Procédé de préparation de nouveaux dérivés hydroxylés de la coumarine On connaît déjà des composés coumariniques monohydroxylés en différentes positions sur le noyau coumarine, tels que l'hydroxy-4 coumarine et l'hydroxy- 7 coumarine, éventuellement substitués, dont les acti vités chlorétiques ont été décrites dans les brevets spéciaux de médicaments français No 1430 M du 13 juillet 1961 et 2321 M du 16 janvier 1962 au nom de la titulaire. Certaines hydroxy-4 coumarines substi tuées en 3 sont douées de puissantes activités anti coagulantes.
Les procédés de préparation de quelques- uns des dérivés de cette série ont notamment fait l'objet du brevet français No<B>1206393</B> du 18 août 1958 au nom d'un des inventeurs. On connaît égale ment des composés coumariniques dihydroxylés, tels que la dihydroxy-4, 7 coumarine et la dihydroxy-6, 7 coumarine, éventuellement substitués, dont les pro priétés notamment cholérétiques ont été décrites dans le brevet spécial de médicament français No<B>2321</B> M, du 16 janvier 1962, au nom de la titulaire.
Il a été trouvé, selon l'invention, un procédé pour la préparation d'une nouvelle série de dérivés de la coumarine, possédant de très puissantes activités hypo- tensives, spasmolytiques du sphincter d'Oddi et cholé- rétiques, ces composés répondant à la formule
EMI0001.0011
dans laquelle R est un radical hydroxy, alkyle, alkyl- aryle, alkylpyridyle, aryle ou amine, et R2 à R5 sont individuellement d'hydrogène ou un radical hydroxy, ladite formule devant également englober les sels d'un métal alcalin de ces composés.
Parmi ces composés, on citera à titre d'exemple, les suivants : l'éthyl-3 trihydroxy-4,5,7 coumarine, les n-propyl-3 trihydroxy-4,5,7 et trihydroxy-4,7,8 couma rine, les n-butyl-3 trihydroxy-4,5,7 et trihydroxy-4,7,8 coumarine, la sec-butyl-3 trihydroxy-4,5,7 coumarine, la phényl-3 trihydroxy-4,7,8 coumarine, les (naphtyl- méthyl-l')-3 trihydroxy-4,5,7 et trihydroxy-4,7,8 couma rine, et la (ss-pyridyl-2' éthyl)-3 trihydroxy-4,5,7-cou- marine.
Selon l'invention, les composés de formule I sont obtenus par condensation thermique d'un phénol de formule
EMI0001.0019
avec un ester malonique de formule RHC(COORl)2 où - COOR, signifie un groupe carboxyle estérifié.
Les propriétés hypotensives, spasmolytiques et cholérétiques des nouveaux dérivés hydroxylés de la coumarine les rendent susceptibles d'applications thé rapeutiques à l'état libre, ou sous forme de leurs sels d'addition avec les bases de métaux alcalins.
L'activité spasmolytique oddienne a été déter minée sur le cobaye par la méthode décrite par Boissier et Chivot (Journal de Physiologie 51, 408, 1959), par administration par voie intraveineuse, en solution aqueuse à l'état de sel de sodium.
L'étalon choisi est l'hymécromone (hydroxy-7 mé- thyl-4 coumarine) auquel a été attribué le coefficient 100.
Les coefficients d'activité sont établis par plani métrie de manière à tenir compte de l'intensité et de la. durée de la réponse spasmolytique. Dans la mesure du possible le produit à tester et l'étalon ont été étudiés sur le même animal.
Il est donné, dans le tableau ci-après, le coefficient des composés possédant une activité spasmolytique oddienne (tableau 1).
EMI0002.0003
EMI0002.0004
Coefficient
<tb> d'activité
<tb> spasmolytique
<tb> Produit <SEP> oddienne
<tb> Hymécromone <SEP> ..... <SEP> .. <SEP> . <SEP> . <SEP> 100
<tb> Ethyl-3 <SEP> trihydroxy-4,5,7 <SEP> coumarine
<tb> (R=C2H5 <SEP> ; <SEP> R2=R40H <SEP> ; <SEP> R3=R5=RH) <SEP> .. <SEP> . <SEP> 127
<tb> n-propyl-3 <SEP> trihydroxy-4,5,7 <SEP> coumarine
<tb> (R=C3H7 <SEP> (n) <SEP> ; <SEP> R2=R4=OH <SEP> ; <SEP> 113=115=H) <SEP> 246
<tb> n-butyl-3 <SEP> trihydroxy-4,5,7 <SEP> coumarine
<tb> (R=C4H9 <SEP> (n) <SEP> ; <SEP> R2=R4=0H <SEP> ;
<SEP> R3=R5=H) <SEP> 191
<tb> n-propyl-3 <SEP> trihydroxy-4,7,8 <SEP> coumarine
<tb> (R <SEP> =C3H7 <SEP> (n) <SEP> ; <SEP> R4=R5=OH <SEP> ; <SEP> R2=R3=H) <SEP> 72
<tb> n-butyl-3 <SEP> trihydroxy-4,7,8 <SEP> coumarine
<tb> (R=C4,H9n <SEP> ; <SEP> R4=R5=OH <SEP> ; <SEP> R2=113=11) <SEP> 72
<tb> sec-butyl-3 <SEP> trihydroxy-4,5,7 <SEP> coumarine
<tb> (R=C4H9 <SEP> (sec) <SEP> ; <SEP> R2=R4=OH <SEP> ; <SEP> R3=R3=H) <SEP> 146
<tb> Phényl-3 <SEP> trihydroxy-4,7,8 <SEP> coumarine
<tb> (R=C6H5 <SEP> ; <SEP> R4=R5=OH <SEP> ; <SEP> R2=R3=OH) <SEP> .. <SEP> ... <SEP> 184
<tb> (Naphtyl <SEP> méthyl-l')-3 <SEP> trihydroxy-4,5,7 <SEP> couma rine
<tb> (R=naphtyl-CH2; <SEP> R2=R4=OH; <SEP> R3=R5=H) <SEP> 202
<tb> (Naphtyl <SEP> méthyl-l')-3 <SEP> trihydroxy-4,7,8 <SEP> couma rine
<tb> (R=naphtyl-CH2; <SEP> R4=R5=OH;
<SEP> R2=R3=H) <SEP> 112 Il est donné ci-après quelques exemples de prépara tion selon le procédé susmentionné.
EMI0002.0005
On chauffe à 210-215 C, 10,8 g (0,066 mole) de phlo- roglucine (2H20) avec 12,5 g (0,066 mole) d'éthyle ma- lonate d'éthyle en distillant l'alcool réactionnel et éga lement l'eau provenant de la phloroglucine. L'utilisa tion de phloroglucine anhydre augmente légèrement le rendement de la réaction (41%). Par contre, un excès de phloroglucine par rapport au malonate diminue les rendements. Le chauffage est maintenu pendant 3 heures. Le produit résineux obtenu est repris par une solution de bicarbonate à 5% et la solution obtenue est lavée à l'éther.
On acidifie avec précaution la phase aqueuse. Le précipité jaunâtre obtenu est essoré et recristallisé deux fois dans un mélange acétone-eau. On obtient, avec un rendement de 33%, l'éthyl-3 trihydroxy-4,5,7 couma rine fondant à 2670 C au microscope à platine chauf fante (le produit se sublimant le point de fusion est pris entre deux lamelles de verre).
EMI0002.0011
Analyse <SEP> pondérale <SEP> : <SEP> C11Hl0Os <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 222,19
<tb> <B>C'0/0</B> <SEP> H <SEP> "/0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 59,28 <SEP> 4,70
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> <I>59,46</I> <SEP> 4,54
EMI0002.0012
On chauffe 1 heure à 2200 C un mélange de 13,5 g (0,066 mole) de n-propyl malonate d'éthyle (Eb. = 100-1030 C sous 16 millibars, n20D = 1,4198) avec 10,8 g (0,066 mole) de phloroglucine bihydratée en distillant l'alcool réactionnel. Le produit résineux est solubilisé dans une solution de bicarbonate puis, après lavage à l'éther, acidifié par HCI. Le produit qui précipite est essoré puis recristallisé dans l'éthanol aqueux.
On obtient 5,3 g (34%) de n-propyl-3 trihydroxy- 4,5,7 coumarine. Le produit fond à 2420 C (sublima tion) au microscope à platine chauffante.
Le sel de sodium est obtenu sur l'hydroxy en 4, en faisant réagir la trihydroxy-4,5,7 propyl-3 coumarine en milieu aqueux sur la quantité calculée de bicarbo nate de sodium. La solution jaune obtenue est lavée à l'éther, puis concentrée à sec. Le sel de sodium cris tallise par lavage de l'huile obtenue dans l'éther.
Ce sel est bien soluble dans l'eau et ce procédé peut s'appliquer à tous les composés possédant un OH en position 4, les autres hydroxyles phénoliques ne ré agissant pas en présence de bicarbonate de sodium.
EMI0002.0021
<I>Analyse <SEP> pondérale:</I> <SEP> C12111205 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 236,22
<tb> C <SEP> "/o <SEP> H <SEP> /o
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>61,01</B> <SEP> 5,12
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> <I>60,94</I> <SEP> 5,21
EMI0002.0022
On chauffe 5 heures à 2500 C en distillant l'alcool réactionnel, un mélange de 8,4 g (0,066 mole) de pyro gallol et de 13,5 g (0,066 mole) de n-propyl malonate d'éthyle. La résine brune obtenue est solubilisée dans une solution à 5% de bicarbonate à froid.
Après fil tration d'un léger insoluble, la solution est acidifiée par HCI. Le précipité essoré est recristallisé dans l'eau bouillante. Le produit cristallise en fins cristaux blancs fondant à 1750 C (microscope).
EMI0003.0004
Analyse <SEP> pondérale: <SEP> C12H1205 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 236,22
<tb> C% <SEP> H%
<tb> Calculé: <SEP> 61,01 <SEP> 5,12
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 61,08 <SEP> 5,31
EMI0003.0005
8,4 g (0,066 mole) de phloroglucine anhydre et 14,4 g (0,066 mole) de n-butyl malonate d'éthyle sont chauffés à 2200 C, durant 1 heure, en distillant l'alcool réaction nel.
Le produit résineux est solubilisé dans le bicarbo nate, acidifié, essoré et recristallisé dans l'alcool aqueux à 20%. On obtient 6,9 (4l,5% de composé fondant à 230o C (microscope à platine chauffante).
EMI0003.0008
Analyse <SEP> pondérale: <SEP> C13H1405 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 250,25
<tb> C% <SEP> H%
<tb> Calculé: <SEP> 62,39 <SEP> 5,64
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,21 <SEP> 5,70
EMI0003.0009
12,6 (0,1 mole) de pyrogallol et 21,6 g (0,1 mole) de n-butyl malonate d'éthyle sont chauffés 2 heures à 250o C, en distillant l'alcool réactionnel.
On reprend la masse résineuse obtenue par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, et le produit obtenu après acidification est essoré et recristallisé deux fois dans l'eau bouillante.
I1 se présente en écailles nacrées hygroscopiques fondant à<B>1680</B> C (microscope).
EMI0003.0013
Analyse <SEP> pondérale: <SEP> C13H1405 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 250,25
<tb> C% <SEP> H%
<tb> Calculé: <SEP> 62,39 <SEP> 5,64
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,24 <SEP> 5,77
EMI0003.0014
10,8 g (0,05 mole) de butyl-secondaire malonate d'éthyle (Org. Synth. Coll. vol. No 3 p 495) -Eb. = 110-113 C sous 14 millibars - et 8,1 g (0,05 mole) de phloroglucine, sont chauffés 4 heures à 2300 C, en distillant l'alcool réactionnel. La masse résineuse est reprise par une solution de C03HNa. Cette solution est filtrée puis lavée à l'éther.
Après acidification, le précipité obtenu est recristallisé dans l'eau bouillante. II fond à 201 202o C (microscope).
EMI0003.0019
Analyse <SEP> pondérale: <SEP> C13H14O5 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 250,25
<tb> C% <SEP> H%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,39 <SEP> 5,64
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,30 <SEP> 5,75
EMI0003.0020
On chauffe 3 heures à 2201, C en distillant l'alcool réactionnel, 2,52g (0,02 mole) de pyrogallol et<B>4,72g</B> (0,02 mole) de phényl malonate d'éthyle.
La masse résineuse obtenue après refroidissement est solubilisée dans une solution de bicarbonate de so dium, puis la solution est lavée à l'éther et acidifiée par HC1. Le produit huileux obtenu cristallise lente ment au repos. Après essorage, il est recristallisé dans l'eau bouillante. Son point de fusion est de 270-272o C (microscope).
Analyse pondérale: C15H10O5 - P.M. = 270,23 C% H% Calculé : 66,67 3,73 Trouvé : 66,56 3,93
EMI0003.0026
On chauffe 1 heure à 220,, C un mélange de 10,8 g (0,066 mole) de phloroglucine, 2 H20, et de 20 g (0,066 mole) d'a-naphtyl méthyl malonate d'éthyle-Eb. = 171o C sous 2 millibars-[Louis F. Fieser - J. Am. Chem. Soc. 2335 - 41 (l940)] en distillant l'alcool formé dans la réaction.
On reprend la résine obtenue en fin de réaction par le bicarbonate en tiédissant légèrement la solution. Après refroidissement, on lave à l'éther puis acidifie par HC1. Le précipité est essoré, lavé à l'eau froide et recristallisé dans le mélange acétone-eau à 50%. Le composé obtenu fond à 2800 C (microscope) - ren dement 38%.
EMI0004.0005
Analyse <SEP> pondérale: <SEP> C20H14O5 <SEP> - <SEP> P.M. <SEP> = <SEP> 334,31
<tb> C% <SEP> - <SEP> H%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 71,85 <SEP> 4,22
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> <B>71,70</B> <SEP> 4,33
EMI0004.0006
8,4 g (0,066 mole) de pyrogallol et 20 g (0,066 mole) d'a-naphtyl méthylmalonate d'éthyle sont chauffés 3 heures à 250-260 C en distillant l'alcool réactionnel.
On reprend la masse réactionnelle par une solution de bicarbonate, filtre et lave par l'éther. Le produit obtenu après acidification est essoré; lavé à l'eau froide et recristallisé dans un mélange acétone-eau.
Après deux recristallisations, le produit fond à 2720 C (microscope) et est analytiquement pur après sé chage sous vide en présence de P205.
Analyse pondérale: - P.M. = 334,31 C% H% Calculé: 71,88 4,22 Trouvé : 71,85 4,35
EMI0004.0016
On chauffe à 150o C sous 15 millibars un mélange de 2,65 g (0,01 mole) de ss-pyridyl-2 éthyl malonate d'éthyle, (J. Chem. Soc. 71, p. 882) de 1,62 g (0,01 mole) de phloroglucine cristallisée et de 5 g de diphényléther. Après 8 heures de chauffage, on lave avec de l'hexane pour enlever l'oxyde de diphényle, puis à l'éther. Le produit est alors recristallisé dans le diméthylforma- mide et lavé à l'alcool. Il fond à 288 C (tube capil laire) et n'est pas soluble dans l'eau en milieu chlor hydrique.
Analyse pondérale: - P.M. = 299,27 C% H% N% Calculé: 64,21 4,38 4,68 Trouvé : 64,48 4,60 4,80