Formeln VI A und VI B können auch in anderen tautomeren Formen auftreten, in welchen sie Amine darstellen, abhängig von der Art der Substituenten, der Umgebung usw. In manchen Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen.

Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf die Formeln VI A und VI B Bezug genommen.

Diese Amine können entweder in der nicht protoni- sierten oder freien Basenform oder in der protonisierten oder Säureadditionsform, in Abhängigkeit von dem pH Wert der Umgebung, vorkommen. Sie bilden insbesondere stabile Protonate, d.h. einfache oder doppelte Säureadditionssalze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert werden, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrin-, Milchsäure und ähnlichen. Diese Säureadditionssalze sind vor allem für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll.

Die freien Basen sind gewöhnlich als Säureakzeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionen, bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.

Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, darunter die freien Basen der Formeln VIA und VI B sowie auch deren Säureadditionssalze, besitzen vor allem pharmakologische Wirksamkeit. Sie sind beispielsweise bei Vögeln und Säugetieren, sowie auch bei Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel, die vasodilatatorische Wirksamkeit besitzen, wirksam und sie sind wertvoll als blutdruck-senkende Mittel und zur Behandlung des Schocks. Sie sind ausserdem insbesondere als Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit und als Mittel zur Stimulierung des Zentralnerven- systems nützlich.

Bei Versuchstieren, beispielsweise bei Ratten und Hunden, verursachen diese Verbindungen auch Elektrolyt- und Wasserretention und sind daher gewöhnlich nützlich, um bei Versuchstieren eine mehr als normale Menge von Natrium-, Kalium- und Chlorid ionen, sowie Wasser zu erzeugen. Solche Tiere sind bei pharmakologischen Untersuchungen, z.B. bei der Suche nach Verbindungen mit möglicher diuretischer Aktivität und bei der Erforschung der Wirkung bekannter Diuretica nützlich.

Die neuen Verbindungen der Formel VIA können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, angefangen von der Herstellung der Ausgangsverbindungen IV A; wobei die Verbindungen IVA sowohl die Verbindungen W A1 als IV A2 umfassen:
EMI2.1
In diesen Formeln sind R, R1, R7 und Xn wie oben definiert, R6 ist Wasserstoff oder Niederalkyl und Z bedeutet Brom oder Chlor.

Die entsprechenden Verbindungen der B-Gruppe können ebenfalls nach dem oben angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden, nämlich:
EMI3.1

Auch hier werden die Verbindungen IV Bt und IV B2 von der Formel für die Verbindungen IV B umfasst.

Die Verbindungen der Formel III A stellt man in der Regel, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren her, beispielsweise nach der Methode, die von Braker et al., J. Amer. Chem. Soc., 69, 3072 (1947) beschrieben wurde. Ebenso kann man die Verbindungen der Formel III B, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden herstellen, beispielsweise nach der von Földi et al., Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 755 (1942), beschriebenen Methode.

Aus Gründen der Bequemlichkeit und Kürze wird in der folgenden Beschreibung, wenn immer möglich, nur auf die Verbindungen der Reihe A Bezug genommen, d.h. Verbindungen, bei denen die 6-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen substituiert ist, wie beispielsweise die 2-Amino-6-alkylpyrimidine (III A, IV A1 und W A2) und die l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imi- no-6-alkylpyrimidine (VI A), sowie ähnliche Verbindungen der Reihe A. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Bezugnahme auf die Reihe A nicht als Beschränkung der Erfindung auf diese Verbindungen verstanden werden soll.

Vielmehr soll die Bezugnahme auf die Reihe A so verstanden werden, dass auch die Verbindungen der Reihe B, beispielsweise die 2-Alkyl-6-aminopyrimidine (III B, IV B1 und IV B) und die 1,6-Dihydro-l-hydroxy- -2-alkyl-6-iminopyrimidine (VI B) sowie ähnliche Verbindungen der Reihe B, darunter fallen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln VI A und VI B stellen neue Verbindungen dar, die für zahlreiche pharmakologische Zwecke wertvoll sind. Die Verbindungen der Formel VI A (und die Verbindungen der Formel VI B) sind beispielsweise bei Vögeln und Säugetieren, darunter auch Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel mit vasodilatatorischer Wirksamkeit wirksam und sie sind nützlich zur Senkung des Blutdrucks und zur Behandlung des Schocks. Sie sind ausserdem wertvoll als Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit und als Mittel gegen Viren, sowie als Mittel, die Elektrolyt- und Wasserretention bei Versuchstieren verursachen.

Wie schon weiter oben erwähnt, werden die neuen 12-Dihydro-l -hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VI A erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Pyrimidins einer der Formeln
EMI3.2
worin X, n, R1, Z und R6 wie oben definiert sind, mit einer Percarbonsäure, vorzugsweise einer Perbenzoesäure (Reaktion 3), hergestellt. Bevorzugte Perbenzoesäuren für diese Reaktion sind Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin W Halogen, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen oder die Nitrogruppe und n1 eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten. Beispiele für Percarbonsäuren sind Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Perkampfersäure und ähnliche.

Ausgangsverbindungen der Formel IV A1 können durch Mischen eines Pyrimidins der Formel
EMI3.4
worin R1 wie oben definiert ist und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit einem Phenoxysalz eines Phenols der Formel
EMI4.1
hergestellt werden.

Die neuen 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der Formel VI A, worin R7 Chlor oder Brom ist, können vorzugsweise durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden: III A (mit R6 = Wasserstoff) IV A1 (mit RG = Wasserstoff) Zu IV A2 ffi VI A (mit R7 = Chlor oder Brom) und worin R1, X, Z und n wie oben definiert sind.

Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung (Reaktion 3) der Pyrimidine der Formel IV A in 1,2-Di hydro-l -hydroxypyrimidine der Formel VI A sind insbesondere diejenigen, die weiter oben als geeignete Umwandlungsmittel für Pyrimidine der Formel W A1 (worin R6 Niederalkyl oder Wasserstoff ist) in 1,2-Dihydro-1 -hydroxypyrimidine der Formel VI A (worin R7 Niederalkyl oder Wasserstoff ist) aufgezählt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck sind die oben erwähnten Perbenzoesäuren der Formel XII.

Ausgangsverbindungen mit R7 = Chlor oder Brom können hergestellt werden, indem man entsprechende Pyrimidine mit Wasserstoff in 4-Stellung mit Halogenierungsmitteln umsetzt, wie z.B. die Halogene selbst, d.h.

Chlor und Brom sowie auch die sogenannten positiven Halogenverbindungen.

Der Ausdruck positive Halogenverbindung bedeutet - wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wfrd organische oder anorganische Verbindungen, die Chlor oder Brom mit einer Valenzzahl +1 haben. Solche Verbindungen enthalten üblicherweise ein Chlor- oder Bromatom, das an ein anderes Atom, üblicherweise Sauerstoff oder Stickstoff, in einer anorganischen oder organischen Verbindung gebunden ist, und zwar durch eine polare kovalente Bindung, in der das Halogenatom das positive Ende eines Dipols bildet. Beispiele für an organische positives Halogen enthaltende Verbindungen sind die unterhalogenigen Säuren, z.B. unterchlorige und unterbromige Säure, und die Hypohalogenite, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumhypochlorite und -hypobromite.

Beispiele für organische positives Halogen enthaltende Verbindungen sind Ester unterhalogenlger Säuren, z.B. tert.-Butylhypochlorit; N-Halogenamide, z.B. N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Brombenzamid, N,p-Dichloracetanilid, N-Chlor-p-nitroacetanilid und N-Chlorsuccinimid und N-Chlorphthalimid und andere N-Halogenverbindungen, z.B. N-Bromhydantoin, 1,3 -Dibrom- 5,5 - dimethylhydantoin, 1,3-Dichlor-5,5-di- methylhydantoin und dergleichen. Diese Halogenierungen werden in der Regel nach Methoden, die für die Halogenierung von Diaminopyrimidinen bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche zum Beispiel Brown, The Pyrimidines , Interscience Publishers, New York, S. 169 (1962) und Phillips et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 3922 (1952).

Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyrimidin der Formel III A und einem Phenoxydsalz eines Phenols der Formel XIII kann durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidins und des Salzes in einem Temperaturbereich von 1000 bis 2000C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 1400 und 1800C, durchgeführt werden, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat. Üblicherweise reicht eine Reaktionszeit von etwa 10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei höherer Temperatur, z.B.

1800C, geringere Reaktionszeiten erforderlich sind als bei niedrigeren Temperaturen, z.B. 1400C.

Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide werden bevorzugt, obwohl Phenoxide anderer Metalle, z.B. Magnesium, Kalzium oder Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist gewöhnlich ein Mol des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlor-pyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder mehr Molen des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann vor allem als Verdünnungsmittel und es kann ausserdem als Quelle für das Phenoxidsalz dienen.

Im letztgenannten Fall wird in der Regel ein Mol eines Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz entspricht, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer solchen Menge an Phenol der Formel XIll, die ausreicht die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzugefügt.

Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metalloxid in fester Form hinzuzufügen u. dann das Wasser durch Erhitzen auf zirka 1000C zu entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der Phenoxyd Phenol-Mischung hinzugefügt.

Wahlweise können das Chlorpyrimidin, das Metallhydroxyd und genügend Phenol, um das Phenoxid zu bilden und als Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt werden.

Anstelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdünnungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdünnungsmittel, z.B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmischung verwendet werden.

Das 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV A1 kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Zugabe einer solchen Menge an Al- kalimetallhydroxylösung, die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzulösen, mit nachfolgender Abtrennung der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifugation, hergestellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.

Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phenoxypyrimidin der Formeln W A1 oder IV A2 und einer Percarbonsäure zur erfindungsgemässen Herstellung eines 1 ,2-Dihydro- 1 - -hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel VI A wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vor allem in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Als Perearbonsäuren werden vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel XII für diese Oxydation verwendet. Säuren der Formel XII können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2. Aufl. 431 (1941) und Silbert et al., J. Org. Chem. 27, 1336 (1962).

Wenn in der Formel n1 2 oder mehr ist, dann können die Substituenten W gleich oder verschieden voneinander sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomeren. Alkoxy mit 1-8 C-Atomen sind z.B.: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m-, und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, 3,5-Dichlorperbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-, 4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-, o-, m-, und p-Methoxy perbenzoe-, 3-Nitroperbenzoe-, 2,4-Dinitroperbenzoe-, 3 -Chlor-4-methoxyperbenzoe-, 3 - Chlor-4-nitroperbenzoesäure und dergleichen.

Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IV A1 oder IV Ao und einer Perbenzoesäure der Formel XII werden die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 50"C, vorzugsweise zwischen - 10a und + 100C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander umgesetzt, und die Mischung kann gerührt werden, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von zirka 8 Stunden.

Geeignete Verdünnungsmittel sind z.B. N-Niedrig-alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon; Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die
Butanole und die Pentanole; niedrige Alkanol- und Gly kolester niedriger Alkansäuren, z.B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglykolmonoacetat. Diäthy lenglykolmonoacetat; Äther, wie Diäthyläther, Diisopro pyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther, Diäthylenglykol monobutyläther und dergleichen.

Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln 1V A, oder IN AL und der Perbenzoesäure der Formel XII kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von 1:1 bis 1: 5, vorzugsweise von 1: 1,5 bis 1: 2,5, sind insbesondere geeignet.

Das 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-4-phenoxypyrimidin der
Formel VI A kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch aufein anderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittel bei vermindertem Druck, Auflösung des basischen Pro duktes der Formel VI A in wässriger Säure, z.B. Chlor wasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten wasser unlöslichen Reaktionsprodukten durch Filtrierung, Neu tralisierung des sauren Filtrats, sowie Isolierung des
Produktes der Formel VI A durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden.

Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt werden, bei spielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Her stellung eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlo rids oder sauren Phosphats, und Umkristallisation des
Salzes, gefolgt von - falls gewünscht Rückumwand- lung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.

Die Halogenierung (Reaktion 2) von 4-Phenoxypyri midinen der Formel IV A1 (mit Ro = Wasserstoff) kann durch Mischen des Pyrimidins mit dem Halogenierungs mittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt werden, Beispielsweise wird das Pyrimidin im Falle der Bromierung in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Essigsäure, aufgelöst, und die entstandene Lösung kann im Temperaturbereich von etwa 100 bis 100C allmählich mit einem Mol Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Essigsäure gelöst, vermischt werden. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wasser auszuführen, obwohl eine genügende Menge an organischem Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmischung zu erreichen.

Die Gegenwart einer Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumacetat (wenn das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasserstoffsäure, die gebildet wird, zu isolieren, ist ebenfalls wünschenswert. In ähnlicher Weise ergibt die Verwendung von Chlor im allgemeinen die entsprechenden 5-Chlorpyrimidine der Formel W A2.

Wahlweise kann eine der sogenannten positiven Halogenverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um ein 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV Al (mit R6 = Wasserstoff) zu halogenieren. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV A1 (mit R6 = Wasserstoff), ein Mol der positiven Halogenverbindung, z.B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, und ein inertes Verdünnungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf etwa 500C bis 1000C erhitzt.

Die gewünschten 5-Halo-4-phenoxypyrimidine der Formel IV A2 können aus einer Halogenierungsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, z.B. durch Verdampfung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und das Produkt kann, falls gewünscht, nach bekannten Methoden, z.B. durch Umkristallisation, aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden.

Die erfindungsgemässe Oxydation (Reaktion 3) eines 5-Halo-4-phenoxypyrimidins der Formel IV A.. mit einer Percarbonsäure zur Herstellung eines neuen 1,2 Dihydro-l-hydroxy-5-halo-4-phenoxypyrimidins der Formel VI A wird gewöhnlich in der gleichen Weise durchgeführt, wie oben für die Percarbonsäureoxydation der 4-Phenoxypyrimidine der Formel IV A1 (mit R6 = Wasserstoff oder niedriges Alkyl) zu 1,2-Dihydro-l-hydroxy -4-phenoxypyrimidine der Formel VI A beschrieben.

Die neuen 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-4-phenoxypyrimi- dine der Formel VIA können in die einfachen oder doppelten Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen weiter oben Beispiele gegeben wurden, neutralisiert. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von Verfahren, die allgemein für die Herstellung von Amin-Säure-Additionssalzen bekannt sind, ausgeführt werden. Die Wahl der geeigneten Methode hängt vor allem von einer Vielzahl von Faktoren, darunter Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel VI A, der Säure und des Säureadditionssalzes ab.

Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel VIA in Wasser, das entweder
1 oder 2 Mole der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann man das Wasser durch Verdampfung entfernen. Falls die Säure in einem verhältnismässig unpolaren Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der
Säure und der basischen Verbindung der Formel VIA in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz wegen seiner verhältnismässig geringen Löslichkeit gewöhnlich in dem unpolaren Lösungsmittel ausfällt. Wahlweise kann die basische Verbindung der Formel VI A mit der Säure in Gegenwart eines mässig polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden.

Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton, bzw. Äthylacetat.

Anschliessende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismässig geringer Polarität, z.B. Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes. Es können entweder einfache oder doppelte Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man entweder ein oder 2 Äquivalente der Säure anwendet.

Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formeln VI A können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen Anions des Säureadditionssalzes, z.B. des Chloridions mit einem anderen Anion, z.B. wie oben bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln VI A und VI B können durch entsprechende Acylierung in Verbindungen der Formeln
EMI6.1
überführt werden. In diesen Verbindungen haben die Substituenten R1, R7 und Xn die weiter oben angegebene Bedeutung und Acyl ist der Acylrest einer Carbonsäure.

Wie bereits weiter oben erwähnt, sind die neuen Verbindungen, d.h. Verbindungen der Formeln VI A und VI B sowie die freien Basen und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, insbesondere wertvoll als antihypertensive Mittel, als Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit, als Mittel gegen Viren, als antiinflammatorische Mittel und als Mittel zur Anregung des Zentralnervensystems bei der Behandlung von Vögeln, Säugetieren, darunter von Menschen.

Für diese Zwecke, insbesondere als antihypertensive Mittel, können diese Verbindungen in der nichtprotonisierten (freien Basen-) Form oder in der protonisierten (Säureadditionssalze) Form entweder zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in fester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Kapseln, Puder, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Zäpfchen, sterilen wässrigen oder öligen Dispersionen für parenteralen Gebrauch und dergleichen allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, z.B. in Kombination mit Diuretica, sympathetischen Blockierungsmitteln, Ganglien-Blockierungsmitteln, peripheren Vasodilatatoren, reserpinoiden Verbindungen, Tranquilizers, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antihistaminen und anderen antihypertensiven Mitteln, verwendet werden.

Pulver werden im allgemeinen durch Zerkleinerung der wirksamen Substanz auf eine geeignete feine Korngrösse und Vermischung mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel hergestellt. Das Verdünnungsmittel kann ein geniessbares Kohlenhydrat, z.B. Stärke, sein.

Vorteilhafterweise wird ein Süssmittel sowie ein Geschmackskorrigenz zugegeben.

Kapseln werden in der Regel hergestellt, indem man ein Pulvergemisch, wie oben beschrieben wurde, herstellt und in geformte Gelatineblätter einfüllt. Vorteilhafterweise wird vor dem Abfüllen ein Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat oder Calciumstearat, der Pudermischung zur Erleichterung des Abfüllens zugegeben.

Tabletten können hergestellt werden, indem eine Pulvermischung bereitet wird, die man unter Zusatz eines Gleitmittels granuliert und dann in Tabletten presst. Die Pulvermischung kann hergestellt werden, indem der in geeigneter Weise zerkleinerte wirksame Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel oder Grundbestandteil, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dikalziumphosphat, Calciumsulfat und dergleichen, gemischt wird. Die Pulvermischung kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akazienschleim, und Passieren durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zu der feuchten Granulierung kann das Pulver gekörnt werden, d.h. es wird durch eine Tablettenmaschine gegeben und die entstandenen grossen Tabletten werden zu einem Granulat zerbrochen.

Das Granulat wird in der Regel mit einem Gleitmittel zersetzt, um das Haften an dem Tablettierstempel zu verhindern, indem Stearinsäure, ein Salz der Stearinsäure, Talcum oder Mineralöl zugegeben wird.

Die gleitfähig gemachte Mischung kann dann zu Tabletten gepresst werden.

Vorteilhafterweise kann die Tablette mit einer Schutzschicht aus einer luftdichten Schicht von Schellack, einer Schicht von Zucker und Methylcellulose und einer Politur aus Karnaubawachs versehen werden. Oral einzunehmende Flüssigkeiten werden gewöhnlich in Einheitsdosierungsformen, wie Sirups und Elixieren, hergestellt, bei denen jeder Teelöffel voll eine bestimmte Menge der wirksamen Substanz enthält.

Ein Sirup wird im allgemeinen hergestellt, indem man die wirksame Substanz in einer zweckmässig aromatisierten, wässrigen Sucroselösung dispergiert. In ähnlicher Weise kann man ein Elixier herstellen, indem ein wässrig-alkoholischer Trägerstoff verwendet wird.

Zweckmässigerweise werden Elixiere als Trägerstoffe verwendet, wenn ein therapeutisch wirksames Mittel, das nicht genügend wasserlöslich ist, zugesetzt wird.

Für parenterale Applikation können wässrige Flüssigketten in Einheitsdosierungsform hergestellt werden. Bei der Herstellung der parenteralen Formen wird in der Regel eine abgemessene Menge der wirksamen Substanz in eine Ampulle gegeben und die Ampulle und ihr Inhalt werden sterilisiert und zugeschmolzen. Dazu ist insbesondere eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion vorgesehen, um vor der Applikation als Trägerstoff zur Herstellung einer Dispersion zu dienen. Vorteilhafterweise kann das sterile Wasser ein Lokalanestheticum und eine Puffersubstanz gelöst enthalten. Parenterale, wässrige Lösungen können auch durch Verwendung eines pharmakologisch anwendbaren Salzes der aktiven Substanz, wie sie oben erwähnt wurden, hergestellt werden.

Wahlweise kann eine parenterale Suspension herge stellt werden, indem die wirksame Substanz in einem parenteral anwendbaren pflanzlichen Öl mit oder ohne zusätzliche Hilfsmittel suspendiert und nach der Abfüllung in Ampullen sterilisiert wird.

Für den oralen Gebrauch in der veterinären Medizin wird im allgemeinen die wirksame Substanz in einfacher Weise in Form eines Futterzusatzes hergestellt. Der Fut terzusatz kann die wirksame Substanz in Mischung mit einem essbaren, pharmazeutischen Verdünnungmittel, wie z.B. Stärke, Hafermehl, Schrot, Calciumcarbonat, Talcum, getrocknetem Fischmehl und dergleichen, enthalten.

Der Ausdruck < (Einheitsdosierungsform , , der in der vorliegenden Beschreibung gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch bestimmte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge der wirksamen
Substanz, die so berechnet ist, dass die gewünschte the rapeutische Wirkung erreicht wird, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff, enthält. Die Vorschriften für die Einheitsdosierungsformen sind insbesondere abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften des wirksamen
Stoffes und dem besonderen therapeutischen Effekt, der erreicht werden soll, und (b) den Einschränkungen bei der Vermischung dieser wirksamen Substanzen für thera peutische Verwendung bei Menschen und Tieren, wie sie im einzelnen in dieser Beschreibung aufgeführt sind.

Bei spiele für geeignete Einheitsdosierungsformen für die neuen Verbindungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Oblatenkapseln, Kapseln, Zäpfchen, abgeteilte Vielfache jeder der voranstehenden Formen sowie andere hierin beschriebene Formen.

Die Menge an wirksamer Substanz die appliziert wer den muss, hängt vor allem vom Alter, dem Gewicht des
Patienten, den besonderen zu behandelnden Zuständen, der Häufigkeit der Anwendung und der Art der Anwen dung ab. Die Dosierungsmenge beträgt in der Regel zwi schen 0,1 bis etwa 30mg/kg Körpergewicht, vorzugs weise etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Die menschliche Dosierungsmenge von etwa 5 bis etwa 500 mg/täglich wird gewöhnlich als Einzeldosis oder in drei oder vier Teilen gegeben; vorzugsweise beträgt die Menge für Erwachsene von 25 bis etwa 200 mg. Die Dosierungs mengen in der Veterinärmedizin entsprechen den Men gen der Humanmedizin, wobei die verabreichten Mengen dem Gewicht der Tiere angepasst werden.

Die wirksame Substanz kann mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel in Einheitsdosierungsform vermischt werden, entweder für sich allein oder in Verbindung mit anderen wirksamen Bestandteilen. Die Menge dieser anderen wirksamen Bestandteile muss vor allem im Hinblick auf die übrige Dosierungsmenge der einzelnen Bestandteile bestimmt werden.

So können die neuen Verbindungen mit anderen hypotensiven Mitteln vermischt werden, wie beispielsweise oc-Methyldopa 100-250 mg oder mit Diuretica wie Aminophyllin 100-200 mg, Bendroflumethiazid 2,5-5 mg, Hydrochlorthiazid 10-50 mg, Trichlormethiazid 2-4 mg, Triamteren 25-100 mg, Äthoxzolamid 50-250 mg, Amisometradin 200-400 mg, Spironolacton 25-100 mg; mit sympathetischen Blockierungsmitteln, wie Guanethidinsulfat 10-50 mg, Bethanidinsulfat 5-20 mg, mit Ganglienblokkierungsmitteln wie Pentoliniumbitatrat 20-200 mg, Mecamylamin-Hydrochlorid 2,5-5 mg, Hexamethoniumchlorid 125-250 mg, Chlorisondaminchlorid 25-100 mg: mit peripheren Vasodilatatoren wie Hydralazin 10-100 mg, p-Pyridylcarbinol 50-150 mg, Mebutamat 100-300 mg;

mit reserpinähnlichen Mitteln wie Reserpin 0,1-1 mg, Alseroxylon 2-4 mg, Syrosingopin 0,5-2 mg, Deserpidin 0,1 - 1 mg; mit Tranquillizern wie Meprobamat 200 bis 400mg, Ectylurea 100-300mg, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid 5-20 mg, Promazin-Hydrochlorid 25-150 mg, Diazepan 2-10 mg; mit Beruhigungsmitteln wie Phenobarbital 8-60 mg, Methylprylon 50-100 mg, Amobarbital 20-40mg, Ethchlorvynol 100-200mg und mit Muskelrelaxantien wie Papaverin-Hydrochlorid 20-100 mg, Carisoprodol 200-400 mg und Phenaglykol 200-400 mg.

Wie bereits oben festgestellt, bedeutet der Hinweis auf die Verbindungen der Reihe A, nämlich VIA, in der Beschreibung keine Beschränkung. Vielmehr umfasst das erfindungsgemässe Verfahren auch die entsprechenden Verbindungen der Reihe B, nämlich solche, bei denen die Alkylgruppe R1 sich in 2-Stellung anstelle der 6-Stellung befindet.

Die folgenden Beispiele erläutern besondere Ausführungsformen des effindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel I Teil A 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin
Eine Mischung von 28,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 94 g (1.0 Mol) Phenol und 13,2 g (0,2 Mol) festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang 95 bis 1000 C erhitzt, dann wurde ein Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Methanol umkristallisiert; Ausbeute 31,5 (79% der Theorie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin; F. 192 bis 1940 C. [J. Org. Chem. 17, 1457 (1952) gibt F. 194 bis 1950 C an].

U.V. (Äthanol) 227 mF (± = 14 170); 280 m (± 6870). (0,01 n alk. H2SO4) Schulter 220 mu (± = 16 450): 278 mu (± = 7480). (0,01 n alk. KOH) 227 m (± 14170): 280 (± = 6870).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3340, 3180, 1650, 1575, 1485, 1210, 1185, 790, 760, 680 cm-1.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil A, an, verwendet jedoch an Stelle von Phenol 2,4-Dichlor phenol; p-Chlorphenol; p-Bromphenol; 2,4-Dibromphenol; m-Fluorphenol; 2,4,6-Trichlorphenol und dergleichen, dann erhält man 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenox)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(p-chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(p-brnmpbenoxy)-pyrimidin, 2-Amino- 6-methyl-4- (2,4-dibromphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-methyl-4-(m-fluorphenoxy) -pyrimidin, bzw.

2-Amino-6-methyl-4- (2,4,6-trichlorphenoxy) -pyrimidin und dergleichen.

Ersetzt man ähnlich 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyri- midin beispielsweise durch 2-Amino-6-Äthyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-chiorpyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-methyl-6-Äthyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-chlorpyrimidin, 2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-clllorpyrimidin, und dergleichen und wendet das Verfahren des Beispiels 1, Teil A an, dann erhält man 2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-methyl- 6-Äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, bzw.

2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin und dergleichen.

Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil A an, verwendet jedoch an Stelle der Mischung des 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidins und des Phenols jedes der spezifischen 2-Amino-6-alkyl-chlorpyrimidine und 2-Amino-5-niedrig-alkyl-6-alkyl-4-chlorpyrimidine wie oben erwähnt und jedes der spezifischen Halophenole wie oben erwähnt, so erhält man die ent sprechensen 2-Amino-6-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 2 -Amino - 6 - alkyl - 4- halophenoxypyrimidine, 2-Amino-5 -niedrig-alkyl-6-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino -5-niedrig-alkyl-6-alkyl-4-halophenoxypyrimidine.

Teil B 1 ,2-Dihydro-1 hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -phenoxypyrimidin
Eine Lösung von 14,2 g (0,66 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 val Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 580 C er Sitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 580 C zu einem Sirup eingedampft, in Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 9 filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 5%igem Äthanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 50 C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28 o der Theorie)
1,2 - Dihydro- I -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypiri- midin als Hydrat.

Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurden 2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -phenoxypyrimidin erhalten; F. 190 bis 1930 C.

Ana/y'se für CilHllN302: 13er.: C 60,81 H 5,10 N 19,34 0 14,73 Gef.: C 60,49 H 5,21 N 18,79 0 15,63 U.V. (Äthanol) schwache Schulter 220 m (± = 17 790); 255 mu (± = 7590); 316 mi (± = 7280). (0,01 n alk.

H-SO,) Schulter 223 mu (± 14 320); Schulter 262 mu (± = 4040); 285 mu (s = 6070); Schulter 318 mu (± = 1903). (0.01 n alk. KOH) 265 m1l (± = 7900); 316 lntt (± = 6870).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3360, 3040,
1660, 1650, 1600, 1585, 1560, 1490 cm-l.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle der Peressigsäure in getrennten Versuchen Metachlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt 1,2 -Dihydro-l-hydroxy - 2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin.

Ersetzt man in ähnlicher Weise das 2-Amino-6-me thyl-4-phenoxypyrimidin beispielsweise durch 2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-methyl- 6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino -5-octyl- 6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-tert.butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin und ähnliche und wendet das Verfahen des Beispiels 1,' Teil B, an, so erhält man 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino- 6-äthyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-propyl-4-phenoxy- pyrimidin, 1 ,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-octyl-4-phenoxy- pyrimidin,

1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-methyl-6-äthyl-4-phen- oxypyrimidin, 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-5-octyl-6-propyl-4-phen- oxypyrimidin, bzw.

1 .2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5-tert.butyl-6-propyl-4 -phenoxypyrimidin und dergleichen.

Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, wendet jedoch anstelle des 2-Amino-6-methyl -4-phenoxypyrimidins jedes der anderen 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine, 2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine an, dann erhält man die entsprechenden 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 1 2-Dihydrn-1-hydroxy-24mino-6-niedrig-alkyl-4-halo- phenoxypyrimidine, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-5,6-di-niedrig-alkyl-4-phenoxypyirimidine, bzw.

1,2-Dihydro-1-hydroxy-5,6-di-niedrig-alkyl-4-halophen- oxypyrimidine.

Beispiel 2 Teil A (1) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin 57,2 g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurden unter Rühren bei 500 C zu einer Mischung von 26.4 g (0,4 Mol) von 85So Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90 bis 1000 C gerührt, mit einer Lösung von 120g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und
1 Stunde lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Teorie) 2-Amino-6-methyl-4 -(2,4-dichlorphenoxy)-pyridin; F. 195 bis 1960 C.

Analyse für C48,91 H3,36 Cl26,25 N 15,55 O 5,92 Ber.: C 48,91 H 3,36 Cl 26,25 N 15,55 0 5,92 Gef.: C 49,21 H 3,34 Cl 26,81 N 15,05 0 5,05 U.V. (Äthanol) 223 m (± = 20 650); Schulter 276 mF (E = 7380); 281 mti (± = 7710). (0,01 n H2SO4) 219 m (± = 25 980); 276 mF (± = 7765); 283 m (E = 8440).

(0,01 n KOH) 224 m (± = 19 830); Schulter 275 mii (; = 6580); 281 m (± = 7730).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3476, 3288, 3135, 1650, 1595, 1570, 1500, 1254, 1230, 1170, 1095, 1055, 856, 818, 793 cm-l.

Teil A (2) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
Eine Mischung von 225 g (1,57 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 489 g (3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 500ml Dimethylformamid und 105 g (1,57 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde drei Stunden lang auf 90 bis 1000 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67% der Theorie) 2-Amino-6-methyl -4-(2,4-Dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 195 bis 1960 C.

Teil B (1) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- -(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl -4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol Peressigsäure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 600 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute
17,2 g (60% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imi- no-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. geringe Dunkelfärbung bei 1850 C, schmolz unter Zusetzung 207 bis 208,50 C. Umkristallisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 216 bis 2180 C.

Analyse für C11H2Cl2N3O2: Ber.: C 46,34 H 3,18 Cl 24,87 N 14,74 Gef.: C 47,59 H 3,59 Cl 25,88 N 14,08
U.V. (Äthanol) 257,5 mu (± = 7335); 281 m (± = 2920;) 315 mp, (# = 6130). (0,01 n alk. H2SO4) f 274 mF (E = 5530); 282 m (± = 6520); f 292 mir (± = 5840). (0,01 n KOH) 256 mp (± = 7840); 281 m (# = 3160); 316 mu (± = 6820).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3330, 3080,
1631, 1600, 1568, 1259, 1230, 1187, 1185, 1060, 855, 815 cm-l.

Teil B (2) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4 -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 28,0g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl -4- (2,4 - dichlorphenoxy) - pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0 C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesamte Mischung wurde vier Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 1500 ml Acetonitril unter Rückflusskühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl -4- (2, 4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 216 bis 2180 C.

Beispiel 3 Teil A 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,4-Dichlorphenol wurde auf 650 C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zugegeben, anschliessend wurde auf 600 C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehengelassen und filtriert. Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet u. aus 1000 ml 95%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 70,1 (61% der Theorie) 2-Amino -5,6-dimethyl - 4 - (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 bis 1580 C.

Analyse für C12H11Cl2N3O: Ber.: C 50,72 H 3,90 Cl 24,96 N 14,79 Gef.: C 51,23 H 4,61 Cl 25,06 N 14,68 U.V. (Äthanol) 222 mii (± = 19 550); leichte Schulter 276 mii (± = 6300); 284 mii (± = 7750). (0,01 n H2SO4) Schulter 218 mii (E = 25 500); Schulter 224 mii (# = 23 300);

Schulter 274 mii (E = 6350); 282 mii (E = 8250); 289 mii (e = 8600); leichte Schulter 301 mii (# = 6350). (0,01 n KOH) 222 mii (± = 19 600) Schul- ter 226 mii (± = 19 350); Schulter 274 m (e = 6200): 284 mii (± = 7850).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3480, 3290, 3140, 1645, 1585, 1570, 1260, 1235, 1100, 855, 815, 770 cm-l.

Teil B 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4- -(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
Eine Mischung von 56,8 g (0,2 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl - 4 - (2,4 - dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf 00 C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere drei Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf zirka 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehengelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-5,6 -dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 225 bis 2260 C.

Analyse für C12H11Cl2N3O2: Ber.: C 48,00 H 3,69 Cl 23,62 N 13,99 Gef.: C 47,86 H 3,78 Cl 23,68 N 13,64 U.V. (Äthanol) Schulter 210 mii (± = 28 800); 246 mii (± = 8500); 274 mii (± = 2000); 313 mii ( = 8500).

(0,01 n H2SO4) 218 mii (± = 25 300); Schulter 226 mii (± = 21 600); Schulter 274 m (E = 4200); 296 mii (± = 7200). (0,01 n KOH) 218 mii (± = 29 250); 253 mii (E = 8300); 282 mii (± = 1900); 321 mii (± = 8350).

1.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3410. 3370, 3280, 1650, 1560, 1230, 1210, 1085, 900 cm-l.

Beispiel 4 Teil A 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphen oxy)-pyrimidin
Eine Mischung von 59,7 g (0,3 Mol) unreinem 2-Ami no-6-methyl -4- (2,4- dichlorphenoxy)-pyrimidin, 52,8 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde lang unter Rückflusskühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 33,0 g (31% der Theorie) 2-Amino -6- methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 155 bis 156,50 C.

Analyse für CllHsBrCl2N3O: Ber.: C 37,85 H 2,31 N 12,04 Gef.: C 37,65 H 2,30 N 12,49 U.V. (Äthanol) Schulter 220 mii (± = 1800); Schulter 283 mu (s = 5100); 294 min. (s = 5900). (0,01 n H.SO4) Schulter 218 mii (± = 19 980); 226 mii ( -
19340); Schulter 238 mii (± = 15940); 296 mii (± = 6080). (0,01 n KOH) 226 mii (± = 19 650); Schulter 242 mu (± = 14290);

Schulter 282 mu (± = 5410); 293 m (# = = 6510).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480, 3280, 3140, 1640, 1585, 1560, 1250, 1235, 1100, 1000, 855, 820 cm-1.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil A, an, ersetzt aber das N-Bromsuccinimid durch N-Chlor- succinimid, so erhält man das entsprechende 2-Amino-6 -methyl-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil A, an, und verwendet andere 2-Amino-6-alkyl-4-phenoxy -pyrimidine und 2-Amino-6-alkyl-4-halophenoxypyrimidine, wie z. B.

2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Amino-6-äthyl-4-(2,4-dichlorphenoxy-)pyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen anstelle des 2-Amino-6-methyl-4-(2,4 -dichlorphenoxy)-pyrimidins, dann erhält man die entsprechenden 5-Brom-Verbindungen wie 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.

-butyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-5-brom -4- phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, bzw.

2-Amino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, und dergleichen.

Setzt man in ähnlicher Weise die geeignete 2-Amino -6-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-6-alkyl-4 -halophenoxypyrimidine mit N-Chlorsuccinimid um, so erhält man 2-Amino-6-alkyl-5-chlor-4-phenoxypyrimidin und 2-Amino-6-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidin.

Teil B 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5- -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Lösung von 22,0g (0,62 Mol) 2-Amino-6-me thyl-5-brom-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0 C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt und in eine Lösung von 1500ml Wasser, die 0,14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert.

Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen; Ausbeute 19,0g (84% der Theorie) 1,2-Dihydro -1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4 - dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 212 bis 2140 C.

Analyse für C11HBrCl2N3O2: Ber.: C 36,19 H 2,21 N 11,51 Gef.: C 36,56 H 2,54 N 12,07 U.V. (Äthanol) Schulter 236 mii (e = 22 810); 264 mii (E = 9125); Schulter 281 mu (± = 3650); 333 mii (± = 7885). (0,01 n H2SO4) 226 mii (± = 22920); 263 mii (± = 7485); 329 mii (± = 6130). (0,01 n KOH) 226 mu (± = 22 375); 263 mF (± = 9670); 334 mii (E = 7520).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3330, 3000, 1650, 1625, 1588, 1560, 1495, 1230, 1180, 1095, 1055,
1015, 860, 850, 835, 805 cm-1.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitro-perbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1,2 -Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom -4- (2,4-di- chlorphenoxy) -pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, verwendet jedoch andere 2-Amino-6-alkyl-5-brom-4 -phenoxypyrimidine und 2-Amino-alLyl-5-brom-4-halo- phenoxypyrimidine, wie 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-5-brom -4- phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Amino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichiorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Amino-6-tert.butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 2-Amino-6-octyl-5-brom-4-(2.4-dichlorphenoxy) -pyrimidin und dergleichen,

so erhält man 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 1 ,2-Dihydro - 1 -hydroxy-2-imino- 6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4 -dichlorphenoxy) -pyrimidin,
1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(2,4- -dichlorphenoxy) -pyrimidin, 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-6-tert.butyl-5-brom-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, bzw.

1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(2,4 -dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.

Setzt man in ähnlicher Weise die geeigneten 2-Amino -6-alkyl-4-halophenoxypyrimidine und 2-Amino-6-alkyl -5-chlor-4-halophenoxypyrimidine um, so erhält man die entsprechenden 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-6-alkyl-5- -chlor-4-phenoxypyrimidine und 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy- -2-imino-6-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine.

Beispiel 5 Teil A 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
Eine Lösung von 26 g (0,16 Mol) 2,4-Dichlorphenol und 2,2 g (0,55 Mol) 2-Methyl-6-amino-4-chlorpyrimidin wurde vier Stunden lang auf 1000 C erhitzt, und eine Lösung von 6,0 g Natriumhydroxyd und 150 ml Wasser wurde hinzugefügt. Diese Mischung wurde gerührt bis sie homogen war und dann filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 75 mol 30%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 1,7 g (11% der Theorie) 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin; F. 157 bis 1580 C.

Analyse für CllH9ClnN3O: Ber.: C 48,91 H 3,36 Cl 26,25 N 15,55 Gef.: C 48,61 H 3,11 Cl 25,92 N 15,58 U.V. (Äthanol) 229 mii (± = 1700); Schulter 265 mii (± = 3600); Schulter 273 mu (± = 2700):

Schulter 281 mii (± = 1500). (0,01 n H2SO4) Schulter 238 mii = = 13 450); 266 mii (E = 6950); Schulter 274 mu (± = 6750); Schulter 281 mu (± = 5600). (0,01 n KOH) 228,5 mii (± = 17 850); Schulter 265 mu (s = 3750); Schulter 273 m,u (± = 2800); Schulter 281 mii (± = 1600).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3440, 3300, 3100, 1650, 1595, 1570, 1260, 1235, 1180, 1100, 1010, 835, 825 cm-l.

Durch Erhöhung der Reaktionstemperatur von 1000C auf 1350 C wurde die Ausbeute an 2-Methyl-6-amino-4 -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, das einen Schmelzpunkt von 157 bis 1580 C hatte, auf 46% der Theorie erhöht.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 5, Teil A, an, verwendet jedoch anstelle von 2,4-Dichlorphenol Phenol; p-Chlorphenol, p-Bromphenol, 2,4-Dibromphenol, m-Fluorpheno, 2,4,6-Trichlorphenol und dergleichen, so erhält man 2-Methyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(p-chlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(p-bromphenoxy)-pyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dibromphenoxy)-pyrimidin,
2-Methyl-6-amino-4-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin bzw.

2-Methyl-6-amino-4-(2,4-trichiorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.

Ähnlich erhält man beispielsweise durch Verwendung von 2-Athyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-Propyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-tert.Butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Äthyl-5-methyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin und dergleichen anstelle von 2-Methyl-6-amino-4-chlor pyrimidin die folgenden Verbindungen:

:
2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin,
2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-tert.Butyl-6-amino-4.(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Äthyl-5-methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyri- midin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyri- midin, bzw.

2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin und dergleichen.

Verwendet man das Verfahren des Beispiels 5, Teil A, jedoch anstelle der Verbindung des 2-Methyl-6-amino-4 -chlorpyrimidins und des 2,4-Dichlorphenols jedes der oben beschriebenen 2-Alkyl-6-amino-4-chlorpyrimidine und 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-amino -4- chlorpyrimidine, sowie jedes der spezifischen oben erwähnten Halophenole, so erhält man die entsprechenden 2-Niedrig-alkyl -6-amino-4-phenoxypyrimidine, 2-Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine, 2- Alkyl -5- niedrig-alkyl-6-amino-4 -phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-amino- -4-halophenoxypyrimidine.

Teil B 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2.4 -dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Lösung von 4,5 g (0,0175 Mol) 2-Methyl-6 -amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 100 ml Aceton und 30 ml Äthanol wurde auf 00 C abgekühlt und 6,0 g (0,035 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wurden hinzugegeben. Diese Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf zirka 30ml eingedampft, und eine Lösung von 1,3 g 85% Kaliumhydroxyd und 300 ml Wasser wurde hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 3,5 g (70% der Teorie) 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6- -imino - 4 - (2,4 - dichlorphenoxy) - pyrimidin; F. 214 bis 2160 C.

U.V. (Äthanol) 229 mp (± = 46550); leichte Schulter 258 myt (± = 6950); 283 mii (± = 2700); 296 mii (± = 2150). (0,01 n H1SO4) 214 mii (± 35 250); 221 mii (± = 35 150); Schulter 228 mii (± = 34 000); Schulter 259 mii (2 = 5950): Schulter 265 mEa (E = 5550); Schulter 274 mii (± = 4850):

Schulter 281 mii (± = 3700).

(0,01 n KOH) 229 mii (e = 44 600); Schulter 260 ml, (± = 7400); Schulter 283 mu (± = 2900); 296 mit (± = 2300).

I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3320, 3250, 3200, 1675, 1565, 1475, 1250, 1205, 870, 815 1.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 5, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1,6 -Dihydro- l-hydroxy-2-methyl-6-imino - (2,4 - dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Verwendet man beispielsweise 2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-tert.-Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-5-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Äthyl-5-methyl-6-amino-4-(2,4-dicholrphenoxy) -pyrimidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 2-Propyl-5-tert.butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, und dergleichen anstelle von 2-Methyl-6-amino-4-(2,4 -dichlorphenoxy)-pyrimidin und wendet das Verfahren des Beispiels 5, Teil B, an,

so erhält man 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-äthyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-propyl-6-imino-4-(2,4-dichior- phenoxy)-pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-tertbutyl-6-imino-4-(2,4-di- chlorphenoxy) -pyrimidin, 1,6-Dihydro- l-hydroxy-2-octyl-6-imino-4-(2,4-dichlor- phenoxy)-pyrimidin, 1 ,6-Dihydro-1 -hydroxy-2,5-dimethyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-äthyl-5-methyl-6-imino-4-(2,4- -dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 hydroxy-2-propyl-5-oetyl-6-imino-4-(2,4 -dichlorphenoxy) -pyrimidin, bzw.

1.6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-propyl-5-tert.butyl-6-irnino-4- -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 5, Teil B, an, verwendet jedoch anstelle von 2-Methyl-6-amino-4 -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin jedes der anderen 2-Alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine, 2-Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine, 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine, und 2-Alkyl-5-niedrig-alkyl- 6-amino-4-halophenoxypyrimidine, so erhält man die entsprechenden 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-alkyl-6-imino-4-phenoxy- pyrimidine, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-alkyl-6-imino-4-halophenoxy- pyrimidine, 1 .6-Dihydro-l -hydroxy-2-alkyl-5-alkyl-6-imino-4-phenoxypyrimidine und 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-alkyl-5-niedrig-alkyl-6-imino-4- -halophenoxypyrimidine.

Beispiel 6 Teil A 2-Methyl- 6-amino-5.brom-4-(2,4-dichlorphen- oxy)-pyrimidin
Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil A, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin durch 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin so erhält man 2-Methyl-6-ami no 5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil A, an, macht dieselbe Substitution u. ersetzt ausserdem das N-Bromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid, so erhält man das entsprechende 2-Methyl-6-amino-5-chlor-4-(2,4 dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil A, an, verwendet jedoch andere 2-Alkyl-6-amino-4-phenox- pyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine, wie beispielsweise 2-Äthvl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.Butyl- 6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-(2,4.dichlorphenoxy)-pyrimidin, o-tert.Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy).pyrimidin und dergleichen anstelle des 2-Amino-6-methyl-4-(2,4 -dichlorphenyl-pyrimidins, so erhält man die entsprechenden 5-Bromverbindungen wie 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin,

2-Propyl- 6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.Butyl- 6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichiorphenoxy) -pyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, bzw.

2-Octyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.

In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 2-Alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine und 2 -Alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine mit N-Chlorsuccinimid 2-Alkyl- 6-amino-5-chior-4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-6-ammo-5-chior-4-halophenoxypyrimidine.

Teil B 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5 -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4- dichlorphenoxy)-pyrimidin durch 2-Methyl-6-amino-5 -brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, so erhält man 1,6 - Dihydro-1 -hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2,4 -dichiorphenoxy-pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, macht dieselbe Substitution und verwendet ausserdem anstelle der m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen Peressigsäure, Perbenzoesäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-methyl-6 -imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 4, Teil B, an, verwendet jedoch andere 2-Alkyl-6-amino-5-brom-4- -phenoxypyrimidine und 2-Alky1- 6-amino-5-brom-halo- phenoxypyrimidine, wie z.B.

2-Äthyl- 6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Octyl-6-amino-5-brom -4- phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Äthyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichiorphenoxy) -pyrimidin, 2-tert.Butyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)- -pyrimidin, 2-Octyl-6-amino-5-brnm-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimi din und dergleichen,

so erhält man 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, 1 ,6-dihydro- 1-hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4- -phenoxypyrimidin, 1 ,6-Dihydro-1-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-phen- oxypyrimidin, und dergleichen und 1 ,6-Dihydro-1-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-(2,4 -dichlorphenoxy) -pyrimidin, 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-tert.butyl-6-imino-5-brom-4 -(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, bzw.

1 ,6-Dihydro- l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.

In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 2-Alkyl- 6-amino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 2-Alkyl-6-amino-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-py rimidine die entsprechenden 1 ,6-Dihydro- 1 -hydroxy-2-al- kyl-6-imino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine und 1 ,6-Di- hydro- 1 -hydroxy-2-alkyl-6-imino-5-chlor -4- halophenoxypyrimidine.

Beispiel 7
Eine Mischung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino- -4-phenoxypyrimidins, Essigsäureanhydrid und Diäthyl äther wird etwa 60 Stunden lang bei 250 C gerührt. Der Feststoff, der sich bildet, wird abfiltriert und mit Äther gewaschen; der entstandene Feststoff wird aus Dimethylformamid zu einem 1 ,2-Dihydro - 1 - hydroxy -2- acetyl- imino-4-phenoxypyrimidin umkristallisiert.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 7 an, verwendet jedoch Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man dasselbe Produkt. Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 7 an, verwendet jedoch anstelle des Essigsäureanhydrids Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäurean- hydrid, Isobuttersäurechlorid, Decanoylchlorid,Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert.Butylcyclohexancarbonylchlorid oder p-Nitrophenylacetylchlorid,

so erhalt man die entsprechenden 1 ,2-Dihydro- l-hydroxy-2-propionylimino-, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-crotonylimino-, l,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-cyclohexancarbonylimino-, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-isobutyrylimino-, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-decanoylimino-, 1 ,2-Dihydro - 1 hydroxy-2-phenylacetylimino-, 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2(3 -methoxybutyrylimino) -, 1,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-(p-tert.butylcyclohexancarbonylimino)-, bzw.

1 2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-(p-nitrophenylacetylimino)-4 -phenoxypyrimidine.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1 ,2-Dihydro- 1 hydro- xy-4-phenoxypyrimidinen der Formel EMI14.1 und deren Säureadditionssalzen, worin R1 Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Brom ist, X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und n einen Wert von 0 bis 3 hat dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI14.2 mit einer Percarbonsäure bei einer Temperatur von weniger als 500 C umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Percarbonsäure Perbenzoesäure verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formeln VIA und VIB in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formeln VI A und VI B durch entsprechende Acylierung in Verbindungen der Formeln EMI14.3 überführt, worin Acyl den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet.