CH496004A

CH496004A - Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate

Info

Publication number: CH496004A
Application number: CH307367A
Authority: CH
Inventors: Kalman Dr Lanyi; Institoris Etel; Erdelyi Ilona; Fedor Ida; Tombor Agota
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1966-03-04
Filing date: 1967-03-02
Publication date: 1970-09-15
Also published as: FR6437M; CH507261A; DE1670431A1; GB1150245A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate
Es ist bekannt, dass gewisse Piperazin-Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In der Literatur sind besonders solche Derivate als wertvoll bezeichnet, die eine Carbonylgruppe besitzen. In der USA-Patentschrift Nr. 2 985 657 werden solche Piperazin-Derivate beschrieben welche an Stelle 1 eine Gruppe der Formel Ar CO CH2CH2- und an Stelle 4 ein heterozyklisches Radikal enthalten. Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden Monoalkyl-piperazin-derivate hergestellt werden. Gemäss belgischer Patentschrift Nr. 614 151 werden Phenyl-piperazin-derivate mit zyklischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht.

Die ungarische Patentschrift Nr. 152051 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin Derivate, nach welchem Alkyl-, Aralkylpiperazine mit Alkyl, Aralkyl-ketonen und Formaldehyd kondensiert werden.

Es wurde gefunden, dass die neuen Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R3 eine Alkylgruppe; R eine Alkylgruppe oder Wasserstoff; n 0, 1,2oder3; und R1 ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder eine Grup pe der allgemeinen Formel II
EMI1.2
bedeutet, worin R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, mit der Massgabe, dass falls n=1 und R2 Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R4 und R5 nicht für Wasserstoff steht) und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als narkosepotentierende Mittel, Analgetica und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist ihre geringe Toxizität; die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkyl -piperazin-derivate.

Die geringere Toxizität unserer neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht: (die in der Tabelle angeführten Substituenten A und B sind an den Stellen 1 und 4 des Piperazin-Ringes gebunden) A.N(C1I1CH2)N.B A B DLso mg/kg i.v.

CHs(CH2)3 (CH2)2COC6Hs 43,5 CHa(CH2)7 (CH2)2COC6H5 18,5 C6H5CH2 (CH2)2COCsHs 25,5 C2H50CO (CH2),2COC6H3(0CHs)2 222,0 C2H5OCO (CH2)2COC6H4CI 83,0 CçHsOCO (CH2)2COC6H4Br 95,0
Aus der obigen Tabelle ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen (letzte drei Zeilen) eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen als die bekannten Verbindungen.

Der Substituent R3 kann z.B. niedere Alkyl-Gruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten (wie Methyl, Propyl, Isobutyl und vorteilhaft Athyl). R2 bedeutet z.B. ein Alkyl-Radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffato men, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Radikal.

Rl kann für ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal stehen wie z.B. die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Oxazolyl-Radikale. Die heterozyklischen Radikale können weitere Heteroatome (z.B. Sauerstoff-, Stickstoffu oder Schwefelatom) enthalten und können gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls substituiert sein.

R1 kann auch für ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenylradikal der Formel II stehen. Das Phenylradikal kann mit 1 oder 2 Halogenatomen bzw. Alkyloder Alkoxygruppen substituiert sein.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet alle vier Halogene wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jod, steht jedoch vorteilhaft für Chlor oder Brom. Falls R4 und R5 Alkyl bedeuten, so stehen sie für geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, usw. Die Phenylgruppe kann vorteilhaft wie folgt substituiert werden: 3-, 4-, 3,4-, 2,4-, 2,6, 3,5. Falls R1 ein substituiertes Phenylradikal bedeutet, so kommen z.B. die folgenden Gruppen in Betracht:
3-Chlor-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-, 3-Methoxy-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-, 3,4-Dichlor-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4-Dimethyl-phenyl-, 2, 6-Dimethoxyphe- nyl-, 3 -Methoxy-4-methyl-phenyl, usw.

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden neuen Piperazin-Derivate: 1 -Carbäthoxy-4-[ 1 -oxo- 1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl- (3)]-piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-propyl-(3)j- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-1-(4-brom-phenyl)-propyl-(3)] -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -phenyl-2-methyl-propyl-(3)] -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-äthyl-(2)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-2-methyl -äthyl-(2)]-piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 (4-chlor-phenyl)-butyl-(4)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-phenyl-2-propyl-propyl-(3)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-(3-pyridyl)-propyl-(3)]-piperazin.

Die freien Basen der Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B.

Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, usw.) verwendet werden.

Es wurde ferner gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze herstellen kann, indem man a) ein Keton der allgemeinen Formel III
EMI2.1
worin Rl, R2 und n die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsfähiges Radikal steht) mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel IV
EMI2.2
(worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt und/oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in, in der Pharmazie verwendbare Präparate überführt.

Das Symbol X kann z.B. ein Halogenatom oder ein Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl oder substituiertes Arylsulphonyl-Radikal bedeuten. X steht vorteilhaft für Chlor, Brom oder ein Methansulphonyl-, Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulphonyl-Radikal.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel III die Chloride-, Bromide-, Methansulphonate-, Benzolsulphonate- oder p-Toluol-sulphonate der entsprechenden Ketone sein.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel III und den Piperazin-Derivaten der Formel IV kann vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen. Für diesen Zweck können vorteilhaft die folgenden Typen von Verbindungen verwendet werden: Alkalikarbonate (z.B. Kaliumkarbonat usw.), Alkalihydrogenkarbonate, (z.B. Natriumhydrogenkarbonat usw.), Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd), tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin usw.). Man kann vorteilhaft einen Überschuss des Piperazin-Derivates der Formel IV verwenden, welches gleichzeitig als Medium und säurebindendes Mittel wirkt.

Die Verbindungen der Formeln III und IV können in äquimolarer Menge verwendet werden; das Piperazin Derivat kann jedoch auch in einem Überschuss verwendet werden. Falls als säurebindendes Mittel das Piperazin-Derivat der Formel IV verwendet wird, so ist es vorteilhaft dies in einer Menge von etwa 2 Molen (auf eine Mole des Ketonkomponenten berechnet) zu verwenden.

Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. apolaren Lösungsmitteln so wie Benzol, Toluol, Xylol usw. durchgeführt werden. Man kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel vollziehen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von wesentlicher Wichtigkeit; sie hängt von den verwendeten Komponenten und Lösungsmitteln ab. Es ist vorteilhaft jedoch die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Zeitdauer der Umsetzung hängt vom Ausgangsmaterial und von den anderen Parametern ab. Falls die Reaktion unter Rückfluss durchgeführt wird, so ist es im allgemeinen genügend, die Reaktion 1-3 Stunden lang fortzusetzen. Das Reaktionsgemisch kann nach den üblichen Laboratoriumsmethoden aufgearbeitet werden (z.B. Extraktion).

Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Man kann vorteilhaft derartig verfahren, dass die freien Basen mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.

Als organische Lösungsmittel können z.B. Alkohole, Azeton, Benzol oder Äther verwendet werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiele
1. 9,45 g 4-Chlorphenyl-chlormethyl-keton werden mit 15,7 g l-Carbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reak tionsgemisch erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. Der in Benzol unlösliche Teil wird abgenutscht (9,42 g l-Carbäthoxy-piperazin-hydrochlorid). Das Benzolfiltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen.

Der ölige Teil wird durch Extraktion mit Benzol entfernt. Das aus der wässrigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen, getrocknet und aus einem 1 : 2 Aceton -Alkoholgemisch kristallisiert. Es werden 7,7 g des 1 -Carbäthoxy-4-[ 1 - oxo- 1 (4- chlor-phenyl)-äthyl-(2)]-piper- azin-hydrochlorids erhalten. Schmp.: 197-1980C (Zersetzung).

Analyse: N % = 8,05 (ber. 8,07).

2. 7,5 g 4-Chlorphenyl-sc-brompropyl-keton werden mit 9,41 g l-Carbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Gemisch auf einem heissen Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt.

Der in Benzol unlösliche Teil (6 g l-Carbäthoxy-piper- azin-hydrobromid) wird filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abscheidende ölige Teil mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, zur Trockne eingedampft und aus einem 1: 2,5 Alkohol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 7,2 g des 1-Carbäthoxy-4- -L1 -oxo- 1-(4-chlor-phenyl) -2- methyl-äthyl-(2)]-piperazin -hydrochlorids erhalten. Schmp.: 206-2070C (Zersetzung).

Analyse: N % = 7,69 (berechnet: 7,76).

3. 5,22 g 4-Chlorphenyl-y-brompropyl-keton und 6,29 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf der in Benzol unlösliche Teil (4,5 g) abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne ein gedampft und der Rückstand in Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, das aus der wässrigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Das Produkt wird aus einem Gemisch von 5 ml Aceton und 25 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,5 g des 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-butyl-(4)] -piperazin-hydrochlorids erhalten. Schmp.: 226-2270C (Zersetzung).

Analyse: N % = 7.43 (berechnet 7,46).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten der Formel I EMI3.1 worin R" eine Alkylgruppe; R- ' eine Alkylgruppe oder Wasserstoff; n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und RS ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoff atom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder eine Gruppe der Formel II EMI3.2 bedeutet, worin R4 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel III EMI3.3 worin X für ein reaktionsfähiges Radikal steht, mit einem Piperazin-Derivat der Formel IV EMI3.4 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel III verwendet, worin X ein Halogenatom oder eine Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonyl-Gruppe bedeutet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloratom, Bromatom oder eine Methansulphonyl-, Benzolsulphonyl- oder Toluolsulphonyl-Gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel Alkalihydroxide, Alkalikarbonate, oder Alkalihydrogenkarbonate verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel einen Über- schuss des Piperazinderivates der Formel IV verwendet.

6. Verfahren nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Benzol oder Toluol durchgeführt wird.

7. Verfahren nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen freien Basen der Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, oder Maleinsäure in die entsprechenden Salze überführt.