CH495368A - Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen - Google Patents
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Classifications
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Description
Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer Substanzen der folgenden allge meinen Formel und ihrer Säureadditionssalze.
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In der vorstehenden Formel bedeuten: n die Zahl 4 oder 5, -A- eine zweiwertige offenkettige Gruppe, die das Stickstoffatom des Azaspirorings mit dem Stickstoffatom des Piperazinrings über wenigstens 2 Kohlenstoffatome verbindet. Diese zweiwertige Gruppe kann eine Alkylengruppe, eine Oxyalkylengruppe oder eine 1,4-Butin-(2)-ylen-gruppe sein.
Die Alkylengruppe enthält 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und besteht aus einen Alkan mit 2 für die Bindung der Stickstoffatome in der dargestellten Weise verfügbaren Valenzen. Die Verbin dung kann über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder aber über zwei weiter voneinander entfernte Kohlen stoffatome der Kette erfolgen. Beispiele für solche Alky lengruppen sind
EMI0001.0002
In entsprechender Weise leitet sich die Oxyalkylen- gruppe von einem Dialkyläther ab, d. h. die Oxyalky- lengruppe ist eine Alkylengruppe, die ein Äthersauer stoffatom in der Kette enthält.
Die Oxyalkylengruppe enthält 4 bis 6 Kohlenstoffatome und ist so aufgebaut, dass keines der an der Ätherbindung teilhabenden Koh lenstoffatome als Verbindung zu dem Azaspirostickstoff- atom oder dem Piperazinstickstoffatom dient. Mit ande ren Worten, keines der an Stickstoff gebundenen Kohlen- stoffatome der Oxyalkylenkette ist mit deren Sauer stoffatom verbunden.
Ein Sonderfall der verbindenden Gruppe -A- ist die 1,4-Butin-(2)-ylen-gruppe -CH2C-CCH2-.
R1 und R= in Formel I sind Wasserstoffatome oder Methylgruppen, wobei Wasserstoffatome bevorzugt sind. R3, R4 und R5, die untereinander gleich oder voneinan der verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alk- oxygruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, Alkyl gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogrup- pen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Tri- fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkansäureamido- oder Alkylsulfonamido-Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Amin der Formel
EMI0001.0018
worin R1 bis RS die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem spirosubstituierten, N-substituierten Glutar- säureimid der Formel
EMI0001.0021
worin A und n die oben angegebenen Bedeutungen ha ben, und X eine reaktive Estergruppe bedeutet; in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungs mittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt.
Zur Erleichterung der Benennung der erfindungsge- mäss erhältlichen Verbindungen werden im folgenden Teilstrukturen für den Azaspirodecandion- und Aza- spiroundecandionanteil der Verbindungen der Formel I angegeben, wobei die Stellungen numeriert sind.
EMI0002.0006
Die Verbindungen der Formel I sind Psychotrope Mittel, Analgetica, zentralwirkende Muskelrelaxantien, Capillarenschutzmittel, Antiallergica, entzündungshem mende und -verhindernde Mittel und Antiemetica. Sie können oral, parenteral oder rektal in Dosen von etwa 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Für diesen Zweck kann man sie in die Form von Tabletten oder Kapseln, die etwa 2,5 bis 200 mg der Verbindung enthalten, von injizierbaren Flüssigkeiten in Ampullen, die 1,0 bis 100 mg/ml der Verbindung in Lösung oder Suspension enthalten, oder von Suppositorien, die 2,5 bis 500 mg einer der Verbindungen enthalten, über führen.
Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindun gen selbst als freie Basen od. als pharmazeutisch annehm bare Säureadditionssalze verwendet werden. Unter phar mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind sol che Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Basen zu verstehen, deren anionischer Anteil pharmazeutisch ver träglich ist. So soll beispielsweise das Anion nicht merk- lich zu der Toxizität des gebildeten Salzes beitragen und keine chemischen Eigenschaften haben, die mit den che mischen Eigenschaften der Base unverträglich sind und deshalb zu. Instabilitäten führen können.
Zu geeigneten Anionen gehören das Chlorid, Bromid, Jodid, Phosphat, Sulfat, Nitrat, Citrat, Succinat, Acetat, Propionat, Buty- rat, Tosylat, Mesylat, Laurylsulfat, Tannat, Pamoat und andere, von denen allgemein bekannt ist, dass sie ohne Nachteil mit basischen Arzneimitteln verwendet werden können.
<I>Chemische Synthese</I> Diese Methode kann in üblicher und bekannter Art und Weise abgewandelt werden, um zu anderen im Rah men der Erfindung liegenden Verbindungen, die nicht im einzelnen beschrieben sind, zu gelangen. Ferner sind solche Abänderungen offensichtlich, mit denen die glei chen Verbindungen in etwas anderer Weise erhalten werden. Schliesslich stehen auch spezielle Methoden für die Synthese bestimmter einzelner Verbindungsarten zur Verfügung, die gleichfalls offensichtlich sind. Einige davon werden weiter unten veranschaulicht.
EMI0002.0015
In dieser Reaktionsgleichung haben die Symbole n, -A-, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung einer Aminogruppe.
X bedeutet eine reaktive Estergruppe, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phos phat, Tosylat oder Mesylat.
Viele Arylpiperazine der Formel III sind in der Lite ratur beschrieben oder im Handel erhältlich.
Die Methode wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie für die Herstellung von tert.Aminen durch Umsetzung eines sekundären Amins mit einem Alkylhalogenid, -sulfat, -Phosphat, -tosylat oder -mesylat geeignet sind. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Temperaturen von etwa 60 bis 150 C erwärmt. Benzol und n-Butylalkohol sind die bevorzugten Reaktionsmedien.
Als säurebindendes Mit tel wird Natriumcarbonat bevorzugt, doch kann man auch andere anorganische Basen sowie tertiäre organi sche Basen verwenden, beispielsweise andere Alkalicar- bonate, Erdalkalicarbonate, Alkali- und Erdalkalicar- bonate oder -hydride, sowie tert.Amine.
Die Azaspirodecan- und undecandione der Formel II, die am Stickstoffatom die Gruppe -A-X tragen, werden durch Umsetzung der Glutarsäureanhydride der For mel IV
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mit einem Alkanolamin der Formel H2N-A-OH bei er höhter Temperatur in einem inerten organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise in Pyridin, hergestellt. Hierbei wird zunächst ein Produkt der Formel III erhalten, für das X eine Hydroxylgruppe bedeutet. Dieses Produkt wird dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen unter Bil dung einer Verbindung der Formel II verestert. Bei spielsweise wird bei der Umsetzung von Thionylchlorid mit einem Alkoholvorläufer der Verbindung II (X=OH) eine Verbindung gebildet, für die X Chlor bedeutet.
In entsprechender Weise werden die Bromide, Jodide, Phos phate, Sulfate, Tosylate und Mesylate der Formel IV nach allgemein bekannten Arbeitsweisen erhalten.
Die Säureadditionssalze der Produkte des erfindungs- gemässen Verfahrens werden durch Umsetzung der Ver bindungen in Form ihrer freien Base mit der gewünsch ten Säure erhalten. Es ist im allgemeinen zweckmässig, die Neutralisation in einem inerten organischen Lösungs mittel als Reaktionsmedium unter Verwendung sorgfäl tig eingestellter Mengenverhältnisse von Säure und Base durchzuführen. Da in diesen Produkten zwei basische Stickstoffatome, die beiden Piperazinostickstoffatome, vorliegen, kann man Mono- oder Disalze herstellen. Durch Verwendung einer vorbestimmten Menge der je weils erwünschten Säure kann man die Neutralisation so regeln, dass entweder das eine oder das andere Salz erhalten wird.
Beispielsweise liefert die Umsetzung einer der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Basen mit einer einbasischen Säure in äquimolaren Men gen ein Monosalz, wohingegen die Umsetzung mit 2 Mol-Äquivalenten der Säure ein Disalz ergibt. Wenn R3, R-1 oder R5 eine Aminogruppe bedeuten, stehen zu sätzliche Möglichkeiten für die Salzbildung zur Ver fügung.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren ge- mäss der Erfindung.
Arbeitsweise <I>1</I> 8-(2-Hydroxyäthyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion 16,8 g (0,01 Mol) 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhy- drid und 200m1 Pyridin, die als Reaktionsmedium die nen, werden in einen Rundkolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem Rückflusskühler mit Calcium chloridtrockenrohr ausgerüstet ist. Das Gemisch wird unter Rühren mit 12,2 g (0,2 Mol) Äthanolamin versetzt. Danach wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Pyridin und das über schüssige Äthanolamin bei vermindertem Druck abde stilliert. Das Produkt ist ein gelbes öl, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält 12,0 g ,57 /0) Substanz vom Kp = 142 - 150 C/0,05 - 0,1 mm Hg; nD25 1,5150.
<I>Arbeitsweise 2</I> 8-(2-Chloräthyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion 6,0g (0,028 Mol) 8-(2-Hydroxyäthyl)-8-azaspiro[4,5]- decan-7,9-dion, etwa 50m1 trockenes Benzol und 2,4g (0,03 Mol) trockenes Pyridin werden in einem Kolben vermischt, der mit einem Rückflusskühler, einem Ein tropftrichter, Thermometer und Rührer ausgestattet ist. Das Gemisch wird auf 10 C abgekühlt und während 25 Minuten tropfenweise mit 3,6g (0,03 Mol) Thionyl- chlorid versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 15 C ansteigen lässt. Nach vollständiger Zugabe des Thionylchlorids wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 60 - 65 C erwärmt.
Das als Nebenprodukt gebildete Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit 20 ml destil liertem Wasser vermischt. Die Benzolschicht wird abge trennt, getrocknet und durch Destillation vom Lösungs mittel befreit. Das Produkt ist eine braune Flüssigkeit. die im Vakuum destilliert wird. Man erhält 4,5 g (697") eines farblosen bis bläulichen flüssigen Produkts vom Kp = 120 - 122 C/0,05 mm Hg; nD25 1,5139.
EMI0003.0020
Analyse <SEP> C11H15C1NO2:
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 57,51 <SEP> H <SEP> 7,02 <SEP> Cl <SEP> 15,44 <SEP> N <SEP> 6,10
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 57,21 <SEP> 1-1 <SEP> 6,80 <SEP> Cl <SEP> 15,41 <SEP> N <SEP> 5,95 <I>Arbeitsweise 3</I> 8-[2-(1-o-Methoxyphenyl-4-piperazinyl)-äthyl- -8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Ein Gemisch aus 23 g (0,1 Mol) 8-(2-Chloräthyl)-8- -azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 19,2 g (0,1 Mol) 1-(o-Meth- oxyphenyl)-piperazin und 31,8 g (0,3 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 400 ml trockenem Benzol wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss er hitzt.
Die anorganischen Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels bis zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Das dadurch erhaltene Produkt siedet bei 220 - 240 C unter 0,35 mm Hg; Ausbeute 77%. Das Dihydrochlorid der Formel C22H31N303 - 2HCl schmilzt bei 196,5 - 198,5 C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Die Anwendung der Arbeitsweise 1 und 2 auf die Herstellung weiterer 8-(w-Chloralkyl)-8-azaspiro[4,5]de- can-7,9-dione ist in Tabelle 1 veranschaulich. Diese Sub stanzen werden unter den Reaktionsbedingungen der Ar beitsweise 3 in die erfindungsgemäss erhältlichen End produkte übergeführt. Letztere sind in der Tabelle II zusammengestellt.
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EMI0004.0000
<I>Arbeitsweise 10</I> 1-(o-Methansulfonamidophenyl)-piperazin (a) Ein Gemisch aus 31,5 g o-Nitrochlorbenzol, 47,4 g 1-Carbäthoxypiperazin, 16 ml Pyridin und 200 ml n-Butanol wird durch vorsichtige Zugabe einer Lösung des o-Nitrochlorbenzols in einem Teil des Butanols zu den übrigen Stoffen hergestellt.
Das Gemisch wird dann über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und zur Entfernung des Lösungsmittels und anderer flüchtiger Stoffe unter vermindertem Druck eingeengt. Das ge wünschte 1-Carbäthoxy-4-(o-nitrophenyl)-piperazin wird dann durch Destillation von dem rohen Rückstand ab getrennt. Man erhält 34;5g Substanz vom Kp = 185 bis 210 C/0,08 mm Hg; (b) Diese Substanz wird in etwa 300 ml 95%igem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 200 mg eines 10 0 Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators bei Zim mertemperatur und 3 bis 6 Atmosphären Druck hy driert. Die berechnete Wasserstoffmenge ist in 35 Minu ten aufgenommen.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch man ein braunes Öl erhält, das beim Stehenlassen kristallisiert. Man kristallisiert aus Cyclohexan um und erhält 26,2 g 4-(o-Aminophenyl)-1-carbäthoxypiperazin, das bei 106 bis 108 C schmilzt.
(c) 8,3 g der wie unter (b) beschrieben hergestellten Substanz werden in etwa 50 ml Pyridin gelöst und mit 3,8 g Methansulfonylchlorid tropfenweise versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion; die Mischung wird eine Stunde auf einem Dampfbad gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rück stand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
(d) 6,54 g des wie in (c) beschrieben hergestellten 1-Carbäthoxy- 4 -(o-methansulfonamidophenyl)-piperazin werden durch etwa 4stündiges Rückflussieden mit einer Lösung von 10g Natriumhydroxyd in 100m1 Methanol hydrolysiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-(o-Methansulfonamidophenyl)- -piperazin als dünnes Öl, das ohne weitere Reinigung direkt für die Herstellung des Produkts von Beispiel 32 verwendet wird.
<I>Beispiele 33 - 55</I> <I>Anwendung der Methode auf weitere</I> 8-[4-(1- . -substituiertes Phenyl-4-piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro- [4,5]decan-7,9-dionen Man setzt 8-(4-Chlorbutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9- -dion (Arbeitsweise 9) unter den Bedingungen der Ar beitsweise 3 mit den in Tabellen III aufgeführten 1-(sub- stituiertes Phenyl)-piperazinen um. Als Lösungsmittel für die Reaktion wird n-Butanol verwendet. Die Pro dukte der angegebenen Formel werden nach üblichen Laboratoriumsmethoden abfiltriert und gereinigt.
In Ta belle III sind die einzelnen Substituenten R der Formel des Endproduktes neben dem als Ausgangsstoff verwen deten substituierten Phenylpiperazin angegeben.
EMI0005.0016
EMI0006.0000
TABELLE <SEP> III <SEP> (Fortsetzung)
<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> 48 <SEP> 1-(5-Chlor-2-nitro-p-tolyl)-piperazin <SEP> 2-N0,2 <SEP> 4-C113 <SEP> 5-C1
<tb> 49 <SEP> 1-(3-Chlor-o-tolyl)-piperazin <SEP> 2-C113 <SEP> 3-C1 <SEP> H
<tb> 50 <SEP> 1-(o-Propoxyphenyl)-piperazin <SEP> 2-n-C3H70 <SEP> H <SEP> H
<tb> 51 <SEP> 1-(o-Propylthiophenyl)-piperazin <SEP> 2-n-C3H3S <SEP> H <SEP> H
<tb> 52 <SEP> 1-(2,5-Xylyl)-piperazin <SEP> 2-C113 <SEP> H <SEP> 5-C113
<tb> 53 <SEP> 1-(3,5-Xylyl)
-piperazin <SEP> 3-C113 <SEP> H <SEP> 5-C113
<tb> 54 <SEP> 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin <SEP> 3-C1130 <SEP> 4-C1130 <SEP> 5-C1130
<tb> 55 <SEP> 3-Methyl-l-phenyl-piperazin <SEP> * <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> * <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Produkt <SEP> ist <SEP> 8-[4-(1-Phenyl-3-methyl-4-piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7;9-dion.
<I>Beispiel 56</I> 8-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-2-butinyl]-8-azaspiro- [4,5]decan-7,9-dion-dihydrochlorid (a) In einem Kolben, der durch ein Calciumchlorid trockenrohr vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist, wird ein Gemisch aus 15,28 g (0,0908 Mol) 3,3-Tetra- methylenglutarsäureanhydrid, 200 ml wasserfreiem Py- ridin und 5,0 g (0,09077 Mol) Propargylamin über Nacht im Rückflussieden gehalten. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, und die bei 0,15 mm Hg und 129 - 145 C sie dende Fraktion wird aufgefangen.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Fraktion lässt erkennen, dass sie nicht aus reinem 8-Propargyl-8-azaspiro[4,5]decan- -7,9-dion besteht, sondern dass diese Substanz mit einer geringen Menge des als Ausgangsstoff verwendeten An hydrids verunreinigt ist. Trotzdem wird sie ohne weitere Reinigung der folgenden Arbeitsweise unterworfen.
(b) Ein Gemisch aus 6,0 g (0,03 Mol) der wie vor stehend beschrieben erhaltenen Substanz, 2,4 g 37%igem wässrigen Formaldehyd (0,0296 Mol), einigen Kristallen von Cuprochlorid als Katalysator, 1,78 g (0,0296 Mol) Essigsäure, 2,9 g destilliertem Wasser und 4,8 g (0,0296 Mol) 1-Phenylpiperazin wird 7 Stunden auf einem Was serbad auf 40 C erwärmt. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch unter einer Schutzschicht aus trocke nem Stickstoff gehalten.
Das erhaltene Gemisch wird dann dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, wor auf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent fernt wird. Der Rückstand wird in 90 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 15 ml gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das kristalline Hydrochlorid fällt aus. Man erhält 6,5 g Substanz, die nach zweimali gem Umkristallisieren aus Äthanol bei 173 - 174 C schmilzt.
EMI0006.0017
Analyse <SEP> für <SEP> C23H28N302 <SEP> - <SEP> 211C1:
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 61,06 <SEP> H <SEP> 6,91 <SEP> N <SEP> 9,29
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 60,97 <SEP> H <SEP> 6,79 <SEP> N <SEP> 9,42 <I>Beispiel 57</I> 8-[4-(4-o-Metfioxyphenyl-l-piperazinyl)-2-butinyl]-8- -azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-dihydrochlorid Diese Substanz wird nach der in Beispiel 56 beschrie benen Arbeitsweise unter Verwendung von 1-(o-Meth- oxyphenyl)-piperazin in Teil b hergestellt. Das Produkt wird als Dihydrochlorid abgetrennt und gereinigt, das bei 172 - 175 C schmilzt.
EMI0006.0020
Analyse <SEP> für <SEP> C24H31N306 <SEP> - <SEP> 211C1:
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 59,75 <SEP> H <SEP> 6,89 <SEP> N <SEP> 8,71 <SEP> 0 <SEP> 14,60
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 59,49 <SEP> H <SEP> 6,84 <SEP> N <SEP> 8,52 <SEP> Cl <SEP> 14,55 <I>Beispiel 58</I> 8-[4-(1-o-Aminophernyl-4-piperazinyl)-butyl]-8- -azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Dieses Produkt wird durch Hydrierung des Produkts von Beispiel 33 bei Zimmertemperatur und 3 bis 6 Atmo sphären Druck über einem 10% Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator nach der Arbeitsweise 10 (b) hergestellt.
Beispiel <I>59</I> 8-[4-(1-o-Hexansulfonamidophenyl-4-piperazin)- -butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexansulfonyl- chlorid nach der Arbeitsweise 10 (c) acyliert.
<I>Beispiel 60</I> 8-[4-(1-o-Hexanoamidophenyl-4-pi perazinyl)-butyl]-8- -azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Das Produkt von Beispiel 58 wird mit Hexanoyl- chlorid in Pyridin nach der Arbeitsweise 10 (c) acyliert. <I>Beispiel 61</I> 8-[4-(1-o-Acetamidophenyl-4-piperazinyl)-butyl]-8- -azaspiro[4,5]decarr-7,9-dion Das Produkt von Beispiel 58 wird durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Pyridin nach der Arbeitsweise 10 (c) acyliert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können noch die Verbindungen der folgenden Tabelle IV herge stellt werden.
EMI0007.0000
EMI0008.0000
<I>Tierversuche</I> Die von J.R. Albert -in The Pharmacologist 4, 152 (1962) und von L.E. Allen und J.R. Albert in The Phar- macologist 4, 152 (1962) beschriebene Shuttle-Box-Tech- nik ist eine für die Unterscheidung von tranquillisieren- den Mitteln von nichtspezifischen sedativen hypnotischen Mitteln entwickelte Prüfung.
Für die Durchführung die ser Prüfung wird ein Kasten mit einer 15-cm-(6")-Trenn- wand, durch die der Boden des Kastens in zwei gleiche Abteile aufgeteilt wird, verwendet. Der Boden auf der linken Seite des Kastens weist einen elektrisierbaren Gitterboden auf. Die andere Seite oder die sichere Seite ist nicht elektrisierbar.
Eine Gruppe von Ratten erhält ein Training, indem man sie einzeln in den elektrisier baren Teil des Kastens einbringt und dann einen als Pussschock bezeichneten elektrischen Schlag auslöst, der bewirkt, dass die Ratte über die Trennwand auf die sichere Seite des Kastens springt. Trainierte Ratten sprin gen, sobald sie in die linke Seite des Kastens eingebracht werden, in allen Fällen innerhalb von 30 Sekunden ohne Fussschock über die Trennwand. Jedem einzelnen Tier der Gruppe von trainierten Tieren wird dann intraperitoneal eine Dosis der zu prü fenden Verbindung verabreicht.
Die verabreichte Dosis wird durch Interpolation aus einer Dosiswirkungskurve ermittelt und ist die, bei welcher die gesamte Anzahl der eingeübten Vermeidungsreaktionen der Gruppe um 50 1o vermindert wird. Die eingeübten Vermeidungs reaktionen werden im folgenden mit der Abkürzung CAR für den englischen Ausdruck conditioned avoid- ance responses bezeichnet. Mit anderen Worten: bei einer Gruppe von 5 trainierten Tieren werden ohne Arznei mittelbehandlung 50 richtige CAR durch Überspringen der Trennwand vor einem Fussschock beobachtet, wenn die Tiere innerhalb einer halben Stunde zehnmal hinter einander in die linke Seite des Kastens eingebracht wer den.
Nach Behandlung mit einer ED50-Dosis eines tran- quillisierenden Mittels sinkt die Zahl der richtigen Reak tionen der gleichen Gruppe auf 25.
Wenn ein behandeltes Tier nicht innerhalb von 30 Sekunden nach dem Einbringen in die linke Seite des Ka stens über die Trennwand springt, dann wird der Fuss- schock verabreicht. Überspringt das Tier dann die Trenn wand, wird daraus geschlossen, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel lediglich die CAR verhindert hat. Tiere, die nach einem 30sekündigen Schock die Trennwand noch nicht übersprungen haben, werden als solche be zeichnet, bei denen die nicht eingeübte Fluchtreaktion blockiert ist. Die nichteingeübte Fluchtreaktion wird im folgenden mit der Abkürzung UER für den englischen Ausdruck unconditioned escape response bezeichnet.
Mit anderen Worten: Die Behandlung mit dem Arznei mittel hat das Tier so geschwächt, dass es unfähig ist, die Trennwand zu überspringen, um dem Fussschock zu entgehen. Die Dosis der Prüfverbindung, die bei 50 o der Tiere ein Versagen des UER bewirkt, wird als der ED50-Wert für UER bezeichnet. Aus dem Verhältnis dieser beiden Werte, d.h. dem Verhältnis des UER-ED5O-Werts zu dem CAR-ED50-Wert lässt sich die sogenannte Tranquillizer- Selektivität der Wirkung des Arzneimittels bestimmen. Für tranquillisierende Arzneimittel wird ein Wert von über 1 erhalten.
Je grösser dieser Wert ist, desto grösser ist die Selektivität des Arzneimittels im Hinblick auf seine tranquillisierende Wirkung im Gegensatz zur sedativen oder hypnotischen Wirkung.- Chlorpromazinhydrochlorid hat, jeweils bei intrape- ritonealer Anwendung, einen CAR-ED50-Wert von 5,2 mg/kg und einen UER-ED50-Wert von 30,2 mg/kg, was ein Verhältnis von 5,8 ergibt.
Die für eine Reihe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ermit telten Werte werden in der folgenden Tabelle VI mit geteilt:
EMI0009.0032
TABELLE <SEP> VI
<tb> Prüfverbindung <SEP> UER-ED50 <SEP> CAR-ED50 <SEP> Verhältnis
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> Chlorpromazin- <SEP> 30,2 <SEP> 5,2 <SEP> 5,8
<tb> hydrochlorid
<tb> Meprobamat <SEP> 150 <SEP> 153 <SEP> 1,0
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 103 <SEP> 25,6 <SEP> > <SEP> 4,0
<tb> 2 <SEP> 73,1 <SEP> 38,6 <SEP> 1,9
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 8,6 <SEP> > <SEP> 5,9
<tb> 4 <SEP> 29,1 <SEP> 20,6 <SEP> 1,4
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 117 <SEP> 38,7 <SEP> > <SEP> 3,0
<tb> 7 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 24,6 <SEP> > <SEP> 4,0
<tb> 8 <SEP> 38,2 <SEP> 12,5 <SEP> 3,1
<tb> 9 <SEP> > <SEP> 157 <SEP> 39,3 <SEP> > <SEP> 4,0
<tb> 10 <SEP> > <SEP> 140 <SEP> 35 <SEP> > <SEP> 4,
0
<tb> 11 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> > <SEP> 1,2
<tb> 26 <SEP> 42,3 <SEP> 26,6 <SEP> 1,6
<tb> 13 <SEP> 2,8 <SEP> 2,4 <SEP> 1,2
<tb> 27 <SEP> 27 <SEP> 18 <SEP> 1,5
<tb> 28 <SEP> 43 <SEP> 3,9 <SEP> 1,1
<tb> 14 <SEP> 25 <SEP> 11 <SEP> 2,3
<tb> 15 <SEP> 8,6 <SEP> 5,4 <SEP> 1,6
<tb> 16 <SEP> 28 <SEP> 16 <SEP> 1,7 Eine weitere Prüfung, die zur Bewertung von tran- quillisierenden Mitteln benutzt wird, beruht auf dem Antagonismus des Amphetamin-Aggregationsstress.
Die Prüfung ist zur Ermittlung von Heilmitteln entwickelt worden, die der erhöhten Toxizität von Amphetamin entgegenwirken, die beobachtet wird, wenn eine Reihe von damit behandelten Tieren in einem einzigen Käfig gehalten wird, im Gegensatz zu der Amphetamintoxizi- tät, die bei in Einzelkäfigen gehaltenen Tieren gemessen wird.
Eine erhöhte Toxizität wird beispielsweise bei mit DL-Amphetaminsulfat behandelten und in einem gemein samen Käfig gehaltenen Tieren beobachtet. Tranquilli- sierende Mittel haben die Fähigkeit, die erhöhte toxische Wirkung von Amphetamin auf in Gruppen gehaltene Tiere zu vermindern.
Bei dieser Prüfung werden Gruppen von 10 männ lichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 28 g ver- schieden grosse Dosen der zu prüfenden Verbindung sub kutan verabreicht. Die Mäuse werden zunächst 60 Minu ten in Einzelkäfige gebracht, worauf ihnen subkutan 20 mg/kg DL-Amphetaminsulfat (die LD38,9-Dosis) inji ziert werden. Danach werden jeweils 10 Mäuse zusam men in einen Käfig gebracht. Die Zahl der toten Tiere wird nach 24 Stunden notiert.
Die Prozentsätze der bei den einzelnen Dosen überlebenden Tiere werden für eine graphische Darstellung verwendet, aus der der ED50- Wert, mit dem eine Überlebensrate von 50 1o erhalten wird, entnommen werden kann. Für das tranquillisieren- de Mittel Chlorpromazinhydrochlorid ergibt sich eine ED50 von 0,38.
Die mit erfindungsgemäss hergestellten Verbindun gen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.
EMI0010.0006
TABELLE <SEP> VII
<tb> Antagonismus <SEP> des <SEP> Amphetamin-Aggregations-Stress
<tb> geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Chlorpromazin-hydrochlorid <SEP> 0,38
<tb> Meprobamat <SEP> unwirksam <SEP> bei <SEP> 250
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 31,8
<tb> 2 <SEP> 2,44
<tb> 3 <SEP> 3,3
<tb> 4 <SEP> 9,1
<tb> 5 <SEP> 4,5
<tb> 6 <SEP> 11,5
<tb> 7 <SEP> 9,5
<tb> 8 <SEP> 5,1
<tb> 17 <SEP> 5,8
<tb> 29 <SEP> 10,6
<tb> 12 <SEP> 5,9
<tb> 13 <SEP> 0,4
<tb> 27 <SEP> 6,0
<tb> 14 <SEP> 1,2
<tb> 18 <SEP> 0,9
<tb> 15 <SEP> 0,
4 Verbindungen der Formel 1 sind hochwirksame Mit tel für die Verhütung des Phenylchinon-Krümmungs- syndroms bei Mäusen. Zur Messung dieser Wirkung wird die Methode von Hendershot und Forsaith, J. Phar- macol. Exp. Terap. 125, 237 (1959) angewandt. Gruppen von 10 - 20 Mäusen werden abgestufte Dosen der zu prüfenden Verbindung subkutan injiziert. Zu dem Zeit punkt, wo die Wirkung ihren Höchstwert erreicht (dieser Zeitpunkt wurde vorher bestimmt), wird den Tieren Phenylchinon in einer Dosis von 2,5 mg/kg intraperi- toneal verabreicht. Diese letzte Injektion ruft bei den Mäusen Krümmungsereignisse hervor.
Die Zahl dieser Ereignisse wird bei jeder Maus während 10 Minuten nach der Injektion bestimmt und die mittlere prozentuale Verminderung der Zahl der Ereignisse gegenüber der einer Kontrollgruppe von Mäusen wird für jede einzelne Dosis der Prüfverbindung notiert. Man erstellt eine log arithmische Dosis-Wirkungskurve, aus der sich die Dosis der Prüfverbindung durch Interpolation feststellen lässt, die zur Verringerung der Zahl der Krümmungsereignisse um 50% erforderlich ist.
Die mit einer Reihe erfindungs- gemäss hergestellter Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt.
EMI0010.0021
TABELLE <SEP> VIII
<tb> Verhinderung <SEP> des <SEP> Phenylchinonkrümmungssyndroms
<tb> Prüfverbindung <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 20,0
<tb> Codeinsulfat <SEP> 3,0
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> (als <SEP> freie <SEP> Base) <SEP> 28,5
<tb> 2 <SEP> 9,8
<tb> 3 <SEP> 2,4
<tb> 8 <SEP> 2,8
<tb> 12 <SEP> 32,0
<tb> 13 <SEP> 0,6
<tb> 16 <SEP> 0,8 Eine weitere pharmakologische Wirkung von Verbin dungen der Formel I ist ihr Vermögen, die Bildung der lokalen Ödeme zu inhibieren,
die bei Injektion von wäss- riger Formaldehydlösung in die Fussohle der Ratten entstehen. Diese Wirkung wird nach einem Standard- Test für entzündungshemmende oder -verhindernde Mit tel bestimmt (C.A. Winter (International Symposium an Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs , International Congress Series Nr. 82, Excerpta Medica Foundation, 1965, S. 190 - 202).
Zur Prüfung verwendet man ausgewachsene Ratten beliebigen Geschlechts, die in Gruppen von je 5 Tieren eingesetzt werden, wobei die eine Gruppe kein Medi kament erhält und als Kontrolle dient und die andere Gruppe mit der zu prüfenden Verbindung behandelt wird. Die Behandlung erfolgt durch subkutane Injektion 15 Minuten vor dem Zeitpunkt, zu dem das Ödem in itiiert wird. Das Ödem wird durch Injektion von 0,1 ml einer 4%igen Formaldehydlösung in die Sohle der rech ten hinteren Extremität induziert. Die linke hintere Extre mität wird in gleicher Weise mit 0,1 ml einer 0,9% igen Salzlösung behandelt.
Eine Stunde später wird das Vo lumen der beiden hinteren Extremitäten plethysmogra- fisch durch Messung des verdrängten Quecksilbervolu mens bestimmt. Die Grösse des Ödems wird als prozen tuale Volumenzunahme der mit Formaldehyd behandel ten hinteren Extremität gegenüber der mit Salzlösung behandelten ausgedrückt.
Die Ödeminhibition in % wird durch Dividieren der mittleren prozentualen Zunahme des Ödems der mit Formaldehyd behandelten Extre mitäten der Gruppe von Tieren, die das Medikament erhalten hatten, durch die mittlere Zunahme des Öderes bei der nicht mit einem Medikament behandelten Ver gleichsgruppen und Multiplikation mit 100 ermittelt. Die zu prüfende Verbindung wird bei unterschiedlichen Do sen bewertet, und der ED50-Wert wird durch Interpola tion aus einer Dosiswirkungskurve bestimmt. ED"o ist diejenige Dosis,
bei der eine 50 /oige Verminderung des Ödems beobachtet wird.
Zum Induzieren des Ödems können bei dieser Prü fung auch andere Mittel verwendet werden. Die erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben sich auch zur Inhibierung von Ödemen als wirksam erwiesen, die durch Injektion von 0,1 ml einer Lösung mit einem Gehalt von 10 mcg Serotonin oder mit 0,1 ml einer 0,5%- igen Carageeninlösung erzeugt wurden. In Tabelle IX sind die ED50-Dosen aufgeführt, die für eine Reihe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Verbin dung mit Formaldehydödemen ermittelt wurden.
EMI0011.0001
TABELLE <SEP> IX
<tb> Inhibierung <SEP> von <SEP> Formaldehydödemen
<tb> Prüfverbindung <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Methdilazin <SEP> 64
<tb> Beispiel <SEP> 19 <SEP> 28
<tb> 10 <SEP> 5
<tb> 56 <SEP> 12,5
<tb> 13 <SEP> 8
<tb> 27 <SEP> 18
<tb> 28 <SEP> 18
<tb> 14 <SEP> 1,4
<tb> 18 <SEP> 5,2
<tb> 15 <SEP> 0,9
<tb> 16 <SEP> 3,5
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen der Formel EMI0011.0002 worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylgruppen, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkanoamidogruppen od.Alkylsulfonamidogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffato men, A eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, die die Stickstoffatome über wenigstens zwei Kohlenstoffatome miteinander verbindet, eine Oxydial- kylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei keines der mit Stickstoff verbundenen Kohlenstoffatome mit dem Sauerstoffatom der Oxydialkylengruppe verbunden ist, oder die 2-Butinylengruppe ist, und n die Zahl 4 oder 5 bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI0011.0006 worin R1 bis R5 obige Bedeutung besitzen, mit einem spirosubstituierten,N-substituierten Glutarsäureimid der Formel EMI0011.0007 worin A und n die obige Bedeutung besitzen und X eine reaktive Estergruppe bedeutet, in Gegenwart eines für die Reaktion inerten Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 150 C durchführt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Benzol oder n-Butylalkohol verwendet. 3.Verfahren nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel Na- triumcarbonat verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das gebildete Azaspiroalkandion mit einer für die Herstellung eines pharmazeutisch annehm baren Säureadditionssalzes geeigneten Säure in einer we nigstens einem der basischen Stickstoffatome in diesem Produkt stöchiometrisch äquivalenten Menge umsetzt.<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52394566A | 1966-02-01 | 1966-02-01 | |
| US607908A US3398151A (en) | 1966-02-01 | 1967-01-09 | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| CH148267A CH494766A (de) | 1966-02-01 | 1967-02-01 | Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH495368A true CH495368A (de) | 1970-08-31 |
Family
ID=27173006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1663269A CH495368A (de) | 1966-02-01 | 1967-02-01 | Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH495368A (de) |
-
1967
- 1967-02-01 CH CH1663269A patent/CH495368A/de not_active IP Right Cessation
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |