CH496700A

CH496700A - Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Piperidinderivaten

Info

Publication number: CH496700A
Application number: CH1160068A
Authority: CH
Inventors: Daniel Draper Marshall
Original assignee: Rexall Drug Chemical
Priority date: 1968-08-02
Filing date: 1968-08-02
Publication date: 1970-09-30

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von fluorhaltigen l-(nieder) -Alkyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidinen der folgenden Formel
EMI1.1     


<tb>  <SEP> X <SEP> B
<tb>  <SEP> RO <SEP> O
<tb> nieder <SEP> . <SEP> Alkyl
<tb> 
Diese Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften. So sind sie ausgezeichnete entzündungshemmende Mittel und wirken auf das Zentralnervensystem, wie dies durch pharmakologische Testversuche festgestellt worden ist.



   Unter der Bezeichnung  nieder Alkyl  sollen in der vorliegenden Beschreibung geradlinige und verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden sein.



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach dem folgenden Schema herstellen:
EMI1.2     


<tb> Qµ <  <SEP> C-CH
<tb>  <SEP> t
<tb>  <SEP> HCHO <SEP> II
<tb>  <SEP> +
<tb>  <SEP> NH2-All <SEP> (nieder <SEP> III
<tb>  <SEP> I
<tb>   
EMI2.1     


<tb>  <SEP> F <SEP> ¯ <SEP> 9
<tb>  <SEP> CH2- <SEP> CH2
<tb>  <SEP> IV
<tb>  <SEP> N-Alkyl <SEP> (nieder)
<tb> F <SEP> H <SEP> C-CH2-CX2
<tb>  <SEP> OH <SEP> V
<tb>  <SEP> e0.
<tb>  <SEP> iT1 <SEP> F
<tb>  <SEP> VI
<tb> nieder. <SEP> Alkyl
<tb> 



   Dabei geht man so vor, dass man das als Ausgangsmaterial verwendete Fluoracetophenon der Formel   1,    Paraformaldehyd der Formel II und ein niederes Alkylamin der Formel III miteinander vermischt und auf eine Temperatur von ca. 1500C erhitzt, um ein   Bis-N-(4luor-    benzoyläthyl)-niederalkylamin der Formel IV als Zwischenprodukt zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B.



  Äthanol, oder gewünschtenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Ringschlussbildung und damit die Bildung des Endproduktes wird so durchgeführt, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV mit einer Base der Formel V, welche eine wässrige oder alkoholische Base sein kann, behandelt, um das fluorhaltige l-Niederalkyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4 -fluorphenylpiperidin der Formel VI als Endprodukt zu erhalten. Im allgemeinen wird man diese letztere Behandlung in Gegenwart einer alkoholischen Base durchführen.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Fluoracetophenon der Formel I ist im Handel ohne weiteres erhältlich.



  Es kann durch Behandeln eines geeigneten   Fluorhenzols    mit Essigsäureanhydrid in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden. Die übrigen Ausgangsmaterialien, nämlich Paraformaldehyd der Formel II und Alkylamine der Formel III sind im Handel ebenfalls zugänglich.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze übergeführt werden. Typische Säureadditionssalze sind die Chlorhydrate, Bromhydrate, Jodhydrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Citrate, Tartrate, Maleate, Malate usw.



   Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung.



   Beispiel
I   -Metkvl-3-p-fluorhenzQvl4-hydrnxy-4-p-fliwrpiperidin    a)   Bis-N-(p-p-f luorbenzoyläthyl)-methylamenr-hydro-    chlorid p-Fluoracetophenon (150 g, 1,09 Mol), Paraformaldehyd (36 g, 1,2 Mol) und Methylamin-hydrochlorid (36,8 g, 0,55 Mol) werden in einem Ölbade während 5 Minuten auf 1500C unter Rühren erhitzt. Dann versetzt man unter Rühren mit 250 cm3 Äthanol und lässt das Gemisch während 2 Stunden bei 50C stehen. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit Äthanol und Äther gewaschen und hierauf getrocknet. Die Ausbeute beträgt 113 g (57%); Schmelzpunkt   150 C.   

 

  b) I   Methyl-3-pqluorbenzoyl-4-hydrnxy-4-p4li  > rphenyl-      -piperidin   
Das Bis-amin-hydrochlorid (110 g, 0,3 Mol), erhalten nach den Angaben im obigen Absatz a), wird in 700 cm3 siedendem Wasser unter Rühren gelöst und hierauf mit einer heissen, 6%igen Natriumhydroxydlösung (350 cm3) versetzt. Bei der Zugabe der Base scheidet sich ein Öl aus, das beim Kühlen und Rühren erstarrt. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.



  Ausbeute: 59 g (56,5%); Smp. 145 bis   1470C.   



  Analyse für   Cl9Hl9NO2F:   
Berechnet: C 69,00 H 5,79 N 4,23
Gefunden: C 68,65 H 5,71 N 4,50

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Piperidinderivaten der Formel EMI2.2 <tb> <SEP> II <SEP> ¯1 <SEP> P <tb> <SEP> HO <SEP> O <tb> <SEP> N <tb> nieder0 <SEP> Alkyl <tb> dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Fluoracetophenon, Paraformaldehyd und ein niederes Alkylamin bei erhöhter Temperatur unter Bildung eines Bis-N-(p-fluorbenzoyläthyl)-niederalkylamins zur Umsetzung bringt und hierauf die Ringbildung durch Behandeln mit einer Base durchführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch ,dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung bei erhöhter Temperatur in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringbildung in einem wässrigen oder alkoholischen Medium durchführt.