CH495974A - Verfahren zur Herstellung von neuen y-Aryl-a,B-dihalogen- a,B-crotonlaktonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen gγAryl-a,α-dihalogen-^ aαss-crotonlaktonen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von neuen gγAryl-aαss-dihalogen-^aαss-crotonlaktonen der  allgemeinen Formel I  
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    worin X ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasser  stoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 .Kohlenstoff  ein atomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe    oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen  eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff  und R  atomen bedeutet, wobei im Falle, dass R1 und R2 Was  serstoffatome bedeuten, R3 für eine Alkoxygruppe mit  2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

   sowie deren Verwen  dung zur Herstellung der entsprechenden     ss-Aroyl-ss-          halogenacrylsäuren    der allgemeinen Formel IV  <B>1</B>  
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    Wie die Laktone der allgemeinen Formel I als auch  die Säuren der allgemeinen Formel IV zeigen einen  bedeutsamen therapeutischen Effekt bei Versuchstieren  mit gewissen transplantierten Tumoren, und zwar nach  peroraler bzw. parenteraler Verabreichung. Die     Toxi-          zität    der Stoffe ist sehr niedrig, und es wurden auch  bei langzeitiger Verabreichung keine unerwünschten Ne  benwirkungen beobachtet.  



  Gemäss vorliegender Erfindung werden die     g&gamma;Aryl-          a&alpha;ss-dihalogencrotonlaktone    der allgemeinen Formel    dadurch erhalten, dass man eine Mukohalogensäure der  allgemeinen Formel II verwendet  2  
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    worin X dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem  substituierten Benzol der allgemeinen Formel III  
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    worin R1, R2 und R3 dasselbe wie in Formel I bedeutet,  kondensiert.  



  Diese Kondensierung kann man zweckmässig in  Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid oder in Gegen  wart eines Gemisches von wasserfreiem Zinkchlorid mit  Phosphorpentoxyd, bei einer Temperatur von 60 bis  85  C, vorteilhaft bei 75 bis 80  C, durchführen.  



  Die Anwendung von wasserfreiem Zinkchlorid  (höchstens mit 5 % Wassergehalt), und zwar in     einer     halben bis gleichen Gewichtsmenge der als Ausgangs  material dienenden Mukohalogensäure der allgemeinen  Formel II oder von seinem Gemisch mit 5 bis 20  Phosphorpentoxyd, bei der Kondensierung der erwähn  ten Säure mit dem substituierten Benzol der allgemeinen  Formel III, bietet eine Reihe von Vorteilen im Ver  gleich mit der bereits zu diesem Zwecke benützten  Polyphosphorsäure.

   Man umgeht die verhältnismässig  anspruchsvolle Herstellung der erforderlichen grossen  Menge dieser Säure, das Volumen des Reaktionsge  misches wird kleiner, die Ausbeuten sind höher und gut  reproduzierbar, die Ausgangskomponenten und das Re  aktionsprodukt sind einem kleineren Zersetzungseinfluss  ausgesetzt, darüber hinaus ist es auch möglich, einige  Derivate, beispielsweise y-4-Hydroxy-2-methoxyphenyl-      a&alpha;ss-dibromcrotonlakton, herzustellen, welche unter Ver  wendung der Polyphosphorsäure als Kondensations  mittel nicht zu gewinnen sind.  



  Die optimale Reaktionsdauer     hängt    besonders vom  Charakter des substitutierten Benzols der allgemeinen  Formel III ab; sie kann von 15 Minuten bis 8 Stunden  variieren und ihre weitere Verlängerung hat     infolge    der  nicht aggressiven Natur des Kondensationsmittels in der  Regel keinen merklichen Einfluss auf die Ausbeute des  Endproduktes.  



  Die Isolierung der Laktone aus dem Reaktions  gemisch     ist    sehr einfach, sie kann beispielsweise ent  weder durch Verteilung zwischen     Chloroform    und Was  ser, Verdampfen des organischen Anteils zur Trockne  und Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren  aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chro  matographie an einer Silikagelsäule und nachfolgendes  Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus einem  organischen Lösungsmittel verwirklicht werden.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Crotonlaktone der  Formel I können verwendet werden, um durch Hydro  lyse die entsprechenden Akrylsäuren der Formel IV  herzustellen. Die Hydrolyse der     g&gamma;Aryl-a&alpha;ss-dihalogen-          ^a,ss-crotonlaktone    der allgemeinen Formel I führt man  am besten durch Einwirkung von Wasser im Gemisch  mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungs  mittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxyd,  bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch,  wobei man zur Hydrolyse Zinkoxyd zweckmässig in  einer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des  Ausgangslaktons der allgemeinen Formel I, verwendet.  



  Unter diesen     Bedingungen    verläuft die Hydrolyse in  sehr guter Ausbeute, in gewissen     Fällen    fast quantitativ.  Das entstandene Zinksalz der     ss-Aryl-ss-halogenakryl-          säure    ist im Vergleich beispielsweise mit dem Magne  sium- oder Natriumsalz wesentlich stabiler und erleidet  während des Reaktionsverfahrens keine Zersetzung. Der  bei der Hydrolyse des Laktons entstandene Halogen  wasserstoff kann in Form des entsprechenden Zinkhalo  genids gebunden werden.

   Die Anwendung des Zink  oxyds     ermöglicht,    besonders infolge der hohen Stabilität  des entstandenen     Zinksalzes    und ebenfalls infolge seines  minimalen aggressiven Einflusses auf diese     Salze,    die  Gewinnung von gewünschten Säuren in hohen Ausbeu  ten, meistens über<B>90%,</B> und zwar in fast analytischem  Reinheitsgrad.  



  Die ss-Aroyl-ss-halogenakrylsäuren der allgemeinen  Formel IV kann man beispielsweise so isolieren, dass  man nach Beendigung der Hydrolyse das Reaktions  gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ver  dampft, den Rückstand unter Zusatz von     Natrium-          hydrogencarbonat    in Wasser löst, wonach man die ge  wünschte Säure aus der Lösung ihres Natriumsalzes  durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit setzt. Man  kann auch so vorgehen, dass man den Rückstand zwi  schen verdünnte Salzsäure und Chloroform verteilt, den  Chloroformextrakt zur Trockene verdampft und den  Rückstand durch Kristallisation reinigt.  



  <I>Beispiel 1</I>  -4-n-Hexyloxyphenyl-a&alpha;ss-dibrom-^a&alpha;ss-crotonlakton  Ein Gemisch von 25,8g Mukobromsäure, 13,6 g  wasserfreiem Zinkchlorid, 1,36 g Phosphorpentoxyd  und 17,8 g n-Hexylphenyläther erhitzt man unter Aus  schluss der Luftfeuchtigkeit, unter Rühren, 5 Stunden in  einem bei 75 bis 80  C gehaltenen Bad.

   Nach Abkühlen  der Schmelze auf etwa 40  C gibt man 125 ml Chloro-    form und 50 ml etwa 30  C warmen Wassers hinzu  und verrührt     gründlich    die entstandene     Mischung.    Die  Chloroformschicht trennt man ab, schüttelt sie wieder  holt mit Wasser aus und     trocknet    sie über wasserfreiem       Natriumsulfat.    Nach     Filtrieren        entfernt    man das Lö  sungsmittel durch Destillation. Man erhält 36,1 g (86 %)  viskoses Rohprodukt, das durch Chromatographie an  einer Silikagelsäule, unter Verwendung von Benzol als  Eluierungsmittel, den kristallinen Stoff in einer Aus  beute von 34,4 g (82% mit F. 56 bis 58  C (Methanol)  liefert.  



  <I>Beispiel 2</I>       g&gamma;4-Hydroxy-2-methoxyphenyl-a,ss-dibrom-          ^a&alpha;ss-crotonlakton     Ein Gemisch von 25,8g Mukobromsäure, 12,4 g  Resorcinmonomethyläther und 13,6 g wasserfreiem       Zinkchlorid    erhitzt man unter Ausschluss der Luft  feuchtigkeit, unter Rühren, 3     Stunden    in einem bei 75  bis 80  C gehaltenen Bad. Nach Aufarbeitung des Re  aktionsgemisches wie im vorstehenden Beispiel (ohne  Chromatographie) erhält man das Produkt in einer  Ausbeute von 28,7 g (79 %).

   Nach Umkristallisieren aus  Methanol     schmilzt    der reine Stoff bei 155 bis     146 C.     <I>Beispiel 3</I>  &gamma;-4-n-Pentoxyphenyl-a&alpha;ss-dichlor-^a&alpha;ss-crotonlakton  Unter Verwendung von 16,9 g Mukochlorsäure,  16,4 g n-Pentylphenyläther, 13,6g wasserfreiem Zink  chlorid und 1,36 g Phosphorpentoxyd erhält man durch  analoges     Verfahren    wie in den vorstehenden Beispielen,  das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 28,6 g  (91 %); F. 58 bis 59  C (Methanol).  



  In analoger Weise, unter Verwendung von densel  ben Molverhältnissen der entsprechenden Reaktions  komponenten und derselben Menge des wasserfesten  Zinkchlorids und Phosphorpentoxyds, wurden in Aus  beuten von 80 bis 95     %    folgende Verbindungen her  gestellt:  
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     Beispiel 4  ss-4-Äthoxybenzoyl-ss-bromakrylsäure  Zum siedenden Gemisch von 240     ml    Wasser und  Dioxan (1 : 1) und 5 g Zinkoxyd tropft man innerhalb  20 Minuten eine Lösung von 22,2 g     g&gamma;4-Äthoxyphenyl-          a&alpha;ss-dibrom-^a&alpha;ss-crotonlakton    in 20 ml Dioxan zu, und  zwar so schnell, dass das     Reaktionsgemisch    fortwährend  siedet.

   Nach weiteren 75 Minuten Sieden     entfernt    man  aus dem Reaktionsgemisch die Lösungsmittel durch  Destillation bei 40  C/14 Torr und extrahiert den Rück  stand 1 Stunde mit einer 30 bis     35 -C    warmen Lösung  von 24g     Natriumhydrogencarbonat    in 240 ml Wasser.  Die erhaltene Lösung des     ss-4-Äthoxybenzoyl-brom-          akrylsäurenatriumsalzes    säuert man nach dem Filtrieren      unter starkem Rühren mit konzentrierter     Salzsäure    auf  pH 2 bis 3 an. Die ausgeschiedene Säure saugt man  nach Abkühlen auf 5  C ab und trocknet sie an der  Luft bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 17,2 g (94%).

    F. 149 bis     150 C        (Benzol).     



  Das Reaktionsgemisch kann man nach dem Ab  destillieren der flüchtigen Anteile zweckmässig auch so  aufarbeiten, dass man den Rückstand mit     Salzsäure    und  Chloroform durchschüttelt, in welchen die in Freiheit  gesetzte ss-4-Athoxybenzoyl-ss-bromakrylsäure fast quan  titativ übergeht.  



  In analoger Weise wie im vorstehenden Beispiel,  unter Verwendung von denselben Molverhältnissen der  entsprechenden Reaktionskomponenten und desselben  Reaktionsmediums wurden in Ausbeuten von 80 bis       9051"'    folgende Verbindungen hergestellt:  
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen y-Aryl-aαss- dihalogen-^aαss-crotonlaktonen der allgemeinen Formel I EMI0003.0008 worin X ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasser stoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- gruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen und R3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, wobei im Falle, dass R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, R3 für eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekenn- Anmerkung des Eidg.

   Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist. zeichnet, dass man eine Mukohalogensäure der allge meinen Formel II EMI0003.0012 mit einem substituierten Benzol der allgemeinen For mel EMI0003.0013 kondensiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensierung in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid durchführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensierung in Gegenwart eines Gemisches von wasserfreiem Zinkchlorid mit Phos- phorpentoxyd durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensierung bei einer vorteilhaft bei 75 bis Temperatur von 60 bis 80 C, durchführt. PATENTANSPRUCH II Verwendung eines nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Crotonlaktons der Formel I zur Herstellung einer ss-Aroyl-ss-halogenakrylsäure der Formel IV EMI0003.0017 durch Hydrolyse. UNTERANSPRÜCHE 4.

   Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des gγAryl-aαss- dihalogen-^a,ss-crotonlaktons der allgemeinen Formel I durch Einwirkung von Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vor teilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxyd, bei Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchführt. 5. Verwendung nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Hydrolyse Zinkoxyd in einer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Aus- gangslaktons der allgemeinen Formel I, verwendet.