CH495962A - Verfahren zur Racemisierung von Salzen des D-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitrils - Google Patents
Verfahren zur Racemisierung von Salzen des D-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitrilsInfo
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Description
Verfahren zur Racemisierung von Salzen des D --Amino-a- (3,4- dimethoxybenzyl)-propionitrils Von den beiden in der Literatur beschriebenen Isomeren des a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-alanin (oc-Methyl- -Dopa) besitzt bekanntermassen nur die L-Form therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Durch Aufarbeitung der zumeist mit anfallenden D-Form, kann die Wirtschaftlichkeit der a-Methyl-Dopa-Synthese beträchtlich gesteigert werden. Dementsprechend sind verschiedene Methoden bekannt, um die D-Form in Zwischenprodukte überzuführen, die erneut in die Synthese eingesetzt werden können. Die meisten der bekannten Racemisierungs-Verfahren verlaufen über die Aminonitrilstufe. Beispielsweise kann man das D-z-Amino-x-(3,4-dimethoxybenzyl)-propioni- tril in alkalischem Milieu mit wässriger Ammoniaklösung racemisieren (Niederl. Patent 6 408 234). Hierbei ist das alkalische Medium von Nachteil, da in ihm teilweise Zersetzung des a-Aminonitrils zu unerwünschten Folge- oder Zersetzungsprodukten stattfinden kann. Es wurde nun ein Racemisierungs-Verfahren gefunden, das die genannten Schwierigkeiten vermeidet. Das erfindungsgemässe Verfahren geht aus von Salzen des D--Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionftflls und ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf schwach saure Lösungen dieser Salze basische Stoffe bei einem pH-Wert unter 7 gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur einwir Len lässt. Als basische Stoffe können Ammoniak. Alkyloder Arylamine oder organische Basen wie Pyridin oder Chinolin Verwendung finden. Die Racemisierungsreaktion ist weiterhin an basischen Ionenaustauschern durchführbar oder in Gegenwart anorganischer Salze starker Basen mit schwachen Säuren. Es war nicht vorauszusehen, dass die Basenkatalyse bei einem pH-Wert der Reaktionslösung unterhalb des Neutralpunktes, insbesondere in schwach saurem Medium durchführbar ist, wodurch unerwünschte Zersetzungsreaktionen vermieden werden. Weiterhin ist von praktischer Bedeutung, dass man unter Verzicht auf Freisetzung der Base Salze des D-c -Amino--(3,4-dimethoxy- benzyl)-propionitrils, wie sie bei dessen Herstellung aus D-sx-Methyl-Dopa anfallen, in die Racemisierungsreaktion einsetzen kann. Als Salze eignen sich insbesondere solche anorganischer Säuren, wie beispielsweise D-oc-Amino-a-(3,4-dime- thoxybenzyl)-propionitril-Sulfat oder -Hydrochlorid, dessen wässrige Lösungen schwach sauer reagieren. Vorteilhaft verwendet man 1-10 Mol-Prozent des basischen Stoffes. Als Lösungsmittel können unpolare und polare Lösungsmittel oder deren Gemische sowohl untereinander als auch mit Wasser eingesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man Alkohole, in welchen die Aminonitril-Salze im allgemeinen besonders gut löslich sind. Der Reaktionsverlauf kann durch Messung des optischen Drehwertes leicht verfolgt werden, beispielsweise ist die Racemisierungsreaktion bei 20 C nach 7 - 8 Stunden, bei 650C schon nach 30 Minuten beendet. Als besonderen Vorteil gestattet der Einsatz basischer Ionenaustauscher die kontinuierliche Verfahrensdurchführung, indem man die Salzlösung über eine mit basischen Ionenaustauschern gefüllte Säule laufen lässt und die Durchlaufgeschwindigkeit so reguliert, dass die ablaufende Lösung keine optische Drehung mehr zeigt. Aus der Reaktionslösung kann man das Racemat -Salz leicht isolieren, indem man einen geringen Überschuss der zur Salzbildung eingesetzten Säure zugibt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man kann aber auch das freie Nitril ohne Isolierung direkt durch Verseifung in die Aminosäure überführen, welche ihrerseits wieder als solche oder in Form von Derivaten der Racematspaltung unterworfen wird. Beispiel I 51.3 g D--Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propioni- t,il-Hydrochlorid, erhalten aus D--(3,4-Dimethoxyben- zyl)-a-alanin durch Umsetzung mit Ammoniak und anschliessender Wasserabspaltung mit Phosphoroxychlorid, werden in 250 ccm Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 0,3 Val. eines schwach basischen Ionenaustauschers und erwärmt auf - 450C. Die Lösung zeigt einen pH-Wert von 5,7. Der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion - 4,2O, nach 10 Minuten - 1,50, nach 20 Minuten -0,10 und nach 30 Minuten 00. Nach vollständiger Racemisierung wird der Ionenaustauscher abfiltriert, die Reaktionslösung mit 0,2 Mol methanolischer Salzsäure versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Äther gewaschen. Man erhält 32,6 g racemisches s:-Amino-,x-(3,4-dimethoxybenzyl)-propioni- tril-Hydrochlorid (62% der Theorie) F 152-1560C. Beispiel 2 Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 51,3 g D-a -Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl) -propionitril-Hydrochlorid bei 200C racemisiert. Die Racemisierungsreaktion ist nach 7-8 Stunden beendet. Schmelzpunkt des racemischen α - Amino - α - (3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril-Hydro- chlorid 1 56-1580C. Beispiel 3 Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 51,3 g D-x- -Amino-oc-(3,4-dimethoxybenzyl) -propionitril-Hydrochlo - rid bei 450C in Gegenwart von 1 Mol-Prozent eines schwach basischen Ionenaustauschers racemisiert Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,8 und der optische Drehwert beträgt zu Beginn der Reaktion - 4,30, nach 2 stull- den -1,90, nach 4 Stunden - 0,20 und nach 6 Stunden 00. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 12,8 g D-x-Amino-oc-(3,4-di- methoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 100 ccnn Methanol gibt man 5 Mol-Prozent Piperidin und erwärmt auf 500C. Der optische Drehwert der Lösung beträgt - 1,90 und der pH-Wert 3,6. Nach 60 Minuten ist die Racemisierungsreaktion beendet. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 5 Zu einer Lösung von 12,8 g D-x-Amino-x-(3,4-dime- thoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 100 ccm Methanol gibt man 5 Mol-Prozent Ammoniak und erwärmt auf 500C. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,6, der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion - 1,80, nach 60 Minuten 0,30 und nach 90 Minuten 00 Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 6 Zu einer Lösung von 12,8 g D-sc-Aminomx-(3,4-di- methoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 50 ccm Methanol und 50 ccm Isopropanol gibt man 5 Mol-Prozent Triäthylamin und erwärmt auf 500C. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,3, der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -1,00, nach 30 Minuten -0,450, nach 60 Minuten - 0,10 und nach 90 Minuten 0 . Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 7 Zu einer Lösung von 12,8 g D-sc-Amino-x-(3,4-di- methoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 50 ccm Methanol und 50 ccm Isopropanol gibt man 5 Mol-Prozent Dimethylanilin und erwärmt auf 500C. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,95; der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion - 1,00, nach 30 Minuten - 0,50, nach 60 Minuten - 0,20 und nach 90 Minuten 00. Dis Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 8 Zu einer Lösung von 45,9 g D-Amino-a-(3,4-di- methoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 200 ccm Methanol gibt man 10 Mol-Prozent Pyridin und erhitzt am Rückfluss. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,5; der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Re aktion -2,8, nach beginnendem Rückfluss 2,00, nach 15 Minuten -0,80 und nach 25 Minuten 00. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 9 Die Racemisierungsreaktion wird wie in Beispiel 7 beschrieben durchgeführt, wobei man nur 1 Mol-Prozent Pyridin zu setzt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,8, die optische Drehung der Lösung zu Beginn der Reaktion - 2,80, bei Rückflussbeginn - 2,20, nach 15 Minuten -1,00, nach 40 Minuten - 2,50 und nach 60 Minuten 00. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 10 Zu einer Lösung von 12,8 g D-X-Amino-cc-(3,4-di- methoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 100 ccm Methanol gibt man 5 Mol-Prozent n-Butylamin und erwärmt auf 500C. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,3 der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion 1,40, nach 30 Minuten - 0,90 und nach 60 Minuten - 0,40. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 11 Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g D-α- -Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl) - propionitril-Hydrochlorid in Gegenwart von 5 Mol-Prozent Anilin racemisiert. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,6 und der optische Drehwert der Lösung zu Beginn der Reaktion -1,20, nach 30 Minuten - 1,00, nach 60 Minuten - 0,70, nach 120 Minuten - 0,250 und nach 215 Minuten 00 Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 12 Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g D < x- -Aminoms-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril- FIydrochlo- rid in Gegenwart von 5 Mol-Prozent Chinolin racemisiert. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,4 und der optische Drehwert der Lösung zu Beginn der Reaktion -1,30, nach 30 Minuten -1,00, nach 60 Minuten - 0,70, nach 120 Minuten - 0,20 und nach 170 Minuten 00. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Beispiel 13 Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g D-X- -Amino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril- Hydrochlorid in Gegenwart von 10 Mol-Prozent Natriumcarbonat bei 470C racemisiert. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,4; der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion - 30, nach 20 Minuten - 1,40, nach 50 Minuten - 0,20 und nach 60 Minuten 00. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Racemisierung von Salzen des D-- -Amino¯sc - (3,4-dimethoxybenzyl)-propionitrils, dadurch gekennzeichnet, dass man auf schwach saure Lösungen dieser Salze basische Stoffe bei einem pH-Wert unter 7 einwirken lässt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als basische Stoffe Ammoniak, Amine, basische Ionenaustauscher oder anorganische Salze starker Basen mit schwachen Säuren verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 10 Mol-Prozent des basischen Stoffes verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung fester, basisch reagierender Stoffe unter kontinuierlicher Verfahrensdurchführung.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |