CH495366A

CH495366A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: CH495366A
Application number: CH1129667A
Authority: CH
Inventors: Joseph Dr Hellerbach; Armin Dr Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-08-09
Filing date: 1967-08-09
Publication date: 1970-08-31
Also published as: GB1198349A; DE1770945A1; CH503750A; NL6811366A; BE719208A; CH506541A; FR1588550A; FR7753M

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Pyridin, R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl und R3 Alkoxy bedeuten.

Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen, worin Rl Chlor oder Nitro, R . Phenyl, R3 Äthoxy und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Wenn R2 eine halogensubstituierte Phenylgruppe ist, so befindet sich der Substituent des Phenylringes vorzugsweise in o-Stellung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Oxim der Formel
EMI1.1
worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rr eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels cyclisiert. Gegebenenfalls wird eine erhaltene Verbindung, in der R. Wasserstoff bedeutet, alkyliert, alkenyliert oder aikinyliert.

Eine erhaltene basische Verbindung kann erwünsch tenfalls in ihr Säureadditionssalz übergeführt werden.

Die in Formel II mit Rr bezeichnete austretende Gruppe kann Halogen, eine Arylsulfonylgruppe wie die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie die Mesyloxygruppe, oder eine quaternäre Stickstoffverbindung, wie eine Trialkylammoniumgruppe sein.

Die Cyclisierung eines p-Oxims der Formel II zu einem Nitron der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder eines basischen Ionenaustauschers durchgeführt.

Geeignete organische Basen sind z.B. Alkalialkoholate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nitronen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Rl Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, R2 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen. R Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, bzw. von Säureadditionssalzen davon, wobei sich der Ausdruck Alkyl (allein oder in Kombinationen wie Alkoxy ) auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dergleichen, bezieht.

Die Ausdrücke Alkenyl bzw. Alkinyl beziehen sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Allyl, Methallyl, Propargyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl Halogen oder Nitro, R2 Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen oder wie Natriummethylat, Natriumphenolat, Pyridin, Amine wie Triäthylamin und dergleichen. Geeignete anorganische Basen sind z.B. Ammoniak, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Cyclisierung kann jedoch auch in Anwesenheit einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure oder einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen erfolgen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, z.B.

Methanol, Äthanol, Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen homogen oder zweiphasig z.B. in Methylenchlorid und einer wässrigen Phase, durchgeführt.

Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0-1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, jedoch kann man auch erhöhten Druck anwenden.

Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, können durch Alkylieren, Alkenylieren oder Alkinylieren in entsprechende Verbindungen, worin R4 eine Alkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe bzw. Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, übergeführt werden. Die Alkylierung bzw. Alkenylierung oder Alkinylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkaliamid, z.B. Lithiumamid, mit einem Alkalihydrid, z.B.

Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z.B. Natriummethoxyd in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid und dergleichen und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungs- bzw. Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel bewirkt werden. Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Arylsulfonylderivate wie Tosylester, Alkylsulfonylderivate, wie Mesylester, oder Diazoalkane, wie Diazomethan; geeignete Alkenylierungsmittel sind z.B. Alkenylhalogenide, wie Allylbromid und dergleichen. Geeignete Alkinylierungsmittel sind z.B. Alkinylhalogenide, wie Propargylbromid.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man ein Oxim der Fo mel
EMI2.1
worin Rl, R2 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R3 und R, die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen und Ri; einen austretenden Rest, vorzugsweise Halogen, bedeutet, umsetzt.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Umsetzung eines Oxims der Formel III, worin Rl Halogen oder Nitro, R3 Phenyl, Phenyl monosubstituiert mit Halogen oder Pyridin und R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Rs und R6 Halogen und R3 Alkoxy bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung eines Oxims der Formel II, worin R1 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, R3 Äthoxy und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Der in Formel IV mit R6 bezeichnete austretende Rest kann ein Halogenatom, eine Arylsulfonylgruppe, z.B. die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie Mesyloxy, oder eine Alkanoyloxygruppe (Anhydrid) sein.

Die Reaktion zwischen einem Oxim der Formel III und einer Verbindung der Formel IV wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, mit oder ohne Säurebindemittel durchgeführt.

Die Reaktionsmischung kann hierbei zweiphasig oder homogen vorliegen. Man arbeitet zweckmässigerweise bei temperaturen zwischen 0-1000, vorzugsweise bei 0-200.

Das Oxim der Formel II kann als oxim oder als Isomerengemisch eingesetzt werden. Wird ein Oxim eingesetzt, so muss vor oder während der Cyclisierung das Gleichgewicht zwischen 54- und Oxim eingestellt werden. Diese Gleichgewichtseinstellung kann beispielsweise durch eine Säurekatalyse erreicht werden. Das Oxim der allgemeinen Formel II kann gegebenenfalls isoliert oder ohne vorhergehende Isolierung direkt zur Cyclisation eingesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwe felsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und dergleichen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze eignen sich als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva und Sedativa. 3-Carbonsäureester der Formel I zeichnen sich besonders durch ihre protrahierte Wirkung aus. Die anti konvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder entsprechende Säureadditionssalze verabreicht wurden, dem Einfluss von Pentamethylentetrazol unterworfen werden. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.

Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den vorliegenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

Beispiel I
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino -5-chlor-benzophenon.;-oxim (Schmelzpunkt 127-1290) in 250 ml Methylenchlorid, überschichtet mit 200 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, wird bei 0 unter starkem Rühren 30 g a-Bromw carbäthoxy-acetyl- chlorid in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird während einer Stunde ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand von rohem 2-·-Brom-(oc-carbäthoxy)-acetyl-ami- no]-5-chlor-benzophenon-oxim lässt sich direkt wie folgt weiterverarbeiten:
In eine Lösung von 53 g rohem 2-[N(a-Brom-sc-carb- äthoxy)-acetylamino] -5- chlor - benzophenon- - oxim in 400 ml Alkohol werden bei Raumtemperatur innerhalb 10 Min. 130 ml in Natriumäthoxidlösung zugetropft.

Nach 30 Min. wird mit 20 ml Eisessig versetzt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der in Äther aufgenommene Rückstand kristallisiert teilweise beim Abkühlen auf -100. Die Kristalle werden abgesaugt, in wenig Methylenchlorid aufgenommen und der Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird mit Benzol versetzt, auf dem Dampfbad eingeengt und zur Kristallisation angeimpft.

Man erhält Kristalle von 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5 -phenyl - 1H - 1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd-3-carbonsäure -äthylester vom Schmelzpunkt 159-161 .

Beispiel 2
Eine Lösung von 2,6 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon-p-oxim in 20 ml Methylenchlorid wird mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung überschichtet und bei 0 unter starkem Rühren mit einer Lösung von 3 g (z-Brom--carbäthoxy)-acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wird während einer Stunde ohne Kühlung gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst und zu dieser Lösung werden 11 ml in Natriumäthoxydlösung getropft. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 1 ml Eisessig und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die Methylenchloridphase mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Durch Chromatographie an 100 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid /Äthylacetat erhält man 7-Nitro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1 H- 1 ,4-benzodi- azepin-4-oxyd-3-carbonsäureäthylester vom Schmelz punkt 172.1760.

Beispiel 3
Eine Lösung von 5,7 g 2-Amino-benzophenon-B-oxim in 50 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Unter starkem Rühren wird bei 0 -5 eine Lösung von 8 g sc- -Brom-a-carbäthoxy-acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid eingetropft. Nach der Zugabe wird während 15 Minuten bei 100 weitergerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung wiederum eingedampft. Zur Lösung des er haltenen Acylierungsproduktes in 100 ml absolutem Al kohol werden 40 ml 1 n Natriumäthoxydlösung zuge tropft. Nach 15 Minuten wird durch Zugabe von 5 ml
Eisessig angesäuert.

Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlo rid verteilt, die Methylenchloridphase mit Bicarbonatlö sung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingedampft. Das erhaltene Harz liefert nach
Kristallisation aus Methylenchlorid / Äther 2,3-Dihydro- -2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4- -benzodiazepin-4-oxyd-3-carbon- säureäthylester, der nach Umkristallisation aus Äthyl acetat-Alkohol bei 192-1940 schmilzt.

Beispiel 4
Eine auf - 100 gekühlte Lösung von 16 g 2,3-Dihy dro-2-oxo-5-phenyl- 1 1 H- ,4-benzodiazepin-4-oxyd -3- car- bonsäureäthylester in 200 ml Dimethylformamid wird mit
7 g Natriumäthoxyd versetzt. Man rührt während 5 Mi nuten bei - 100 kühlt dann auf - 300 ab und tropft 6 ml
Dimethylsulfat zu. Nach der Zugabe wird während 30
Minuten bei 200 gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird auf 1 Liter 1 '7Oige wässrige Essigsäure gegossen. Das dabei ausgeflockte Produkt wird abgesaugt und in Me thylenchlorid gelöst. Die über Natriumsulfat getrocknete Methyleuchloridlösung wird eingedampft und das zu rückbleibende Harz aus Alkohol kristallisiert.

Man er hält 2,3-Dihydro- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl- lH-1,4-benzo diazepin-4-oxyd-3-carbonsäureäthylester vom Schmelz punkt 184-1860. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das reine Produkt bei 188-1900.

Beispiel 5
Eine auf 100 gekühlte Lösung von 3,6 g 7-Chlor h - 2,3- dihydro - 2 - oxo - 5 - phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4- -oxyd-3-carbonsäureäthylester in 50 ml Dimethylform amid wird mit 0,6 g Natriummethoxyd versetzt. Nach 10
Minuten wird auf 200 abgekühlt und 1,1 ml Dime thylsulfat zugetropft. Nach 15 Minuten werden nach einander nochmals 0,4 g Natriummethoxyd und 0,6 mi
Dimethylsulfat zugegeben und weiter 15 Minuten bei - 200 gerührt. Die Lösung wird auf 200 ml 17,ige Essig säure gegossen. Das kristallin ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rück stand kristallisiert aus Alkohol und gibt 7-Chlor-2,3-dihy dro- 1 - methyl - 2- oxo - 5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4- -oxyd-3-carbonsäureäthylester, der nach Umkristallisa tion bei 180-183 schmilzt.

Beispiel 6
Zu einer mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonat lösung überschichteten Lösung von 3,5 g 2-Amino-2' -fluor-5-nitro-benzophenon-,-oxim in 50 ml Methy]en- chlorid werden bei 00 bis 50 unter starkem Rühren 4,6 g
2-Brom-2-carbomethoxy-acetylchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wird während 30 Minuten ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 30 ml
Methanol und 20 ml Benzol aufgenommen und bei Raum temperatur mit 15 ml in Natriummethoxydlösung ver setzt. Nach 10 Minuten wird mit 2,5 ml Eisessig angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die mit Bicarbonatlösung gewaschene und getrocknete organische Phase eingedampft.

Chromatographie des Rückstandes an 100 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Äthylace tatlMethylenchlorid (1:1) liefert 2,3-Dihydro-7-nitro-5 -(o - fluorphenyl) - 2 - oxo-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-3- -carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 185-1860 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 6-Nitro-4-fo-fluor-pherlyl)-ch azolin-3-oxyd
Ein Gemisch von 26 g 2-Amino-2'4luor-5-nitro-benzo- phenon, 300 ml Alkohol, 30 ml Wasser, 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 22,5 g Kaliumhydroxyd wird unter Rühren während 3 Stunden gekocht. Nach erneuter Zugabe von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 15 g Kaliumhydroxyd wird noch während 3 Stunden weitergekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das ausgeflockte Material wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Ameisensäure während 3 Stunden unter Rück flr!ss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Äthylacetat teilweise kristallisiert.

An Kieselgel mit 20% Methylenchlorid in Äthylacetat chromatographir7rtes Produkt schmilzt bei 194-1950 unter Zersetzung.

8 g 6-Nitro-4-(o-fluor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml Methanol und 30 ml 2n Natronlauge während 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die eingeengte rote Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Trokkeneis abgepuffert. Das ausgefallene kristalline Oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. (7.4 g). Aus Methanol-Wasser umkristallisiertes Produkt schmilzt bei 187-1880.

Beispiel 7
Eine Lösung von 23 g 2-Amino-2',5-dichlorbenzophe non.j3.oxim in 200 ml Methylenchlorid wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Zu dem stark gerührten zweiphasigen System werden bei 0 bis 50 23 g 2-Brom-2-carbäthoxy-acetylchlorid zugetropft.

Nach der Zugabe wird während 1 Stunde bei 5-100 weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird hierauf abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Lösung des Rück sandes in 100 ml absolutem Alkohol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol zugetropft. Nach
10 Minuten wird mit 10 ml Eisessig angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit 13icarbo- natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem in Methylenchlorid-Äther aufgenommenen Rückstand kristallisiert 7-Chlor-2,3 -dihydro-5-(o- -dilorphenyl)-2-oxo- 1 H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd - 3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 194-1960.

Das rnalysenpräparat schmilzt bei 200-2010 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einem gerührten Gemisch von 53 g 2-Amino-2',5 -dichlorbenzophenon, 400 ml Alkohol, 100 ml Wasser und 140 g Hydroxylaminhydrochlorid werden portionenweise 224 g Kaliumhydroxyd zugefügt. Man erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss, fügt weitere 100 ml Alkohol, 70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 112 g Kaliumhydroxyd zu und erhitzt die Mischung weiter während 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluss. Das Kochsalz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und das erhaltene Rohprodukt in 500 ml Ameisensäure während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Ameisensäure wird hierauf im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Harz aus Äther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man 6-Chlor-4-(o -chlor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 172
1740.

34,5 g 6-Chlor-4-(o-chlor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden in 300 ml Alkohol und 120 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und die alkalische Lösung durch Zugabe von Trockeneis auf pH 8-9 abgepuffert. Das dabei auskristallisierte 2-Amino-2',5-dichlor benzophenon--oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äther/ Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 1491500.

Beispiel 8
Zu einer mit 400 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung überschichteten Lösung von 49,5 g 2 -Amino-5-chlorbenzophenon-,8-oxim in 400 ml Methylen.

chlorid werden unter starkem Rühren bei 0-50 46,8 g 2 -Brom-2-carbomethoxy-acetylchlorid zugetropft. Nach der Zugabe des Säurechlorids wird während 30 Minuten bei 5-100 weitergerührt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft.

Zur Lösung des Rückstandes in 250 ml absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6 g Natrium in 250 ml absolutem Methanol zugetropft. 10 Minuten nach Zugabe wird mit 25 ml Eisessig angesäuert und die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die Methylenchloridphase getrocknet, filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Äther liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5 -phenyl- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-4.oxyd -3- carbonsäureme- thylester, der nach Umkristallisation aus Methanol bei
184-1850 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 9
Eine Lösung von 0,75 g 2-Amino-5-chlor-benzophe- non-'p.oxim in 10 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml ge sättigter wässriger Bicarbonatlösung überschichtet. Zur stark gerührten Mischung werden 1,5 g 2-Brom-2-carbo benzoxy-acetylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Nach
15 Minuten Rühren wird die Methylenchloridphase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Alkohol gelöst, mit 3 ml 1n Natriumäthoxydlösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridphase getrocknet und eingedampft.

Aus dem in Äther aufgenommenen Rückstand kristallisiert 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- lH-1,4- -benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäurebenzylester, der nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Alkohol bei 193
1950 schmilzt (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Nitronen der Formel EMI5.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, R2 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, R3 Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und Rw Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylamino-alkyl bedeuten, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Oxim der Formel EMI5.2 worin R5 eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels cyclisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Oxim verwendet, worin die austretende Gruppe Halogen ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Chlor-2-(x-carbäthoxy-x-halo- gen-acetyl)-amino-benzophenon-,3-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 5-Chlor-2-(x-carbäthoxy-x-brom- -acetyl)-amino-benzophenon-p-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Chlor-2'-halogen-2-(z-carbätho- xy-x-halogen-acetyl)-amino-benzophenon-,8-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Chlor-2'-(cc-carbäthoxy-a-halo- gen-acetyl)-amino-benzophenon-B-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Chlor-2'-fluor-2-(a-carbäthoxy -x-brom-acetyl)-amino -benzophenon-P- oxim als Ausgangsmaterial verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R4 Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel umsetzt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Dialkylsulfate oder Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel, Alkenylhalogenide als Alkinylierungsmittel oder Alkinylhalogenide als Alkinylierungsmittel verwendet.

9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenem 7-Chlor-2,3-dihydro-2 -oxo-5-phenyl- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäureäthylester in 1-Stellung eine Methyl- oder eine Diäthylaminoäthylgruppe einführt.

10. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3 -dihydro-2-oxo- 1H- 1,4-benzodiazepin- 4-oxyd -3-carbonsäureäthylester in 1-Stellung eine Methyl- oder eine Diäthylaminoäthylgruppe einführt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes basisches Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes basisches Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.