Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver a-Niederalkylphenylalanine aus optisch aktiven Cyanestern.
Es hat sich erwiesen, dass a-Methyl-ss-(3,4-di-hydroxyphenyl)-alanin oder a-MethylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, ein wirksames Mittel gegen hohen Blutdruck beim Menschen ist. Das SHydroxy- Analogon, gewöhnlich a-Methyltyrosin genannt, ist ein vielversprechendes Beruhigungsmittel. Diese Verbindungen sind nur in der L-Form wirksam. Die D-Form ist sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck als auch als Beruhigungsmittel völlig unwirksam, doch ist sie gleich toxisch wie die L-Form. Es ist daher für eine Verwendung in der Heilkunde wichtig, die L-Form frei von der D-Form zu erzielen.
Typisch für die Art und Weise, in der L-Hydroxyphenyl-a-alkyl-alanine zur Zeit erzeugt werden, ist die Herstellung von a-MethylDOPA. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt gewöhnlich aus Methylvanillyl oder Veratrylketon auf eine der beiden folgenden Weisen. Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat oder einem Cyanidsalz zur Bildung eines Hydantoins umgesetzt, aus dem das entsprechende a-Methylmethoxyhydroxy- (oder dimethoxy) -phenylalanin durch Hydrolyse erhalten wird, oder das Keton wird mit Ammoniumcyanid zur Bildung eines a-Amino-a-vaml- lyl-(oder veratryl-)-propionitrils umgesetzt, das stufenweise zum entsprechenden Amid hydrolysiert und dann zur Bildung des Dihydroxyphenylalanins gleichzeitig dimethyliert und hydrolysiert werden kann.
Im allgemeinen werden bei diesen bisherigen Methoden die optischen Isomere am Schluss der Synthese oder auf einer Zwischenstufe bei der Zusammenstellung des Moleküls aufgespalten.
Solche Verfahren führen jedoch zu einer Anhäufung der nicht verwendbaren D-Form, die sich nicht leicht razemisieren oder wirtschaftlich zu einem Zwischenprodukt abbauen lässt, das wieder verwendet werden kann, oder führen bei der Aufarbeitung zu Komplikationen auf einer Zwischenstufe, wobei die üblichen Verluste bei der Aufspaltung und Razemisierung kostspielige Zwischenstoffe aufbrauchen. Deshalb bleibt die Notwendigkeit einer wirtschaftlicheren industriellen Synthese weiterhin bestehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das diese Nachteile beseitigt, zur Herstellung von optisch aktiven a-Niederalkyl-ss-(hydroxyphenyl)-alaninen ist nun dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktiver Nieder- alkylester von a-Niederalkyl-a-Cyan-ss-phenyl-propion- säure, die im Phenylrest substituiert ist, wobei die Substituenten Hydroxygruppen oder durch Hydrolyse in Hydroxygruppen überführbare Niederalkoxygruppen sind, mit einem Hydrazin zur Bildung des entsprechenden Säurehydrazids umgesetzt wird, welches zur Bildung des entsprechenden Säureazids mit Nitrosylionen umgesetzt wird, das erhaltene Azid unter Stickstoffabspaltung und Bildung von Isocyanat zersetzt und letzteres durch Hydrolyse in ein optisch aktives a-Nie deralkyl-ss-(hydroxyphenyl)-alanin übergeführt wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart des Verfahrens zur Herstellung von L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin wird der Methylester von L-a-Methyl- a-cyan-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure mit etwa 60-85 S Hydrazinhydrat zur Bildung des entsprechenden Hydrazids umgesetzt, das erzielte optisch aktive Hydrazid mit einer Lösung von Salzsäure und Natriumnitrit behandelt, das auf diese Weise erhaltene entsprechende Azid isoliert, dieses zur Bildung des entsprechenden Urethans mit absolutem Äthanol unter Erhitzen umgesetzt und hierauf die Nitril- und Urethan Gruppen stufenweise hydrolysiert.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man das L-a-Methyltyrosin (L-a Methyl-ss-(4-hydroxyphenyl-alanin), nämlich durch die Verwendung des Niederalkylesters der a-Methyl-cl-cyan- Ä(4-methoxyphenyD-propionsäur anstelle des Methylesters von L-a-Methyl-a-cyan-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)- alanin.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven a -Niederaikylphenylaianinen
Beispiel 1
In 52,6 g des Methylesters von L-a-Methyl-a-cyan- ss-(34-dimethoxyphenyl)-propionsäure in 25 ml absolutem Methanol werden 15 ml 85 iges Hydrazinhydrat bei 100 C gegeben. Man lässt die erzielte Lösung sich auf 250 C erwärmen, erhitzt sie dann 1 Stunde bei Rückfluss und spült die erzielte Lösung dreimal mit je 25 ml Wasser im Vakuum, um den Alkohol zu entfernen. Die erzielte Aufschlämmung von Hydrazid wird in 100 ml Äther gelöst; 300 ml 10 %ige Salzsäure (v/v) bei 0 C und 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit werden langsam beigefügt, während genügend zerkleinertes Eis beigefügt wird, um die Temperatur unterhalb von 100 C zu halten.
Die Ätherschicht wird isoliert, mit einer geringen Menge Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über Calciumchlorid getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml absolutem Äthanol verdünnt und der Ather und das überschüssige Athanol abdestilliert. Durch Erhitzen des Endrückstands auf 1000 C erhält man das Urethan.
Diesem Rückstand werden 200 ml 6n Salzsäure beigefügt, und das Gemisch wird 6 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1650 C erhitzt, um die Nitrilund Urethan-Funktionen zu hydrolysieren. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum konzentriert, um das Wasser zu entfernen, und dreimal mit je 100 ml sek.
Butanol gespült, um das Aminosäure-hydrochlorid, d. h.
L - a-Methyl-fl-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrochlo- rid, zu lösen, das durch 6stündiges Stehenlassen mit 0,3 Mol Propylenoxyd bei 250 C als die freie Aminosäure, d. h. L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxy)-alanin, gefällt wird. Diese gefällte freie Aminosäure wird filtriert und durch Beigabe von gasförmigem Schwefeldioxyd in Wasser gelöst. Die erzielte Lösung wird mit Kohle behandelt und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die wiedergefällte freie Aminosäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man eine gute Ausbeute an dem gewünschten L-a-Methyl-p-(3,4-dihydroxyphenyl)- alanin-sesquihydrat erhält.
Beispiel 2
Man befolgt das Verfahren von Beispiel 1, nur wird anstelle des 3 ,4Dimethoxyphenyl-Den.vats des Cyanesters der Methylester der L-a-Methyl-a-cyan-ss-4meth- oxyphenyl)-propionsäure in äquivalenter Menge verwendet, wobei L-o.-Methyl-ss-(4-hydroxyphenyD-alanin- sesquihydrat gebildet wird.
Das nachstehende Beispiel zeigt die Herstellung des pharmazeutisch wichtigen optisch aktiven a-Methyl DOPA durch Verwendung des Äthylesters anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylesters; es zeigt ferner die Verwendung eines Alkoxyhydroxyphenyl-substituierten Derivats. Dieses Beispiel zeigt ebenfalls, dass die Hydrolyse unter Verwendung anderer Hydrazin Derivate ausgeführt werden kann. Zusätzlich zeigt dieses Beispiel, dass die Curtiussche Umlagerung durch andere Carboxylate, in diesem Fall das Carbomethoxy Derivat anstelle des Urethan-Derivats, erfolgen kann, indem ein anderes Alkanol verwendet wird.
Beispiel 3
In 0,2 Mol des Äthylesters von L-a-Methyl-a-cyan- ,v-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-propionsäure in 25 ml absolutem Methanol werden 15 ml Phenylhydrazin bei 10 C gegeben. Die Lösung wird stehengelassen, bis sie sich auf etwa 250 C erwärmt hat, worauf sie etwa 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt wird. Die erzielte Lösung wird im Vakuum dreimal mit 25 ml Wasser gespült, um das Methanol zu entfernen, und die erzielte Hydrazid-Aufschlämmung in 100 ml Äther und 300 ml
10 %iger Salzsäure (v/v) bei 0 C gelöst. In diese Lösung werden 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit langsam gegeben, während die Temperatur durch Beigabe von zerkleinertem Eis bei etwa 100 C gehalten wird.
Die Ätherschicht wird isoliert, mit einer geringen Menge Natriumbicarbonat und dann Wasser gewaschen, und schliesslich über Calciumchlorid getrocknet. Das Filtrat wird mit 50 ml absolutem Methanol verdünnt und der Äther und das überschüssige Methanol durch Destillation entfernt. Durch Erhitzen des Rückstands auf etwa
1000 C erhält man das Carbamat. Diesem Rückstand werden 200 ml 85 sie Schwefelsäure gegeben; das Gemisch wird 6 Stunden in einem hermetisch verschlossenen Rohr auf etwa 1700 C erhitzt, um die Nitril- und Urethan-Funktionen zu hydrolysieren. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum konzentriert, um Wasser zu entfernen, und dreimal mit je 100 ml sek.
Butanol gespült, um das L-a-Methyl-ss-(3 ,4-dihydroxy- phenyl)-alanin-hydrochlorid zu lösen, das durch etwa 5stündiges Stehenlassen bei 250 C mit 0,3 Mol Propylenoxyd als die freie Aminosäure, nämlich L=a-Methyl- ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, gefällt wird. Diese gefällte freie Aminosäure wird filtriert und durch Beigabe von gasförmigem Schwefeldioxyd in Wasser gelöst. Die erzielte Lösung wird mit Kohle behandelt und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die wiedergefällte freie Aminosäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man eine gute Ausbeute an dem gewünschten L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin- sesquihydrat erhält.
Beispiel 4
Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 3, nur wird a-Methyl-a- cyan-ss-(4-methoxyphenyl)-propion- säureester anstelle des in Beispiel 3 verwendeten 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl-Derivats in äquivalenter Menge behandelt, wobei man L-a-Methyl-ss-(4-hydroxyphenyl)-alanin-sesquihydrat in guter Ausbeute erhält.
Wie aus der obigen Diskussion hervorgeht, umfasst das erfindungsgemässe Verfahren eine Curtiussche Umlagerung, bei der das Säureazid die umlagernde Verbindung ist. Im allgemeinen werden die Säureazide der vorliegenden Erfindung durch die Einwirkung eines Hydrazins auf die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Cyanester aus den entsprechenden Säurehydraziden erzeugt. Wenn sie mit Salpetrigsäure behandelt werden, ergeben die Hydrazide das entsprechende Azid.
Die Cyanester-Ausgangsstoffe der vorliegenden Erfindung können durch die Umsetzung eines alkoxylierten Benzylhalogenids mit einem Niederalkylester von a-Cyanpropionsäure hergestellt werden. Man erhält dadurch einen razemischen Niederalkylester von a-Methyla-cyan-ss-(alkoxylierte-phenyl)-propionsäure, der dann mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure behandelt werden kann, um den Ester zur entsprechenden razemischen freien Säure zu hydrolysieren. Dieses Razemat kann dann aufgespalten und das gewünschte optisch aktive Isomer zurückgewonnen werden, um beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet zu werden. Das nicht gewünschte optisch aktive Isomer kann zur Umwandlung und Razemisierung zum Niederalkylcyanester-Ausgangsmaterial im Kreislauf zurückgeführt werden.
Folgendes Beispiel veranschaulicht die Herstellung des Methylesters von L - a - Methyl-a-cyan-fl-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propion- säure.
Beispiel 5 (A) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid
In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 138 g (1,0 Mol) Veratrol in 500 ml Benzol bei 100 C werden 37,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd [(HCHO)n] gegeben. Die Aufschlämmung wird dann bei 100 C gerührt, wobei sich die Temperatur auf 400 C erhöht, während Chlorwasserstoff 90 Minuten durchgeperlt wird. Die Lösung wird filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Ö1 konzentriert, das bei 115-1180 C/ 1 mm Hg fraktioniert wird, wobei. man ein Destillat erhält, das zu weissem festem 3,PDimethoxybenzyl- chlorid wird.
(B) 4-Methoxybenzylchlorid
In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 108 g (1,0 Mol) Methoxybenzol in 500 ml Benzol bei 100 C werden 37,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd [(HCHO)S] gegeben. Die Aufschlämmung wird dann bei 100 C gerührt, wobei sich die Temperatur auf 400 C erhöht, während Chlorwasserstoff 90 Minuten durchgeperlt wird. Die Lösung wird filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das fraktioniert wird, wobei man ein Destillat erhält, das zu weissem festem 4-Methoxybenzylchlorid wird.
(C) Herstellung des Methylesters von a-Methyl-a-cyan ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
In eine aus 11,5 g (0,5 Mol) Natrium in 400 ml trockenem Methanol hergestellte Natriummethoxydlösung wird über eine Periode 1 Stunde bei 250 C eine Lösung von 56,5 g (0,5 Mol) Methylester von a-Cyanpropionsäure in 60 ml Methanol gegeben. Dieser Lösung des Cyanesterenolats wird über 30 Minuten eine Lösung von 93,3 g (0,5 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 100 ml Methanol beigefügt und das erzielte Gemisch 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt, das Salz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das nach Beigabe von 200 ml Hexan bei der Abkühlung kristallisiert, wobei man den Methylester von a-Methyl-a-cyan-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäure in guter Ausbeute erhält.
Andere Cyanester der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 5 hergestellt werden, in dem ein 3,4-Dialkoxybenzylhalogenid oder ein 4-Alkoxybenzylhalogenid mit einem Niederalkylester von a-Cyan-propionsäure umgesetzt wird, wobei man einen Niederalkylester von a-Methyl-a-cyan ss-(3,4-dialkoxyphenyl)-propionsäure bzw. a-Methyl-acyan-ss-(4-alkoxyphenyl)-propionsäure erhält. Weitere Veranschaulichungen der alkoxylierten Benzylhalogenide sind 3,4-Diäthoxybenzylbromid, 3,4-Dipropoxybenzylchlorid, 3,4-Dibutoxybenzylchlorid, 4-Athoxy- benzylchlorid, 4-Isopropoxybenzylbromid, 4-(t-Butoxy)benzylchlorid und deren entsprechende Chlorid-, Bromid-, Jodid- oder Fluorid-Derivate.
Verwendet man eine äquivalente Menge der obigen Benzylhalogenide in Beispiel 5 anstelle des dort angegebenen 3,4-Dimethoxybenzylchlorids, so werden die entsprechenden Cyanester erzeugt, nämlich der Methylester von a-Me thyl-a-cyan-ss-(3 ,diäthoxyphenyl)-propionsäure, a-Me thyl-a-cyan-ss-(3,4-dibutoxyphenyl)-propionsäure, a-Me thyl - a cyan - ss - (3,4-dipropoxyphenyl)-propionsäure, a - -:(4-äthoxyphenyl)-propions Methyl - a - cyan - ss :(äthoxyphenyl)-pwpionsäure, a - Methyl-ecyan-ss(Sisopropoxyphenyl)-propionsäure und a-Methyl-a-cyan-P-(4-t-butoxyphenyl) -propionsäure.
Bei der Durchführung der Hydrazinolyse, d. h. der Umsetzung der Hydrazine dieser Erfindung mit den hierin beschriebenen Cyanestern, wird es vorgezogen, stöchiometrische Verhältnisse zu verwenden. Man kann jedoch auch einen Überschuss am Hydrazin-Reaktionsteilnehmer verwenden, solange das Reaktionsmilieu neutral gehalten wird (saure Bedingungen fördern den Angriff auf den Cyan-Teil des Cyanesters). Ein solcher Überschuss ist besonders wünschenswert, wenn niedrige Temperaturen bei der Durchführung der Hydrazinolyse verwendet werden. So wird in den Fällen, wo eine ungewöhnlich unbeständige Hydrazinverbindung als Reaktionsteilnehmer in dieser Erfindung verwendet wird, vorzugsweise ein zwei- bis dreifacher Überschuss an Hydrazin-Reaktionsteilnehmer verwendet, da in solchen Fällen sicherheitshalber solche niedrige Temperaturen, d. h.
Temperaturen im wesentlichen unterhalb von 100 C und vorzugsweise unterhalb von 0 C, erforderlich sind.
Im allgemeinen wird der Hydrazin-Reaktionsteilnehmer dem Cyanester in einem geeigneten, nicht sauren inerten Lösungsmittel beigefügt, wie z. B. Benzol oder Toluol, inerte Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyl-Cellosolve, Diäthylenglykol, Diäthyläther; Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Benzylalkohol, und ähnliche Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht stören.
In dieser Hinsicht kann sogar ein wässriges Milieu verwendet werden. Erfolgt die Umsetzung im Vakuum, so ist es möglich, sie ohne zusätzliches Lösungsmittel durchzuführen, vorausgesetzt, dass der befreite Alkohol aus dem System entfernt wird. Während der Periode, in der die Reaktionsteilnehmer vereinigt werden, sollte die verwendete Temperatur im allgemeinen nicht über 100 C liegen. Nachher sollte die Umsetzung unter vorsichtigem Erhitzen durchgeführt werden. In den Fällen, wo ein Überschuss an Hydrazin verwendet wird, um die Hydrazinolyse bei niedriger Temperatur auszuführen, wird es vorgezogen, einen solchen Überschuss vor dem Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zu entfernen und die Umsetzung zu Ende zu führen.
Der Hydrazin-Reaktionsteilnehmer kann irgendein mono-substituiertes Hydrazin, wie z. B. Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Butylhydrazin, Phenylhydrazin und ähnliche Niederalkyl- oder Arylmono-substituierte-hydrazin-verbindungen, sein. Die Hydrazin-Reaktionsteilnehmer können im wasserfreien Zustand oder in Form ihrer Hydrate verwendet werden.
In den Fällen, wo die Hydrate verwendet werden, kann die Umsetzung gut unter azeotropen Bedingungen durchgeführt werden. Ein Beispiel eines solchen Systems ist die Umsetzung von Hydrazin-hydrat in Gegenwart von z. B. Benzol, Wasser und Äthanol. Das Wasser des Hydrazinhydrats destilliert mit dem befreiten Äthanol in Gegenwart des Benzols, und dann destilliert der von Äthanol freie Benzolrückstand und das überschüssige Wasser ab, wobei trockener Benzol, der das gewünschte Hydrazid enthält, zurückbleibt.
Die Herstellung der Säureazide umfasst die Umsetzung eines Nitrosyl-Ions mit dem Säurehydrazid.
Im allgemeinen werden bei dieser Stufe stöchiometrische Verhältnisse der durch die Umsetzung von Na triumnitrit und einer verdünnten starken Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, erzeugten Salpetrigsäure verwendet. Es kann jedoch irgendeine Quelle des Nitrosylions verwendet werden, wie z. B. Nitrosylchlorid. Obwohl stöchiometrische Verhältnisse vorgezogen werden, kann auch ein Überschuss an der Quelle des Nitrosylions, wie z. B. Salpetrigsäure, verwendet werden. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit übersteigt dieser Uber- schuss gewöhnlich nicht das Drei- bis Vierfache. Bei der Auswahl der Temperatur zur Herstellung des Azids muss wiederum Vorsicht walten. Infolge der bekannten Unbeständigkeit solcher Azide wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer Temperatur von nicht über 100 C durchzuführen.
Es kann jedes Lösungsmittel, das sich für das Vorhandensein des Nitrosylions eignet, ver wendet werden. Im Fall der Herstellung von Salpetrigsäure durch Umsetzung von Natriumnitrit mit Salzsäure wird ein wässriges oder ionisierendes System verwendet. In dieser Hinsicht sollte festgehalten werden, dass ein solches System wässrige Gemische mit anderen Lösungsmitteln, wie z. B. den oben angegebenen, umfassen kann.
Die Herstellung der Isonitrile der vorliegenden Erfindung umfasst eine vorsichtige Zersetzung deren Azide. Diese Zersetzung kann in irgend einem inerten Lösungsmittel durch gelindes Erhitzen bewirkt werden, wobei die Temperatur der Reaktion im allgemeinen unterhalb von 500 C gehalten wird.
Wie bereits erwähnt, werden die Isonitrile im allgemeinen unter Verwendung des einen oder anderen von zwei Verfahren in das gewünschte a-Methylphenylalanin umgewandelt. Das bevorzugte Verfahren besteht in der Umsetzung des Isonitrils mit einem Niederalkanol, wie z. B. Methanol, Äthanol, Butanol, Propanol und dergleichen, zur Bildung der Cyancarbamat-Zwischenverbindung, worauf die Carbamat- und Cyan-Teile durch Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, und Hitze umgewandelt werden. Die bei dieser Stufe verwendete Temperatur liegt im allgemeinen zwischen 100 und 2000 C und vorzugsweise im Bereich von 150 bis 1700 C. Beim anderen Verfahren wird das Isonitril stufenweise hydrolysiert, zuerst mit Wasser und dann wie soeben angegeben mit einer starken Mineralsäure und Hitze.
The present invention relates to a new process for the preparation of optically active α-lower alkylphenylalanines from optically active cyanoesters.
Α-Methyl-ss- (3,4-di-hydroxyphenyl) -alanine, or α-methylDOPA as it is commonly called, has been shown to be an effective agent for high blood pressure in humans. The S-hydroxy analog, commonly called a-methyl tyrosine, is a promising sedative. These compounds are only effective in the L-shape. The D-form is completely ineffective as an anti-high blood pressure agent and as a sedative, but it is just as toxic as the L-form. It is therefore important for use in medicine to achieve the L-shape free from the D-shape.
Typical of the way in which L-hydroxyphenyl-a-alkyl-alanines are currently produced is the production of a-methylDOPA. This compound is usually made from methyl vanillyl or veratryl ketone in either of the following two ways. Either the ketone is reacted with ammonium carbonate or a cyanide salt to form a hydantoin, from which the corresponding a-methylmethoxyhydroxy (or dimethoxy) phenylalanine is obtained by hydrolysis, or the ketone is reacted with ammonium cyanide to form an a-amino-a-vaml - Lyl (or veratryl) - propionitrile reacted, which can be hydrolyzed in stages to the corresponding amide and then dimethylated and hydrolyzed at the same time to form the dihydroxyphenylalanine.
In general, with these previous methods, the optical isomers are split up at the end of the synthesis or at an intermediate stage in the assembly of the molecule.
However, such processes lead to an accumulation of the unusable D-form, which cannot easily be racemized or economically degraded to an intermediate product that can be reused, or lead to complications during work-up at an intermediate stage, with the usual losses in the Decomposition and racemization use up costly intermediates. Therefore, the need for more economical industrial synthesis remains.
The inventive method, which eliminates these disadvantages, for the preparation of optically active a-lower alkyl-ss- (hydroxyphenyl) -alanines is now characterized in that an optically active lower alkyl ester of a-lower alkyl-a-cyano-ss-phenyl- propionic acid, which is substituted in the phenyl radical, the substituents being hydroxy groups or lower alkoxy groups which can be converted into hydroxy groups by hydrolysis, is reacted with a hydrazine to form the corresponding acid hydrazide, which is reacted with nitrosyl ions to form the corresponding acid azide, the resulting azide with elimination of nitrogen and formation of isocyanate is decomposed and the latter is converted into an optically active α-Nie deralkyl-ss- (hydroxyphenyl) -alanine by hydrolysis.
According to a preferred embodiment of the process for the preparation of La-methyl-ss- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine, the methyl ester of La-methyl-a-cyano-ss- (3,4-dihydroxyphenyl) propionic acid is about 60% -85 S hydrazine hydrate converted to form the corresponding hydrazide, the optically active hydrazide obtained treated with a solution of hydrochloric acid and sodium nitrite, the corresponding azide obtained in this way isolated, this reacted to form the corresponding urethane with absolute ethanol with heating and then the nitrile - and urethane groups hydrolyzed in stages.
According to another preferred embodiment of the process according to the invention, La-methyltyrosine (La methyl-ss- (4-hydroxyphenyl-alanine) is obtained, namely by using the lower alkyl ester of α-methyl-C1-cyano-Ä (4-methoxyphenyl-propionic acid instead of the methyl ester of La-methyl-a-cyano- / S- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine.
Process for the preparation of optically active α-lower alkylphenylaianines
example 1
15 ml of 85% hydrazine hydrate are added at 100 ° C. to 52.6 g of the methyl ester of L-α-methyl-α-cyano-ss- (34-dimethoxyphenyl) propionic acid in 25 ml of absolute methanol. The solution obtained is allowed to warm to 250 ° C., is then refluxed for 1 hour and the solution obtained is rinsed three times with 25 ml of water each time in a vacuum to remove the alcohol. The hydrazide slurry obtained is dissolved in 100 ml of ether; 300 ml of 10% hydrochloric acid (v / v) at 0 C and 13.8 g (0.2 mol) of sodium nitrite are slowly added while enough crushed ice is added to keep the temperature below 100 C.
The ether layer is isolated, washed with a small amount of sodium bicarbonate and then with water and finally dried over calcium chloride and filtered. The filtrate is diluted with 50 ml of absolute ethanol and the ether and the excess ethanol are distilled off. The urethane is obtained by heating the final residue to 1000 C.
200 ml of 6N hydrochloric acid are added to this residue and the mixture is heated in a sealed tube at 1650 ° C. for 6 hours in order to hydrolyze the nitrile and urethane functions. The cooled solution is concentrated in vacuo to remove the water, and three times with 100 ml sec.
Butanol rinsed to remove the amino acid hydrochloride, i.e. H.
L - a-methyl-fl- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanine hydrochloride, to be dissolved, which is obtained by leaving it to stand for 6 hours with 0.3 mol of propylene oxide at 250 C as the free amino acid, i. H. L-α-methyl-ss- (3,4-dihydroxy) alanine, is precipitated. This precipitated free amino acid is filtered and dissolved in water by adding gaseous sulfur dioxide. The resulting solution is treated with charcoal and the filtrate concentrated in vacuo to a small volume. The reprecipitated free amino acid is filtered, washed with water and dried in vacuo, giving a good yield of the desired L-α-methyl-p- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine sesquihydrate.
Example 2
The procedure of Example 1 is followed, except that instead of the 3,4-dimethoxyphenyl Den.vats of the cyano ester, the methyl ester of La-methyl-a-cyano-ss-4methoxy-phenyl) propionic acid is used in an equivalent amount, Lo.-methyl -ss- (4-hydroxyphenyD-alanine- sesquihydrate is formed.
The example below shows the preparation of the pharmaceutically important optically active α-methyl DOPA by using the ethyl ester instead of the methyl ester used in Example 1; it also shows the use of an alkoxyhydroxyphenyl substituted derivative. This example also shows that the hydrolysis can be carried out using other hydrazine derivatives. In addition, this example shows that the Curtius rearrangement by other carboxylates, in this case the carbomethoxy derivative instead of the urethane derivative, can occur by using a different alkanol.
Example 3
15 ml of phenylhydrazine are added at 10 ° C. to 0.2 mol of the ethyl ester of L-a-methyl-a-cyano-, v- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) propionic acid in 25 ml of absolute methanol. The solution is allowed to stand until it has warmed to about 250 C, after which it is refluxed for about 1 hour. The resulting solution is rinsed in vacuo three times with 25 ml of water to remove the methanol, and the resulting hydrazide slurry in 100 ml of ether and 300 ml
10% hydrochloric acid (v / v) dissolved at 0 C. 13.8 g (0.2 mol) of sodium nitrite are slowly added to this solution, while the temperature is maintained at about 100 ° C. by adding crushed ice.
The ether layer is isolated, washed with a small amount of sodium bicarbonate and then water, and finally dried over calcium chloride. The filtrate is diluted with 50 ml of absolute methanol and the ether and the excess methanol are removed by distillation. By heating the residue to about
1000 C you get the carbamate. 200 ml of sulfuric acid are added to this residue; the mixture is heated to about 1700 ° C. in a hermetically sealed tube for 6 hours to hydrolyze the nitrile and urethane functions. The cooled solution is concentrated in vacuo to remove water, and three times with 100 ml sec.
Rinsed butanol in order to dissolve the La-methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) alanine hydrochloride, which was obtained by leaving it to stand for about 5 hours at 250 C with 0.3 mol of propylene oxide as the free amino acid, namely L = a -Methyl- ss- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine, is precipitated. This precipitated free amino acid is filtered and dissolved in water by adding gaseous sulfur dioxide. The resulting solution is treated with charcoal and the filtrate concentrated in vacuo to a small volume. The reprecipitated free amino acid is filtered, washed with water and dried in vacuo, a good yield of the desired L-α-methyl-ss- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine sesquihydrate being obtained.
Example 4
The procedure of Example 3 is repeated, except that α-methyl-a-cyano-ss- (4-methoxyphenyl) propionic acid ester is treated in an equivalent amount instead of the 3-methoxy-4-hydroxyphenyl derivative used in Example 3, with La-methyl-ss- (4-hydroxyphenyl) alanine sesquihydrate is obtained in good yield.
As can be seen from the above discussion, the method of the invention comprises a Curtius rearrangement in which the acid azide is the rearrangement compound. In general, the acid azides of the present invention are produced from the corresponding acid hydrazides by the action of a hydrazine on the cyanesters prepared by the process of the invention. When treated with nitrous acid, the hydrazides give the corresponding azide.
The cyan ester starting materials of the present invention can be prepared by the reaction of an alkoxylated benzyl halide with a lower alkyl ester of α-cyanopropionic acid. This gives a racemic lower alkyl ester of a-methyl-cyano-ss- (alkoxylated-phenyl) -propionic acid, which can then be treated with an aqueous solution of a strong acid in order to hydrolyze the ester to the corresponding racemic free acid. This racemate can then be broken down and the desired optically active isomer recovered in order to be used as starting material in the process according to the invention. The undesired optically active isomer can be recycled for conversion and racemization to the lower alkyl cyan ester starting material.
The following example illustrates the preparation of the methyl ester of L - a - methyl-a-cyano-fl- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid.
Example 5 (A) 3,4-Dimethoxybenzyl chloride
37.6 g (0.42 mol) of paraformaldehyde [(HCHO) n] are added to a solution of 138 g (1.0 mol) of veratrole in 500 ml of benzene at 100 ° C., which is saturated with hydrogen chloride. The slurry is then stirred at 100 ° C., the temperature increasing to 400 ° C. while bubbling hydrogen chloride for 90 minutes. The solution is filtered and concentrated under reduced pressure to an oil which is fractionated at 115-1180 C / 1 mm Hg, whereby. a distillate is obtained which becomes white solid 3, PDimethoxybenzyl chloride.
(B) 4-methoxybenzyl chloride
37.6 g (0.42 mol) of paraformaldehyde [(HCHO) S] are added to a solution, saturated with hydrogen chloride, of 108 g (1.0 mol) of methoxybenzene in 500 ml of benzene at 100.degree. The slurry is then stirred at 100 ° C., the temperature increasing to 400 ° C. while bubbling hydrogen chloride for 90 minutes. The solution is filtered and concentrated under reduced pressure to an oil which is fractionated to give a distillate which becomes white solid 4-methoxybenzyl chloride.
(C) Preparation of the methyl ester of α-methyl-α-cyano ss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid
In a sodium methoxide solution prepared from 11.5 g (0.5 mol) of sodium in 400 ml of dry methanol, a solution of 56.5 g (0.5 mol) of methyl ester of α-cyanopropionic acid in 60 is added over a period of 1 hour at 250.degree given ml of methanol. A solution of 93.3 g (0.5 mol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride in 100 ml of methanol is added to this solution of the cyano ester enolate over 30 minutes, and the resulting mixture is heated at reflux for 4 hours.
The mixture is cooled, the salt is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure to an oil which, after the addition of 200 ml of hexane, crystallizes on cooling, the methyl ester of a-methyl-a-cyano-ss- (3 , 4-dimethoxyphenyl) propionic acid is obtained in good yield.
Other cyanoesters of the present invention can be prepared using the procedure of Example 5 in which a 3,4-dialkoxybenzyl halide or a 4-alkoxybenzyl halide is reacted with a lower alkyl ester of α-cyano-propionic acid to form a lower alkyl ester of α-methyl- a-cyano-ss- (3,4-dialkoxyphenyl) -propionic acid or a-methyl-acyano-ss- (4-alkoxyphenyl) -propionic acid is obtained. Further illustrations of the alkoxylated benzyl halides are 3,4-diethoxybenzyl bromide, 3,4-dipropoxybenzyl chloride, 3,4-dibutoxybenzyl chloride, 4-ethoxybenzyl chloride, 4-isopropoxybenzyl bromide, 4- (t-butoxy) benzyl chloride and their corresponding chloride, bromide , Iodide or fluoride derivatives.
If an equivalent amount of the above benzyl halides in Example 5 is used instead of the 3,4-dimethoxybenzyl chloride given there, the corresponding cyanoesters are produced, namely the methyl ester of a-methyl-a-cyano-ss- (3, diethoxyphenyl) propionic acid , a-methyl-a-cyano-ss- (3,4-dibutoxyphenyl) propionic acid, a-methyl - a cyano - ss - (3,4-dipropoxyphenyl) propionic acid, a - - :( 4-ethoxyphenyl ) -propionic methyl - a - cyano - ss: (ethoxyphenyl) -pwpionic acid, a - methyl-ecyan-ss (sisopropoxyphenyl) -propionic acid and a-methyl-a-cyano-P- (4-t-butoxyphenyl) -propionic acid.
When performing hydrazinolysis, i. H. When reacting the hydrazines of this invention with the cyanoesters described herein, it is preferred to use stoichiometric ratios. However, an excess of the hydrazine reactant can also be used, as long as the reaction medium is kept neutral (acidic conditions promote attack on the cyano part of the cyano ester). Such an excess is particularly desirable when low temperatures are used in carrying out the hydrazinolysis. Thus, in those cases where an unusually volatile hydrazine compound is used as the reactant in this invention, it is preferred to use a two to three-fold excess of hydrazine reactant, since in such cases such low temperatures, e.g. H.
Temperatures essentially below 100 ° C. and preferably below 0 ° C. are required.
Generally, the hydrazine reactant is added to the cyano ester in a suitable non-acidic inert solvent such as. B. benzene or toluene, inert ethers, such as. B. tetrahydrofuran, diethyl cellosolve, diethylene glycol, diethyl ether; Alcohols such as B. methanol, ethanol, benzyl alcohol, and similar solvents that do not interfere with the reaction.
In this regard, even an aqueous medium can be used. If the reaction is carried out in vacuo, it is possible to carry out it without additional solvent, provided that the liberated alcohol is removed from the system. During the period in which the reactants are pooling, the temperature used should generally not exceed 100.degree. Afterwards, the reaction should be carried out with careful heating. In cases where an excess of hydrazine is used to carry out the hydrazinolysis at low temperature, it is preferred to remove such excess before heating the reactants and bringing the reaction to completion.
The hydrazine reactant can be any mono-substituted hydrazine, such as. B. methyl hydrazine, ethyl hydrazine, propyl hydrazine, butyl hydrazine, phenyl hydrazine and similar lower alkyl or aryl mono-substituted hydrazine compounds. The hydrazine reactants can be used in the anhydrous state or in the form of their hydrates.
In those cases where the hydrates are used, the reaction can be carried out well under azeotropic conditions. An example of such a system is the reaction of hydrazine hydrate in the presence of z. B. benzene, water and ethanol. The water of the hydrazine hydrate is distilled with the liberated ethanol in the presence of the benzene, and then the benzene residue free of ethanol and the excess water are distilled off, with dry benzene containing the desired hydrazide remaining.
The preparation of the acid azides involves the reaction of a nitrosyl ion with the acid hydrazide.
In general, at this stage stoichiometric ratios of the trium nitrite by the reaction of Na and a dilute strong mineral acid, such as. B. hydrochloric acid, generated nitrous acid is used. However, any source of the nitrosyl ion can be used, such as e.g. B. nitrosyl chloride. Although stoichiometric ratios are preferred, an excess of the source of the nitrosyl ion, such as e.g. B. nitrous acid can be used. For reasons of economy, this excess usually does not exceed three to four times. Again, caution must be exercised in selecting the temperature for preparing the azide. Because of the known instability of such azides, it is preferred to carry out the reaction at a temperature not exceeding 100.degree.
Any solvent suitable for the presence of the nitrosyl ion can be used. In the case of the production of nitrous acid by reacting sodium nitrite with hydrochloric acid, an aqueous or ionizing system is used. In this regard, it should be noted that such a system requires aqueous mixtures with other solvents, such as e.g. B. the above, may include.
The preparation of the isonitriles of the present invention involves careful decomposition of their azides. This decomposition can be effected in any inert solvent by gentle heating, the temperature of the reaction generally being kept below 500.degree.
As noted above, the isonitriles are generally converted to the desired α-methylphenylalanine using one or the other of two methods. The preferred method is to react the isonitrile with a lower alkanol, such as. B. methanol, ethanol, butanol, propanol and the like, to form the cyano carbamate intermediate, whereupon the carbamate and cyano parts by hydrolysis with a strong mineral acid, such as. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, and heat. The temperature used in this step is generally between 100 and 2000 C and preferably in the range 150 to 1700 C. In the other process, the isonitrile is hydrolyzed in stages, first with water and then as just indicated with a strong mineral acid and heat.