Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylcyclohexencarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylcyclohexen carbonsäuren sowie auch deren Alkalisalze.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wei sen die folgenden Formein auf
EMI1.1
worin R" Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen sind in hohem Masse wirksam als empfängnis- und geburtenverhiitendes Mittel bei Tieren. Insbesondere wurde gefunden, dass diese Verbindungen bei oraler Verabfolgung wirksame empfängnis- und geburtenverhütende Mittel bei niedrigen Dosen sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
zu Verbindungen der Formel
EMI1.3
verseift, in den erhaltenen Verbindungen der Formel II die Pyranylgruppe abspaltet, wobei Verbindungen der Formel
EMI1.4
entstehen, und diese anschliessend dehydratisiert zur
Einführung der Doppelbindung in den Hexanring.
Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3 äthyl-4(p-anisyl)-3- und 4-cyclohexencarbonsäuren ist in der USA-Patentschrift Nr. 3 582 253 beschrieben. Die hier beschriebene Synthese erwies sich als unbefriedi gend für die Herstellung der neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Säuren können in ihre entsprechenden Alkalisalze überführt werden, auch kann man die freien Säuren verestern, wobei in den erhaltenen Estern die aliphatischen Alkoholreste 1-8 C-Atome aufweisen. Die erfindungsgemäss hergestellten Säuren kdnnen dazu verwendet werden, um die phenolischen llydroxylgruppen mit Säureanhyden mit 2-9 C-Atomen zu acylieren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I können z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI2.1
Das Lacton der Formel I liegt in der Regel in vier Formen vor. Die Form, die willkürlich als C-Lacton bezeichnet ist, wird in einer bevorzugten Ausführungs- form des erfindungsgemässen Verfahrens wie folgt weiter umgesetzt:
EMI2.2
Es ist vor allem von grösster Wichtigkeit, dass die Verbindung der Formel III in gereinigter Form erhalten wird, da bei der Dehydratisierung dieser Verbindung in der Regel Nebenprodukte gebildet werden, deren Entfernung absolut unmöglich ist, wenn Verunreinigungen vorhanden sind. Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel III kann z.
B. wie folgt durchgeführt werden:
EMI2.3
EMI3.1
Das S3-Isomere der Verbindung der Formel IV wird bevorzugt wie folgt erhalten:
EMI3.2
Die Verbindungen der Formein IV und V können ebenfalls durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel
EMI3.3
und anschliessende Hydrolyse zu den freien Phenolen mit heissern wässrigem Kaliumbicarbonat erhalten werden.
Beispiel 1
C-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetra hydropropyanyloxyphenyl)cyclohexancarbonsäure.
Das Grignard-Reagenz wird aus 75 g p-Bromphenoltetrahydropyranyläther (beschrieben in J. A. C. S., 70, 4197-4189 (1948) und 16 g Magnesiumspänen in 300 ml Ather plus 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt.
Die erhaltene Lösung wird kräfig bei-40 C gerührt, während eine Lösung von 58 g Äthy-2-methyl-3-äthyl4-ketocyclohexancarboxylat in 90 ml Äther innerhalb von 20 Minuten zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 250 C erhitzt, 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und abschliessend 20 Minuten am Rück- fluss erhitzt. Die Hydrolyse wird durch Zusatz von 500 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumacetat bei -15 C durchgeftihrt, worauf die organische Phase mit 400 ml Ather verdtinnt und das gesamte Gemisch zur Entfernung von Magnesiumteilchen filtriert wird. Die organische Phase wird abgetrennt und mit weiteren 100 ml Ammoniumacetatlösung, mit Wasser und dann mit 300 ml 10 %igem wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen. Nach der Trocknung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die Lösung der Reaktionsprodukte unter vermindertem Druck eingeengt.
Das zuriickbleibende C)l wird innerhalb 1 Stunde auf eine Temperatur von 1400 C unter einem Druck von 0,02 mm erhitzt, um flüchtige Materialie, z. B. nicht umgesetzten Ketoester, Phenol, Tetrahydropyranyläther und andere Nebenprodukte zu entfernen. Der glasartige Rtickstand, der bei 140 C/0,02 mm nicht flüchtig ist und 61 g wiegt, ist ein komplexes Gemisch vonLactonen und Hydroxyestern.
Eine Probe von 10 g des nicht fltichtigen Reaktionsprodukts wird an einer Chroatographiesäule aus neutralern Alumiiumoxyd entwickelt. Durch Elution mit Benzol und Benzol-Ather-Gemischen werden insgesamt 3 bis 4 g ölige gemischte Lactone erhalten, die durch die Infrarotspektren identifiziert werden, die keine Hydroxylabsorption und bei 5,6 bis 5,8 Carbonylabsorption zeigen. In einem oder mehreren der Eluatrück- stände wird Kristallisation ausgelöst, und die Impfkristalle werden entfernt. Alle Eluate werden vereinigt und aus Hexan, das eine geringe Athermenge enthält, umkristallisiert, wobei insgesamt 1,5 g des C-Lactons von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydropyranyloxyphenyl)-cyclohexancarbonsäure in Form von weissen Prismen erhalten werden.
Der Schmelzbereich beträgt 95 bis 1150 C, wobei die Spektraldifferenzen zwischen den verschiedenen Fraktionen nur unbedeutend sind.
Die Bezeichnung C-Lacton wird gebraucht, um dieses Produkt von drei anderen theoretisch mbglichen Isomeren zu unterscheiden, die sich durch Variationen der Konfiguration der Methyl- und Athylgruppen ergeben können.
Analyse: berechnet fir C2,H2804: C 73,22; H 8,19 gefunden: C 73,46; H 8,14 @@max. (KBr: 5,70; 7,97; 8,46; 8,98; 9,87;
10,32; 10,76; 11,40; 11,85 .
Beispiel 2
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydropyranyl oxyphenyl)cyclohexancarbonsäure.
Ein Gemisch von 50 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen nicht flllchtigen Reaktionsprodukts, 30 g Natrium hydroxyd, 500 ml Methanol und 170 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rühren am RiickfluB erhitzt. Nach Verdünnung mit 400 ml Wasser wird das Verseifungsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft, um das Methanol zu entfernen.
Ein nicht verseifbares Material in Form eines viskosen Öls (7,8 g) wird aus dem alkalischen Konzentrat durch Extraktion mit Ather entfernt. Zur wässrigen Phase werden 250 ml Methylendichlorid gegeben. Dieses Zweiphasensystem wird bei 0 C gerührt, während kalte 5 %ige Salzsäure zugesetzt wird, bis die wässrige Phase mit Testpapier sauer reagiert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Pahse mit zwei Ideinen Portionen Methylendichlorid weiter extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridlösungen werden schnell zweimal mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxyd gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Trockenmittels sofort filtriert.
Durch Einengung der Methylendichloridlösung unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der aus einem kristallinen Feststoff und einem viskosen Ol besteht.
Durch Verreiben mit 100 ml Methylendichlorid und Filtration werden 12 g kristalline Oxycarbonsäure erhalten. Durch Einengung und längeres Kühlen der Mutterlauge werden weitere 9,5 g dieser Verbindung erhalten. Die Gesamtmenge von 21,5 g besteht aus einem Gemisch von Epimeren am Tetrahydropyranylätherteil des Molekiils.
Die 2 - Methyl - 3 - äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydro- pyranyloxyphenyl)cyclohexancarbonsäure kann durch fraktionierte Kristallisation zwischen Aceton und Athyl- acetat in ihre einzelnen Epimeren getrennt werden. Auf diese Weise werden ein willkiirlich als I bezeichnetes Isomeres, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 184 bis 1850 C schmilzt, und ein als II bezeichnetes Isomeres erhalten, das nach Umkristallisation aus Athylacetat bei 194 bis 1950 C schmilzt.
Analyse: C H berechnet fur C21H30O5: 69,58 8,34 gefunden (1): 68,99 8,52 gefunden (II): 68,81 8,43 @@max. (II: KBr): 2,90; 5,88; 8,10; 8,28; 8,41;
8,84; 8,99; 9,60; 9,72; 10,35;
10,82; 11,43; 11,98 .
@@max. (I:I KBr): 2,90; 5,88; 8,10; 8,28; 8,41;
9,00; 9,28; 9,70; 11,03; 11,80;
11,89; 12,00 .
Jedes dieser Isomeren ergibt die gleiche phenolische Hydroxycarbonsäure, wenn es mit wässriger methanolischer verdiinnter Säure auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise depyranyliert wird.
Wenn gemäss diesem Beispiel das in Beispiel 1 beschriebene kristalline C-Lacton verseift wird, wird das gleiche Oxycarbonsäureepimerengemisch erhalten, das beim vorstehend beschriebenen Versuch aus dem nicht flllchtigen rohen Grignard-Reaktionsprodukt erhalten worden ist.
Beispiel 3
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl) cyclohexancarbonsäure.
Ein Gemisch von 13,8 g der Tetrahydropyranylhydroxycarbonsäure (kristallines Epimerengemisch) von Beispiel 2, 350 ml Methanol, 45 ml Wasser und 2,0 ml 12,5n Salzsäure wird 40 Minuten bei 20 bis 250 C gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Pyridin und 350 ml Wasser zu der erhaltenen klaren Lbsung wird diese unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 300 ml eingedampft, um Methanol und Dihydropyran zu entfernen.
Zu dem aus Wasser und viskosem Öl bestehenden Riickstand werden 35 ml 4n-Salzsäure gegeben. Das Ge- misch wird zweimal mit je 200 ml Ather extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, tiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein viskoses Ö1 eingedampft. Dieses ijl wird in 40 ml Methylendichlorid gelöst. Diese Lösung wird bei 0 C gehalten, wobei 7,5 g kristalline 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydr- oxyphenyl)cyclohexancarbonsäure vom Schmelzpunkt 219 bis 2220 C erhalten werden.
Durch Umkristallisation aus Aceton-Methylendichlorid wird die phenolische Oxycarbonsäure als dichtes weisses Granulat vom Schmelzpunkt 222 bis 2240 C erhalten.
Wne in Beispiel 2 bemerkt, wird durch Depyranylierung der einzelnen Epimeren I und II eine Oxycarbonsäure erhalten, die mit der vorstehend beschriebenen identisch ist.
Analyse: C H berechnet fur C16H22O4: 69,04 7,97 gefunden: 68,46 8,05 @@max. (KBr): 2,78; 3,06; 5,86; 8,07; 8,29; 8,63;
9,11; 10,31; 10,98; 11,58; 11,90;
12,00 .
Beispiel 4
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl) cyclohexancarbonsäure.
Zu einer Lbsnng von 6,0 g 2-Methyl-3-äthyl-4-hydr- oxy-4-(p-hydroxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (Beisiel 3) in 75 ml Pyridin werden 15 ml Essigsäurcanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 250 C gehalten und das Acetylierungsgemisch anschlieBend in Eis und Wasser hydrolysiert. Das oblige Produkt wird zweimal mit je 75 ml Ather extrahiert.
Die vereinigte Atheribsung wird zur Entfernung des Pyridins mit kalter 5 %iger Salzsäure gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem ldebrigen kristallinen Riickstand eingedampft, der aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird, wobei 5,6 g 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy- 4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarbonsäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 199 bis 2010 C erhalten werden.
Analyse: C H berechnet fur C18H24O5: 67,48 7,55 gefunden: 67,39 7,67 @@max. (KBr): 2,79; 5,71; 5,89; 8,17; 8,30;
10,89; 11,70 .
Beispiel 5
Anhydrid von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4- (p-acetoxyphenyl) cyclohexancarbonsäure.
Zu einer Suspension von 4,7 g 2-Methyl-3-äthyl-4- hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (Bei spiel 3) in 40 ml Essigsäureanhydrid werden 2 ml Pyridin unter schnellem Riihren gegeben. Nach 5 Minuten bei 250 C wird die erhaltene klare Lösung in ein Ge- misch von Eis und Wasser gegossen, worauf noch 10 Minuten kräftig gerührt wird, um die Hydrolyse des tiberschussigen Essigsäureanhydrids zu bewirken. Der gebildete weisse kristalline Feststoff wird abfiltriert, auf der Nutsche gut mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,2 g weisse Prismen erhalten werden, die bei 105 bis 1100 C schmelzen.
Durch Umkristallisation aus Ather wird ein Produkt erhalten, das bei 112 bis 1140 C schmilzt.
Durch das Infrarotspektrum wird dieses Produkt als das Anhydrid von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acet- oxyphenyl)cyclohexancarbonsäure, Monoessigsäure (Solvat) identifiziert.
Analyse: C H berechnet fur C38H50O11. 66,86 7,34 gefunden: 66,96 7,40 nax. (KBr): 2,83; 5,50; 5,77; 8,12; 8,37; 8,57;
9,22; 10,00; 10,31; 10,89; 11,79;
12,42 .
Beispiel 6
Methyl-2-methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydro pyranyloxyphenyl)cyclohexancarboxylat.
Ein Gemisch von 4,0 g kristallinem C-Lacton von
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tertrahydropyranyloxy phenyl)cyclohexancarbonsäure (Beispiel 1), 2,0 g Natriumhydroxyd, 20 ml Methanol und 20 ml Wasser wird
1 Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, um das Lacton zu verseifen. Die klare wässrige methanolische Lbsung wird mit 130 ml Dimethylformamid verdünnt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 65 ml eingedampft, wodurch das gesamte Methanol und Wasser entfernt werden. Zur restlichen Dimethylform amidibsung werden 4,7 ml Dimethylsulfat gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 250 C geschtittelt und erneut unter vermindertem Druck eingedampft, um den grössten Teil des verbliebenen Dimethylformamids zu entfernen.
Der pastenartige Rückstand wird mit einem Ather-Wasser-Gemisch ausgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt, und die Ätherlösung wird mit kaltem 2 %igem wässrigem Natriumhydroxyd gewaschen. Sie wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und cingedampft, wobei 4,7 g weisses kristallines Methyl-2 methyl - 3 - äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydropyranyloxyphenyl)cyclohexancarboxylat vom Schmelzpunkt 120 bis
1270 C erhalten werden.
Analyse: C H berechnet fur C22H32O5: 70,18 8,57 gefunden: 70,37 8,51 @@max. (KBr): 2,83; 5,81; 8,03; 8,29; 8,47; 8,99;
9,60; 10,30; 10,81; 11,42; 11,98 .
Beispiel 7
Methyl-2-methyl-3 -äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxy- phenyl)cyclohexancarboxylat.
Ein Gemisch von 4,0 g Methyl-2-methyl-3-äthyl-4- hydroxy - 4 - (p-tetrahydropyranyloxyphenyl)cyclohexan carboxylat (Beispiel 6), 20 ml Methanol und 2 ml Wasser, das 4 Tropfen 12,5n-Salzsäure enthalt, wird 20 Minuten bei 250 C gerührt. Zur erhaltenen klaren Lbsnng werden 120 g Wasser und 1,0 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird dreimal mit je 60 ml Ather extrahiert.
Die vereinigte Atherl5sung wird mit kalter 2 tiger Salz säure, dann mit Wasser und anschliessend mit 10 %igem wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen. Die Atherib- sung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,5 g Methyl-2-methyl-3-äthyl- 4-hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexancarboxylat als amorphe glasartige Masse erhalten werden.
Analyse: C H berechnet fur C17H24O4: 69,83 8,28 gefunden: 69,28 8,38 @@max. (in Substanz): 2,90; 5,82; 8,25; 8,58; (Neat) 9,63; 9,82; 12,00 .
Beispiel 8 Methyl-2-methyl-3 athyl-4-hydroxy-4- (p-acetoxyphenyl)- cyclohexancarboxylat.
A. 2,5 g Methyl-2-methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p- hydroxyphenyl)-cyclohexancarboxylat (Beispiel 7) werden 20 Minuten bei 250 C in einem Gemisch von
15 ml Pyridin und 15 ml ssigsäureanhydrid acetyliert.
Die Hydrolyse der Acetylierungslösung in Eis und Wasser ergibt ein viskoses obliges Product, das kristallin wird, wenn das Hydrolysengemisch 20 Stunden bei 0 C gehalten wird. Dieser Feststoff wird abgenutscht, an der Luft gut getrocknet und aus Ather umkristallisiert, wobei Methyl-2-methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarboxylat in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 1190 C erhalten wird.
Analyse: C H bercchnet für C19H20H3: 68,24 7,84 gefunden: 68,31 7,80 @@max. (KBr): 2,87; 5,71; 5,82; 8,10-8,30; 8,65;
9,61; 9,80; 10,91; 11,80 .
B. Das Anhydrid von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy- 4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (Beispiel 5) wird 30 Minuten in einem Gemisch von Pyridin und Methanol am Rückfluss erhitzt, wobei ein Produktgemisch erhalten wird, aus dem Methyl-2-methyl-3-äthyl- 4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarboxylat vom Schmelzpunkt 118 bis 1190 C isoliert wird.
Weitere Produkte sind 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy- 4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (Beispiel 4) und 2 - Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (Beispiel 3).
Beispiel 9
2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl) 4cyclohexencarhonsiure.
A. Zu einer Suspension von 6,0 g 2-Methyl-3-äthyl- 4-hydroxy - 4 - (p-hydroxyphenyl) cylclhexancarbonsäure (Beispiel 3) in 100 ml Ather werden unter kräftigem Riihren 4,0 ml Bortrifluoridätherat gegeben. Nach einer Rührdauer von 4 Minuten bei 250 C hat sich der Feststoff vollständig gelöst. Nun werden 75 g Eis plus Wasser zugesetzt. Durch kräftiges Schütteln wird der Katalysator zerstört. Die Schichten werden getrennt.
Die Ätherlösung wird zweimal mit kleinen Wassermengen gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein glasartiger Rtickstand erhalten wird. Der Rtickstand wird in 45 ml warmem Methylendichlorid gelöst. Zur Lbsung werden einige Wassertropfen gegeben. Das Gemisch wird einige Stunden bei 250 C ge rnhrt, wobei 3,4 g eines feinen wasserfreien Granulats von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-4-cyclohexencarbonsäure vom Schmelzpunkt 193 bis 1950 C erhalten werden. Eine zweite Umkristallisation ergibt ein Material vom Schmelzpunkt 197 bis 1990 C.
Das Infrarotspektrum in einer Kaliumbromidscheibe ist für diese Struktur ungewöhnlich. Offensichtlich liegt dieses Material als Kristallgitterdimeres vor, wenn es aus Methylenchlorid in Gegenwart von Wasser kristallisiert wird. Es kann unter vermindertem Druck ohne chemische Veränderung sublimiert werden, aber das Sublimat ist ein amorpher glasartiger Stoff, der durch Erhitzen in die Kristallform überführt wird, die bei 197 bis 1990 C schmilzt und die nachstehend genannten Werte des Infrarotspektrums zeigt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt einen Vinylwasserstoff.
Durch Umliristallisation aus Nitromethan wird eine andere allotrope Form mit etwas verändertem Infrarotspektrum erhalten. Diese Form wird jedoch (durch Erhitzen) in die beschriebene Form umgewandelt.
Analyse: C H berechnet fur C16H0O3: 73,82 7,74 gefunden: 73,87 7,87 @@max. (KBr) : Aus CH2Cl2 + H2O:
3,00; 5,88; 8,11; 8,75; 11,79; 12,08;
14,20; 14,90 .
Aus CffNO2:
2,95; 5,88; 8,10; 8,50; 11,60-11,70; 13,80 .
Die Acetylierung dieser @@-Säure mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer grossen Pyridinmenge ergibt in hoher Ausbeute 2-Methyl-3-äthyl-4-(acetoxy- phenyl)-4-cyclohexencarbonsäure, die mit der gemäss Beispiel 13 erhaltenen Säure identisch ist.
B. Ein Gemisch von 0,4 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(p- acetoxyphenyl)-4-cyclohexencarbonsäure (Beispiel 13), 1,2 g Kaliumbicarbonat und 25 ml Wasser wird 10 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Abküh- lung wird die Bicarbonatlösung mit verdiinnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Ather extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem glasartigen Riickstand eingedampft, der zweimal aus Methylenchlorid in Gegenwart von Wasser umkristallisiert wird, wie vorstehend unter A. beschrieben, wobei 0,25 g feines weisses Granulat erhalten wird, das bei 194 bis 1970 C schmilzt und das gleiche Spektrum hat wie die unter A. beschriebene @@-Säure.
C. Ein Gemisch von 3,0 g des Anhydrids von 2-Mcthyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyhenyl)cyclohexancarbonsäure (Beispiel 5), 0,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 7,0 ml essigsäureanhydrid und 100 ml Essigsäure wird 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter Vakuum eingedampft. Der oblige Rückstand wird in 100 ml Ather gelöst und zur Entfernung der Sulfonsäure mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird zu einem viskosen iil eingedampft. Dieses ijl, das im wesentlichen aus dem dehydratisierten Anhydrid besteht, wird hydrolysiert, indem es mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran 8 Stun den unter Rühren am Rückfluss erhitzt wird.
Das Hydrolysengemisch wird durch Filtration geklärt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ather extrahiert. Durch Umkristallisation des glasartigen Ätherrückstandes auf die unter A. beschriebene Weise werden 1,2 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxy- phenyl)-4-cyclohexencarbonsäure erhalten, die mit dem unter A. und B. beschriebenen Produkt identisch ist.
D. Eine Lösung von 0,1 g des C-Lactons von 2-Me thyl-3 -ithyl-4-hydroxy-P(phydroxyphenyl) cyclohexan- carbonsäure (Beispiel 15) und 0,2 g Natriumhydroxyd in 2 ml Wasser und 2 mil Methanol wird 25 Min. am Rück- fluss erhitzt. Nach Zusatz von 10 ml Wasser zur alkalischen Lösung wird diese auf ein Volumen von 8 ml eingedampft, um das Methanol zu entfernen, und dann gckühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausgefällte Öl wird mit Ätherlösung wird ein glasartiger Rückstand erhalten, der in 5 ml Nitromethan gelöst und zur Entfernung aller Ätherspuren erneut eingedampft wird.
Das ol wird erneut in 5 ml Nitromethan gelöst und bei 0t C gehalten, wobei 0,03 g weisse Mikroprismen von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hyroxy- phenyl)-4-cyclohexencarbonsäure erhalten werden, die das gleiche Infrarotspektrum (KBr) hat wie die unter A. beschriebene, aus Nitromethan umkristallisierte Verbindung.
Beispiel 10 Natriumsalz von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)
4-cyclohexencarbonsäure.
Zu einer Lösung von 0,5 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(phydroxyphenyl)-4-cyclohexencarbonsäure (Beispiel 9) in 12 ml Methanol werden 0,2 g Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei 450 C 10 Minuten gerührt und unter Vakuum auf einen festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird gut mit 15 ml Methanol gemischt. Das Gemisch wird zur Entfernung einer geringen Menge Natriumbicarbonat filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der feste Riickstand pulverisiert und tiber Phosphors a ure- anhydrid getrocknet, wobei das Natriumsalz von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-4-cyclohexencarbonsäure als flockiges, weisses, nicht hygroskopisches Pulver erhalten wird, das in Wasser leicht löslich ist.
@@max. (KBr) : 2,92; 6,45; 6,60; 7,07; 7,95; 8,08;
8,50; 9,08; 12,02 ê.
Beispiel 11
2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-3-cyclohexen carbonsäure.
A. Ein Gemisch von 2,0 g 2-Methyl-3-äthyl-4-hydr- oxy - 4 - (p-hydroxyphenyl) cyclohexancarbonsäure (Beispiel 3), 0,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 ml Essigsäure wird 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum zu einem glasartigen Rtickstand eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml 4 %igem wässrigen Natriumhydroxyd $gelöst. Die Ldsung wird neutralisiert, indem ein kräftiger Kohlendioxydstrom durchgeleitet wird, bis die Lösung mit Testpapier neutral reagiert. Durch Extraktion dieser neutralen wässrigen Lösung mit zwei kleinen Portionen Methylenchlorid werden 0,3 g einer Lactonverbindung entfernt, die auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise gereinigt wird.
Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure amgesäuert und dreimal mit je 20 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem amorphen glasartigen Rtickstand eingedampft.
Der Rückstand wird erneut in 15 ml Methylendichlorid gelöst und bei 0 C gehalten, wobei 0,8 g 2-Methyl-3 äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-3-cyclohxencarbonsäure als weisse Mikroprismen erhalten werden. Dieses Material liegt je nach der Geschwindigkeit und Art der Kristallisation offensichtlich in mehreren polymorphen Formen vor. Durch sehr langsame Kristallisation aus Methylendichlorid in Gegenwart einiger Wassertropfen werden feine wasserfreie Prismen erhalten, die bei 147 bis 1480 C schmelzen. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt keinen Vinylwasserstoff.
Analyse: C H berechnet fur C16H20O3: 73,82 7,74 gefunden: 73,70 7,96 @@max. (KBr): 2,92; 5,88; 8,08; 8,51; 8,71; 9,04;
11,41 ; 12,08 .
B. Ein Gemisch von 0,8 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(p- acctoxyphenyl)-3-cyclohexencarbonsäure (Beispiel 12), 3,0 g Kaliumbicarbonat und 60 ml Wasser wird 10 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird die Bicarbonatlösung mit verdiinnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 40 ml Ather extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf einen glasartigen Riickstand eingedampft, der aus Methylendichlorid in Gegenwart von Wasser auf die unter A. beschriebene Weise umkristallisiert wird, wobei 0,6 g weisse Mikroprismen erhalten werden, die bei 145 bis 1470 C schmelzen und das gleiche Spektrum haben wie die gemäss A. isolierte @3-Säure.
Beispiel 12 Natriumsalz von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)
3-cyclohexencarbonsäure.
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 0,35 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-3-cyclohexencarbonsäure (Beispiel 11) in Wässrigem Methanol mit 0,15 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Durch Aufarbeitung in der gleichen Weise wird das Natriumsalz der Carbonsäure als flockiges, weisses, nicht hygroskopisches Pulver erhalten, das in Wasser leicht löslich ist.
@@ max. (KBr) : 2,92 ; 6,45 ; 6,60; 7,07; 7,95; 8,08;
8,52; 8,75; 9,09; 11,32; 12,04 .
Beispiel 13
2-Methyl-3-äthyl-4-(p-acetoxyphenyl)-4-cyclohexen carbonsäure.
Ein Gemisch von 3,9 g 2-Methvl-3-äthyl-4-hydroxy- 4-(p-acetoxyphenyl)cylcohexancarbonsäure (Beispiel 4) und 200 ml Essigsäure wird schnell zum Sieden erhitzt, worauf 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat auf einmal zugesetzt wird. Die Essigsäurelösung wird 5 Minuten am Rückfluss erhitzt und dann zur Neutralisation der Toluolsulfonsäure mit 0,2 g Natriumacetat behandelt.
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um die essigsäure zu eutfernen. Der pastenartige Rllckstand wird mit 200 ml Ather und 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Atherschicht wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Va kuum auf einen klebrigen kristallinen Rückstand eingeengt. Der Riickstand wird zweimal aus einem Ather- Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei 2,1 g 2-Methyl3-äthyl-4-(p-acetoxyphenyl)-4-cyclohexencarbonsäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 154 bis 1550 C erhalten werden. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt ein Vinylproton in dieser Verbindung.
Analyse: C H berechnet fur C18H22O4: 71,50 7,33 gefunden: 71,25 7,58 @@max. (KBr): 5,69; 5,91; 8,19; 8,30; 9,75; 10,90;
11,73; 11,90 .
Beispiel 14
2-Methyl-3-äthyl-4-(p-acetoxyphenyl)-3-cyclohexen
A. Ein Gemisch von 1,0 g 2-Methyl-3-äthyl-4-hydr- oxy - 4 - (phydroxyphenyl)cyclohexancarbonslure (Beispiel 3), 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Essig sanre wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und dann zur Entfernung der Esigsäure unter Vakuum eingedampft. Der glasartige Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Acetylierungsgemisch wird 20 Minuten bei 25 C ge- halten und in Eiswasser hydrolysiert. Das ölige Produkt wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigte Äherlösung wird auf 0 C gekühlt und zweimal mit je 40 ml eiskaltem 7 %igem wässrigem Kaliumcar- bonat schnell extrahiert, um die carbonsäure von dem als Nebenprodukt gebildeten Lacton abzutrennen, das bei der Dehydratisierung ebenfalls gebildet wird. Die Kaliumcarbonatextrakfe werden sofort mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und dann zweimal mit je 35 ml Ather extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf einen kristallinen Rnckstand eingedampft, der zweimal aus Ather-Hexan umkristallisiert wird, wobei 0,65 g 2 - Methyl-3-äthyl-4-(p-acetoxyphenyl)-3-cyclohexencarbonsäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 145 bis 1470 C erhalten werden.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt keinen Vinylwasserstoff.
Analyse: C H berechnet für C18H22O4: 71,50 7,33 gefunden: 71,66 7,29 aAInax (KBr): 5,69; 5,88; 8,22; 8,37; 9,74; 9,85;
10,92; 11,41; 11,77 .
B. In Beispiel 9C ist die Dehydratisierung von 3,0 g des Anhydrids von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-(p-acet- oxyphenyl)-cyclohexancarbonsäure und die anschlie Bende Isolierung von 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxy- phenyl)-4-cyclohexencarbonsäure beschrieben.
Die Methylendichlorid-Mutterlauge aus der Umkristallisation der letztgenannten Verbindung wird auf einen glasartigen Rückstand eingedampft, der dann 30 Minuten in 50 ml Essigsäure, die 0,3 g p-Toluol- sulfonsäuremonohydrat enthält, am Rückfluss erhitzt wird. Die Essigsäurclösung wird unter Vakuum auf ein viskoses Ol eingedampft, das in 20 ml Pyridin gelöst wird, das 3 ml Essigsäureanhydrid enthält. Das Acetylierungsgemisch wird 20 Minuten bei 250 C gehalten und dann in Eis und Wasser hydrolysiert. Das oblige Produkt wird mit Ather extrahiert. Durch Waschen der Atheribsung mit kalter verdiinnter Salzsäure wird das Pyridin entfernt.
Die sauren Reaktionsprodukte werden extrahiert, indem sie zweimal mit kalten 7 %igen Ka liumcarbonatlösungen gewaschen werden. Die Atherlö- sung, die nur Lactone enthält, wird fur den Gebrauch in Beispiel 18 beiseite gestellt. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden sofrot mit Salzsäure angesäuert.
Die oblige Carbonsäure wird mit Ather extrahiert. Der Rückstand, der beim Eindampfen dieser Ätherlösung erhalten wird, wird aus Äther-Hexan umkristallisiert, wob3i 0,65 g 2-Methyl-3-äthyl-4-(p-acctoxyphenyl)-3- cyclohexencarbonsäure in Form von cremefarbenen Prismen vom Schmelzpunkt 140 bis 1450 C erhalten wird, die das gleiche Infrarotspektrum hat wie die unter A. beschriebene Verbindung.
Beispiel 15 C-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxy phenyl)cyclohexancarbonsäure und C-Lacton von
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl)cyclo- hexancarbonsäure.
A. Ein Gemisch von 0,3 g kristallinem C-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-tetrahydropyranyloxyphenyl)-cyclohexancarbonsäure (Beispiel 1), 7 ml Methanol und 1 ml Wasser, das 2 Tropfen 12,5n-Salz sabre enthält, wird 15 Minuten bei 250 C gerührt. Die erhaltene klare Ldsung wird mit 75 ml Wasser ver dllnnt und zweimal mit je 25 ml Ather extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung wird mit Wasser und 5 %igem wässrigem Natriumbicarhonat gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem pastenförmigen festen Riickstand eingedampft.
Der Riickstand wird aus Ather-Hexan umkristallisiert, wobei 0,2 g des C-Lactons von 2-Methyl-3-äthyl-4- hydroxy-4-(p-hydroxy-phenyl)cyclohexancarbonsäure in Form eines feinen Granulats vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C erhalten werden.
Analyse: C H berechnet für C16H20O3: 73,82 7,74 gefunden: 73,89 7,93 @@max. (KBr): 2,95; 5,80; 7,88; 8,18; 9,11; 9,85; 1 1,99,u.
B. Durch Acetylierung von 0,1 g des unter A. beschriebenen Hydroxyphenyllactons mit Essigsäureanhy- drid in Pyridin fur 20 Minuten bei 250 C mit anschlie lender Hydrolyse und Aufarbeitung des Reaktionsge misches wird 0,1 g des entsprechenden Acetoxyphenyl
C-Lactons als viskoses Öl vom Siedepunkt 155 bis
1600 C/0,01 mm Hg erhalten.
Brechnungsindex n 24D = 1,5369.
Analyse : C H berechnet fur C18H22O4: 71,50 7,33 gefunden: 70,98 7,37 @@max. (in Substanz) : 5,70; 5,18-5,36; 9,13; 9,85;
10,94; 11,78 .
Beispiel 16 B-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxy phenyl)-cyclohexancarbonsäure und B-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl)cyclo- hexancarbonsäure.
A. Die in Beispiel 11 beschriebene, als Nebenpro dukt in einer Menge von 0,3 g erhaltene Lactonverbin dung war als kristalliner Rtickstand erhalten worden, indem eine wässrige Bicarbonatlbsung von Produkten aus der mit starker Azure vorgenommenen Dehydrati sierung von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxy phenyl)cyclohexancarbonsäure mit Methylendichlorid extrahiert wurde. Diese Menge von 0,3 g Lacton wird aus Äther umkristallisiert, wobei 0,2 g weisse Prismen vom Schmelzpunkt 184 bis 1850 C erhalten werden.
Gemäss dem Infrarotspektrum gehört es Zn einer anderen stereochemischen Reihe des C-Lactons (Beispiel 15) und wird nun als B-Lacton von 2-Methyl-3-a..thyl-4 hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)cyclohexancarbonsäure bezeichnet.
Analyse: C H berechnet fur C16H2003: 73,82 7,74 gefunden: 73,88 7,86 @@max. (KBr): 2,94; 5,69; 7,94; 8,73; 9,00; 10,70; 1 1,99,u.
B. Durch Acetylierung von 0,1 g des unter A. beschriebenen Hydroxyphenyllactons mit ESsigsäureanhy- drid in Pyridin fur 20 Minuten bei 250 C und anschliessende Ubliche Hydrolyse und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird 0,1 g eines festen Acetoxyphenyl-B-Lactons erhalten, das aus Ather umkristallisiert wird, wobei weil3e Prismen vom Schmelzpunkt 151 bis 1520 C erhalten werden.
Analyse: C H berechnet fur C18H22O4: 71,50 7,33 gefunden: 71,68 7,27 @@max. (KBr): 5,61; 8,20; 8,32; 8,39; 8,79; 10,71;
10,82; 10,95 .
Beispiel 17 A-Laction von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxy phenyl)-cyclohexancarbonsäure und A-Lacton von
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl) cyclo hexancarbonsäure.
A. Das in Methylendichlorid lösliche Material von Beispiel 2, das als viskoses (51 in einer Menge von 22 g nach Umkristallisation der Hydroxysäure erhalten wurde, wird depyranyliert, indem es in 500 ml Methanol und 40 ml Wasser, das 4 ml 12,5n-Salzsäure enthält, gelöst wird. Diese Lösung wird 1 Std. bei 250 C gehalten, mit 500 ml Wasser verdiinnt und unter Vakuum auf ein
Volumen von 350 mleingedampft, um das Methanolzu ent fernen. Zum restlichen Gemisch aus viskosem (51 undWas ser werden 60 ml 25 %iges wässriges Natriumhydroxyd gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird neutralisiert, indem ein kräftiger Kohlendioxydstrom durchgeleitet wird, bis die Reaktion mit Testpapier neutral ist.
Das niedergeschlagene Material, ein rohes Lacton, wird mit
100 ml Methylendichlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einen klebrigen kristallinen Riickstand eingedampft.
Der Rückstand wird aus Ather umkristallisiert, wobei
2,5 g weisse Prismen vom Schmelzpunkt 169 bis 1700 C erhalten werden. Nach dem Infrarotspektrum ist das
Produkt ein Lacton aus einer anderen stereochemischen
Reihe als das C-Lacton (Beispiel 15) und das B-Lac ton (Beispiel 16). Es wird nun als A-Lacton von
2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)-cyclo hexancarbonsäure bezeichnet.
Analyse: C H berechnet fur C16H20O3: 73,82 7,74 gefunden: 73,89 7,93 iRmax. (KBr): 2,94; 5,83; 8,12; 8,32; 8,76; 9,92;
10,42; 11,68; 11,93 .
B. Durch Acetylierung von 0,1 g das unter A. be schriebenen Hydroxyphenyllactons mit Essigsäureanhy- drid in Pyridin fur 30 Minuten bei 250 C und anschlie Bende Hydrolyse und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird 1,0 g eines festen Acetoxyphenyl-A-Lactons erhalten, das aus einem Äther-Hexan-Gemisch umkristallisiert wird, wobei weisse Prismen vom Schmelzpunkt 74 bis 750 C erhalten werden.
Analyse: C H berechnet fur CIsHo O4: 71,50 7,33 gefunden: 71,44 7,24 @@max. (KBr): 5,64; 5,71; 8,20-8,32; 9,03; 9,88;
10,91; 11,74 .
Beispiel 18 D-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-4-hydroxy-4-(p-acetoxy phenyl)cyclhexancarbonsäure.
A. Die Ätherlösung von Beispiel 14B, die als lactonhaltig beschrieben wurde, wird eingedampft, wobei 0,45 g eines kristallinen Gemisches von Lactonen erhalten werden. Dieses Gemisch wird zwischen Ather und Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei schliesslich 0,15 g des B-Lactons erhalten werden, das das gleiche Infrarotspektrum und das gleiche kernmagnetische Resonanzspektrum hat wie das in Beispiel 16B beschriebene Material. Ferner werden 0,04 g eines anderen Lactons erhalten, das von den A-, B- und C-Lactonen (Beispiele 15B, 16B und 17B) hinsichtlich des Infrarotspektrums und kernmagnetischen Resonanzspektrums verschieden ist. Dieses Lacton schmilzt bei 144 bis 1550 C und wird als D-Lacton von 2-Methyl-3-äthyl-
4 - hydroxy-4-(p-acetoxyphenyl)cyclohexancarbonsäure bezeichnet.
Analyse: C H berechnet für C18H22O1: 71,50 7,33 gefunden: 72,22 7,50 @@max. (KBr): 5,71; 8,27; 8,38; 9,87; 10,71;
10,97; 11,73 .
Beispiel 19
Methyl-2-methyl-3 -äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-
4-cyclohexencarboxylat.
Zu einer Lösung von 3,0 g Methyl-2-methyl-3-äthyl
4-hydroxy-4-(p-hydroxyphenyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 7) in 75 ml Ather werden 3 ml Bortrifluordi ätherat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 23 C gehalten und dann mit 20 ml Eis und Wasser geschüttel. Die Ätherschicht wird mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
Durch Verreiben des klebrigen kristallinen Rückstandes mit 20 ml Nitrometha, anschliessende Kühlung auf 0 C und Filtration werden 1,9 g weisse Prismen erhalten. Durch Umkristallisation aus 15 ml Nitromethan werden 1,5 g methyl-2-methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxy- phenyl)-4-cyclohexencarboxylat in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 1420 C erhalten.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die Anwesenheit eines Vinylwasserstoffatoms.
Analyse: C H berechnet für C17H2203: 74,42 8,08 gefunden: 73,80 7,92 @@max. (KBr): 2,89; 5,82; 7,81; 8,19; 8,59; 11,70;
11,82; 12,17; 13,03; 13,45;13,84 .
Beispiel 20
Methyl-2-methyl-3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)
3-cyclohexencarboxylat.
Ein Gemisch von 3,5 g Methyl-2-methyl-3-äthyl-4- hydroxy - (p-hydroxyphenyl) cyclohexancarb oxylat (B eispiel 7) und 0,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 150 ml Essigsäure wird 25 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter Vakuum auf ein viskoses braunes Öl eingedampft. Dieses (51 wird in 150 ml Ather gelöst. Die Ldsung wird zweimal mit wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft.
Durch Destillation dicses Öls werden 3,0 g eines viskosen tilts erhalten, das bei 140 bis 150C C/0,002 mm Hg siedet. Das (51 wird in 12 ml Nitromethan gelöst und bei 0 C gehalten, wobei 1,6 g dichte Zusammenballungen von Prismen kristallisieren, die nach weiterer Um- kristallisation aus Nitromethan 1,5 g Methyl-2-methyl3-äthyl-4-(p-hydroxyphenyl)-30-cyclohexencarboxylat in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 113 bis 1140 C ergeben.
Die protonenmagnetische Resonanz ist kein Erkennungsmittel für das Fehlen eines vinylprotons in diesem phenolischen Ester, eil das Phenolproton im Vinylbereich absorbiert. Die Acetylierung mit Essigsäure- anhydrid und Pyridin ergibt jedoch einen öligen Acetoxyphenylmethylester, der kein Vinylproton zeigt, eine Bestätigung der Angabe, dass die 3-4-Stellungen des alicyclischen Teils des Moleküls ungesättigt sind.
Analyse: C H berechnet fur C17H22O3: 74,42 8,08 gefunden: 74,20 8,16 ARmax. (KBr): 2,98; 5,88; 7,89; 8,07; 8,12; 8,53;
9,87; 11,83; 12,11,u.
Die Erfindung wurde vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen beschrieben, in denen der Cyclohexanrest und Cyclohexenrest mit 2-Me thyl-3-äthyl substituiert sind, und in denen der Phenylrest mit pHydroxy oder p-Acetoxy substituiert ist. Na ttirlich sind auch andere Substitutionen leicht zugänglich.
Wenn als eines der Ausgangsmaterialien fur den in Beispiel 1 beschriebenen Versuch ein geeignetes Material, wie Äthyl-2,30-dimethyl-4-ketocyclohexancarboxylat, Äthyl-2,3-i thyl-4-ketocyclohexancarboxylat, ;Tthyl-2,3 -dipropyl-4-ketocyclohexancarboxylat, Äthyl-2-äthyl-3 -methyl-Pketocyclohexancarboxylat, athyl-2-methyl-3-propyl-4-ketocyclohexancarboxylat, Athyl-2-äthyl-3-propyl-4-ketocyclohexancarboxylat, usw. gewählt wird, können die 2- und 3-stellungen des Cyclohexylrestes mit einem Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen substituiert werden.
Der Phenylrest kann mit einem Ester mit 2 bis 9 C-Atomen p-substituiert werden, indem die substituierte (p-Hydroxyphenyl)cyclohexancarbonsäure oder das Carboxylat mit einem geeigneten Säureanhydrid, z. B. Propionsädureanhydrid, n- und Isobuttersäureanhydrid, Caprylsäureanhydrid usw., verestert wird.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylcyclohexencarbonsäuren der Formeln
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.