CH496726A - Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onen

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CH496726A
CH496726A CH735268A CH735268A CH496726A CH 496726 A CH496726 A CH 496726A CH 735268 A CH735268 A CH 735268A CH 735268 A CH735268 A CH 735268A CH 496726 A CH496726 A CH 496726A
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CH
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phenyl
thiadiazol
methyl
dihydro
ium
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Application number
CH735268A
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Inventor
Takamizawa Akira
Sato Hisao
Original Assignee
Shionogi & Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von   5,6-Dihydro-4H    1,3,4-thiadiazin-5-onen der Formel:
EMI1.1     
 worin R, R' und R" je Wasserstoff, Niederalkyl (z.B.



  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niederalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Cyclohexenyl), Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl), Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropionyl), einen unsubstituierten heterocyclischen Rest   (z.B.    Furanyl, Pyranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl) oder einen durch 1-3 Substituenten aus der aus Niederalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niederalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy), Hydroxy, Amino oder Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod) bestehenden Gruppe substituierten heterocyclischen Rest bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl vom Wert 1-5 ist.



   Bis anhin war keine Verbindung wie die oben dargestellte bekannt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich ein 1,3,4-Thiadiazol durch Erweiterung des Thiadiazolringes mit einer Phosphorverbindung in ein   1,3,4-Thiadizin    umwandeln lässt. Es wurde ferner festgestellt, dass die nach diesem neuartigen Reaktionstypus erzeugten Produkte als Arzneimittel und Zwischenverbindungen zu deren Herstellung nutzvoll sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung neuartiger 5,6-Dihydro    -4H-1,3,4-thiadiazin-5-on-Derivate, die die eine antipyreti-    sche, analgetische, entzündungshemmende und ödemwidrige Wirkung aufweisen.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung   5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on    (I) so hergestellt werden, indem eine 1,3,4-Thiadiazolium-Verbindung der   allremeinen    Formel:
EMI1.2     
 oder ein Säureadditionssalz davon, worin R, R' und n wie oben beschrieben sind und X ein Säure-Radikal (z.B. Chlor, Brom, Jod) ist, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3     
 worin R" die obige Bedeutung hat und Q und Q' je Niederalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl) oder Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropionyl) sind, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von  -100 bis 400C, vorzugsweise unter Kühlung, umgesetzt wird.



   Beispiele für das Ausgangsmaterial, nämlich die 1,3,4 -Thiadiazolium-Verbindung (II), sind 3-Methyl-   l,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,      3-Methyl- 1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid,    3-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid, 3-Äthyl-   l,3-4-thiadiazol-3-ium-chlorid,    3-Äthyl-   l,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid,    3 -Äthyl-1,3 ,4-thiadiazol-3 -ium-jodid,   3-Propyl- ,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,      3-Propyl-    ,3,4-thiadiazol-3 -ium-jodid, 3-Propyl-1   ,3,44hiadiazol-3-ium-bromid,    3 -Isopropyl-   1 ,3,4.thiadiazol-3 -ium-chlorid,     3-Pentyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Allyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,

   3   -Allyl- 1    ,3,4-thiadiazol-3 -ium-bromid,   3 -Allyl- 1,3 ,4-thiadiazol-3 -ium- jodid, 3-Butenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Pentenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,    3-Cyclohexenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3 -Phenyl-1 ,3,4-thiadiazol-3 -ium-chlorid, 3   -Phenyl- 1,3    ,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 3-Tolyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Benzyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid, 3   -Phenäthyl- 1,3      ,4-thiadiazol-3    -ium-chlorid, 3   -Phenäthyl- 1,3      ,4-thiadiazol-3    -ium-bromid, 3 -(3   -Phenylpropyl) -1,3    ,4-thiadiazol-3 -ium-chlorid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid-hydrochlorid,

   3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-2-ylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid-hydrobromid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-1,3,4-thiazol-3-ium-jodid-hydrojodid, 3-(Fur-2-ylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-(Thiazol-2-ylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid 3-Methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 3-Methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid, 3-Äthyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Äthyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 3-Propyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Isopropyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Butyl-5-phenyl-1,3,4-thjiadiazol-3-ium-chlorid, 3 -Methyl-5-(4-methylphenyl)-   1,3 ,4-thiadiazol-3    -ium -chlorid, 3 -Methyl-5-(4-propylphenyl)-   1 ,3,4-thiadiazol-3    -ium -bromid,

   3-Äthyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol -chlorid, 3-Äthyl-5-(4-äthoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium -chlorid, 3-Methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium -chlorid, 3-Äthyl-5-(4-aminophenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-Äthyl-5-(4-chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 3-Propyl-5-(4-bromphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,   3-Allyl-5-phenyl- 1,3 ,4-thiadiazol-3 -ium-chlorid,    3-Allyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium -chlorid, 3-Butenyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid,   3-Benzyl-5-phenyl- 1 ,3,4-thiadiazol-3 -ium-chlorid,    3-Benzyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 3-Benzyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid, 3-(3-Phenylpropyl)-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium -chlorid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl -1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid-hydrochlorid,

   3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl -1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid-hydrobromid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl -1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid-hydrobromid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-(4-aminophyenyl)-1,3,4thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-(4-methoxy phenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-(4-chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-chlorid, 3-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-(4-chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid,

   3 -(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) -5-(4-brom   phenyl)- 1    ,3,4-thiadiazol-3 -ium-chlorid 3   -(Thiazol-2-ylmethyl)-      1,3      ,4-thiadiazoi-3    -ium-bromid, und 3-(Imidazol-4-ylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-3-ium-brom
Diese Ausgangsmaterialien können z.B. durch Kondensierung einer entsprechenden Halogenverbindung mit einem gewünschten   2-substituierten    oder unsubstituierten 1,3,4-Thiadiazol, die nach einem bekannten Verfahren (z.B. B. Fohlisch et al: Angew. Chem. Internat. Ausgabe   6,    361 [1967]) hergestellt wird, erzeugt werden.



   Beispiele für die Phosphorverbindungen sind Dimethylacetylphosphonat, Diäthylacetylphosphonat, Dimethylbutyrylphosphonat, Diäthylbutyrylphosphonat, Dimethylacryloylphosphonat, Diäthylacryloylphosphonat, Di   methyl-3-butenoylphosphonat, Dimethylbenzoylphospho-      nat,      Diäthylbenzoylphosphonat,    Dipropylbenzoylphosphonat,   Mmethylxyloylphosphonat,      Diäthyltoluoylphos-    phonat, Diäthyl-4-chlorbenzoylphosphonat, Dimethylphenylacetylphosphonat,   Diäthylphenylacetylphosphonat,    Dimethylphenylpropionylphosphonat, Diäthylphenylpropionylphosphat, Methylacetyl-P-phenylphosphinat, Äthylacetyl-P-phenylphosphinat, Prophlacetyl-P-phenylphosphinat, Butylacetyl-P-phenjylphosphinat, Methylacryloyl -P-methylphosphinat,

   Äthylacryloyl-P-äthylphosphinat, Methyl-3-butenoyl-P-äthylphosphinat,   Methylbenzoyl-P-    -phenylphosphinat, Äthylbenzoyl-P-phenylphosphinat, Methylphenylacetyl-P-phenylphosphinat,   Athylphenylpro-    pionyl-P-phenylphosphinat, usw.



   Als spezifische Beispiele der verwendeten organischen oder anorganischen Basen können genannt werden: Alkalimetallalkoxyde, Erdalkalimetallalkoxyde, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetall- und Erdalkalimetallbicarbonate, Alkalimetall- und Erdalkalimetalolcarboxylate, Alkylamine, wie z.B. Diäthylamin,   Triäthyl-    amin, Dipropylamin, Diäthylpropylamin oder Dibutylamin, Pyridin-Basen, wie z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin oder Collidin, oder dgl.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol), einem Halogenalkan (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan), einem Äther (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan), Aceton,   Athylacetat,    Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem Gemisch davon, und bei einer Temperatur von  -100 bis 40 C, vorzugsweise unter Kühlung, da die Umsetzung im allgemeinen exotherm verläuft, durchgeführt.



   Spezifische Beispiele für die nach dem   eRindungsge-    mässen Verfahren   erzeugten      1,3,4-Thiadiazine    (I) sind 4-Methyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-   1 ,3,4-thiadiazin-5    -on,   4-Äthyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-    1 ,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Propyl-6-phenyl-5   ,6-dihydro-4H- 1    ,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Isopropyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5 -on, 4-Butyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Pentyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Allyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-   1 ,3,4-thiadiazin-5    -on, 4-Butenyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H- 1 ,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Pentenyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H- 1 ,3,4-thiadiazin-5-on, 

   4-Cyclohexenyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazi -5-on,   4,6-Diphenyl-5,6-dihydro-4H-    1 ,3,4-thiadiazin-5-on, 4-(4-Chlorphenyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on,     4-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4 -thiadiazin-5-on, 4-(4-Methylphenyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 4-(4-Aminophenyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 4-(4-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4 -thiadiazin-5-on, 4-Benzyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-   I    ,3,4-thiadiazin-5-on, 4-Phenäthyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-   1 ,3,4-thiadiazin-    -5-on,

   4-(3-Phenylpropyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on,    4-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-6-phenyl-5.6   -dihydro-4H- 1,3 ,4-thiadiazin-5 -on,    4-(Fur-2-ylmethyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on,    4-(Thiazol-2-ylmethyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4 -thiadiazin-5-on, 4-Methyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin -5-on, 4-Äthyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5 -on, 4-Propyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiad -on, 4-Isopropyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-th   azin-5-on,    4-Butyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5 -on,   4-Allyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,    -on, 4-Butenyl-2,6-diphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin -5-on, 2,4,6-Triphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on,

   2-Phenyl-4-benzyl-6-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-Phenyl-4-benzyl-6-(4-methylphenyl) -5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-(4-Methoxyphenyl)-4-benzyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on,   4-Benzyl-di(chlorphenyl)      -5,6-dihydro-4H- 1    ,3,4-thiadiazin -5-on, 2,6-Diphenyl-4-(2-methyl-4-aminopyriomidin-5-ylmethyl) -5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 4-(Pyra-2-ylmethyl)-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on,    2-Phenyl-4,6-dimethyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazi -on, 2-Phenyl-4-methyl-6-äthyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadi   azin-5-on,      2-Phenyl-4,6-diäthyl-5,6-dihydro-4H    1,3,4-thiadiazin-5 -on,

   2-Phenyl-4-propyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-Phenyl-4-isopropyl-6-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-th diazin-5-on, 2-(4-Methylphenyl)-4-methyl-6-äthyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-(4-Chlorphenyl)-4-äthyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4 -thiadiazin-5-on, 2-Phenyl-40-allyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadi   azin-5-on,    2-Phenyl-4-butenyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-th diazin-5-on, 2-Phenyl-4-benzyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on,    2-(4-Methylphenyl)-4,6-dibenzyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4   -thiadiazin -5-on    2-(4-Äthylphenyl)-4,6-dibenzyl-5,6-dihydro -thiadiazin-5-on, 2-(4-Propylphenyl)-4,6-dibenzyl-5,6-dihydro -thiadiazin-5-on,   2-(4-Chlorphenyl)-4,6-dibenzyl-5,6-dihydro-4H-      I   ,3,4    -thiadiazin 5-on,

   2-(4-Jodphenyl)-4-benzyl-6-vinyl-5,6-dihydro-4H- 1 ,3,4-    -thiadiazin-5-on, 2-(4-Aminophenyl)-4-benzyl-6-phenäthyl-5,6-dihydro   -4H- I ,3,4-thiadiazin-5-on,    2-(4-Hydroxyphenyl)-4-benzyl-6-xylyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-(4-Äthoxyphenyl)-4-benzyl-6-methyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-(4-Propoxyphenyl)-4-benzyl-6-äthyl-5,6-dihydro-4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, 2-Phenyl-4-phenäthyl-6-äthyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thia   diazin-5-on, 2-Phenyl-4-(2-methyl -4-aminowrimidin-5 -ylmethyl)-6-    -methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, und 2,4-Di(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-6-meth   -5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on.   



   Die auf diese Weise erzeugten   1,3,4-Thiadiazine    weisen eine antipyretische, analgetische, entzündungshemmende und ödemwidrige Wirkung auf und sind als   Arz-    neimittel nützlich. Z.B. zeigen 50mg 4-(2-Methyl-4-ami   nopyrimidin-5-ylmethyl)-    6-   phenyl-5,6-dihydro    -   4H- 1,3,4-      -thiadiazin-5-on    bei oraler Verabreichung eine   31,3%ige    Hemmung des bei Winstar-Ratten durch Karangin hervorgerufenen   ödems.    Die mittlere lethale Dosis (LD50) von   4-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5,6-dihy-      dro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on    bei subkutaner Verabreichung liegt unter 800 mg/kg bei der Maus.

  Die anderen nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen weisen eine ähnliche Wirkung auf und sind ebenfalls als Arzneimittel nützlich. Sie können auf verschiedene an sich herkömmliche Weisen verabreicht werden, so z.B. in Form von Tabletten, die z.B. aus einer wirksamen Einzeldosis einer erfindungsgemässen   Verbin-    dung und einem Hauptanteil eines an sich herkömmlichen Trägers bestehen.



   Folgende Beispiele veranschaulichen Methoden zur Ausführung der vorliegenden Erfindung, in diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter.  



  Beispiel I
EMI4.1     

EMI4.2     

In ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen 3-(2-Methyl -4-aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 1,3,4-thiadiazol - 3-ium -bromidhydrobromid, 33 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 350 Volumteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei 1-20C 32,5 Gewichtsteile über Kaliumhydroxyd getrocknetes Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei derselben Temperatur und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach weiterem Rühren während 32 Stunden wird das Gemisch 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf weitere 24 Stunden weiter gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter   - 420C    entfernt.

  Der Rückstand wird mit Chloroform behandelt, und die gefällten Substanzen (zur Hauptsache das Ausgangsmaterial) werden durch Filtrieren entfernt.



  Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen und über Nacht an einer kühlen Stelle stehen gelassen. Die gefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus eine kleine Menge Wasser enthaltendem Äthanol umkristallisiert, wobei man 15,6 Gewichtsteile 4-(2-Methyl-4 -aminopyrimidin- 5 -ylmethyl)-6-phenyl-5,6 - dihydro - 4H -1,3,4-thiadiazin-5-on, F =   147-149 C,    in Form von farblosen Pfeilern erhält.

 

   Die ätherische Mutterlauge wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert, und das Eluat mit Äthylacetat gibt 2,3 Gewichtsteile desselben Produkts.



  Analyse für   ClsH1sNsOS    Berechnet: C 57,50 H 4,83 N 22,34 S 10,20 Gefunden: C 57,17 H 4,91 N 22,23 S 10,25 Beispiel 2
EMI4.3     

EMI4.4     

In ein Gemisch von 30 Gewichtsteilen 3-(2-Methyl-4 -aminopyrimidin-5-ylmethyl)-   1,3,4-    thiadiazol-3 -ium-bromid-hydrobromid, 20 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 200 Volumteilen wasserfreiem Dimethylform  amid wird unter Rühren bei -65 bis   - 600C    über Natrium getrocknetes Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, über Nacht bei -65 bis   0 C    stehen gelassen und weitere 8 Stunden bei -65   bis - 600C    gerührt.

  Das Gemisch wird dann über Nacht bei -65 bis   0 C    stehen gelassen, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und einer Temperatur von unter 430C entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erzielt wird. Dieser Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei man rohe Kristalle erhält. Diese werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14 Gewichtsteile 4-(2-Methyl   -4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-6-phenyl-5'6-dihydro-    4H   -1,3,4-thiadiazin-5-on,    F = 147-1490C, in Form von farblosen Pfeilern erzielt werden.



  Beispiel 3
EMI5.1     

EMI5.2     

In ein Gemisch von 30 Gewichtsteilen 3-(2-Methyl-4   -aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl- 1,3,4- thiadiazol-3 -    -ium-bromid-hydrobromid, 16,5 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 250 Volumteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei 2-40C 54 Gewichtsteile über Kaliumhydroxyd getrocknetes Pyridin gegeben. Es wird 45 Minuten bei derselben Temperatur und dann 68 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. 26 Gewichtsteile Pyridin werden beigefügt, worauf das Gemisch weitere 47 Stunden gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und einer Temperatur von weniger als 450C entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform behandelt, und die gefällten Substanzen (zur Hauptsache das Ausgangsmaterial) werden durch Filtrieren entfernt.



  Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird in einer geringen Menge von Äther gelöst und 2 Tage unter Eiskühlung stehen gelassen. Die gefällten Kristalle werden gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,4 Gewichtsteile 2,6-Diphenyl-4-(2-   methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)      -5,6-    dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, F =   205-208 C,    in Form von fahlgelben Nadeln erhält.



  Analyse für   C21Hl9NsOS    Berechnet: C 64,77 H 4,92 N 17,99 S 8,22 Gefunden: C 63,90 H 5,08 N 18,05 S 8,42 Beispiel 4
EMI5.3     

EMI5.4     
  
In ein Gemisch von 30 Gewichtsteilen 3-Benzyl-1,3,4 -thiadiazol-3-ium-chlorid, 34,5 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 100 Volumenteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei   1 -70C    29 Gewichtsteile Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei derselben Temperatur und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und einer Temperatur von weniger als 450C entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.

  Der Chloroformextrakt wird mit Na   triumbicarbonat    und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei ein Öl erzielt wird, das bei vermindertem Druck destilliert wird, wobei man 24 Gewichtsteile 4-Benzyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5 -on in Form eines braunen Öls erhält, das bei 140-1500C (0,15 mm Hg) siedet.



   IR VFilmmax cm-l: 1656. UV   OxH      mp:    206 (Schulter), 301. NMR   (T,      CDCI3):    2,47 ,Doppellinie,
EMI6.1     
 J = 1,7), 2,75 (Singlett, C6H5), 2,78 (Singlett,   CeHs),    4,95 (Singlett,   -CH2-N).    5,35 (Doppellinie,
EMI6.2     
   17).   



  Beispiel 5
EMI6.3     

In ein Gemisch von 46 Gewichtsteilen 3-Methyl-5   -phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid,    37 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 150 Volumenteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 1-5,50C 31 Gewichtsteile über Natrium getrocknetes Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von weniger als 20C gerührt, und dann 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und einer Temperatur von weniger als 450C entfernt. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei rohe Kristalle erzielt werden, die aus wässrigem Äthanol umkristallisiert werden; man erhält 27 Gewichtsteile 2,6 -Dipyhenyl-4-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on, F = 137 - 138 C, in Form von farblosen Pfeilern.



   IR VNujolmax cm-Ú: 1665. UV   #EtOHmax   m : 262, 320.



  Analyse für   C16E4N2OS:    Berechnet: C 68,07 H 5,00 N 9,92 S 11,33 Gefunden: C 68,05 H 4,99 N 9,93 S 11,40 Beispiel 6
EMI6.4     

In ein Gemisch von 24,5 Gewichtsteilen 3-Methyl-5   -phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-jodid,    15 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylphosphonat und 100 Volumteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 16,5 Gewichtsteile über Natrium getrocknetes Triäthylamin gegeben. Die Umsetzung wird ähnlich wie in Beispiel 5 durchgeführt, wobei 8 Gewichtsteile 2-Phenyl-4,6-dime   thyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on    in Form eines braunroten Öls erzielt werden.



   IR   9Falxm    cm-Ú: 1667. NMR   (#,      CDCl3):    2,0-2,8 (mehrfache Spektrallinie, C6H5), 5,95 (vierfache Linie,
EMI6.5     

EMI6.6     
   Beispiel 7
EMI7.1     

In ein Gemisch von 67 Gewichtsteilen 3-Benzyl-5 -phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 49 Gewichtsteilen Diäthylbenzoylpyospyonat und 220 Volumeteilen wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren und Eiskühlung in einem Stickstoffstrom 41 Gewichtsteile über Natrium getrocknetes Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0-20C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen und bei vermindertem Druck und 500C konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

  Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Athylacetat eluiert, wobei Kristalle erzielt werden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 40 Gewichtsteile 2,6-Diphenyl-4-benzyl - 5,6- dihydro-4H - 1,3,4 - thiadiazin-5 - on, F =   1 15-1200C,    in Form von feinen farblosen Nadeln.



   IR   Ymal"'      cm-t:    1654. UV   BEtOEX      my:    260, 320.



  NMR   (it, CDCl3):    2,1-2,8 (mehrfache   Spektrallinie, C6H3),   
H 4,83 (Singlett,   -CH3-),    5,25 (Singlett,    5    Beispiel 8
EMI7.2     

In ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen 3-Benzyl-5 -phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-bromid, 27 Gewichtsteilen Diäthylacetylphosphonat und wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom und Abkühlung 31 Gewichtsteile über Natrium getrocknetes Triäthylamin gegeben. Die Umsetzung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei 21 Gewichtsteile 2-Phenyl-4-benzyl-6-methyl-5,6 - dihydro- 4H -1,3,4-thiadiazin-5-on in Form eines braunroten Öls erzielt werden.

 

   IR VFilmmax cm-Ú: 1666.   UV #EtOHmax    m : 280, 320.



  NMR   (#,      CDCl3):    2,1-2,9 (mehrfache Spektrallinie,   C6H5),    4,90 (Singlett, -CH2-), 6,43 (vierfache Linie,
EMI7.3     
 J = 7,0), 8,52 (Doppellinie, -CH3, J = 7,0).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4 -thiadiazin-5-onen, dadurch gekennzeichnet, dass eine 1 ,3,4-Thiadiazolium-Verbindung der Formel: EMI7.4 oder ein Säureadditionssalz davon, worin R und R' je Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Phenylniederalkyl, einen unsubstituierten oder durch 1 bis 3 Substituenten aus der aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino und Halogen bestehenden Gruppe substituierten heterocyclischen Rest bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl vom Wert 1 bis 5 und X ein anorganischer Säurerest, ist, mit einer Phosphorverbindung der Formel:
    : EMI7.5 worin R" Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Phenylniederalkyl, ein unsubstituierter oder. durch 1 bis 3 Substituenten aus der aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino und Halogen bestehenden Gruppe substituierter heterocyclischer Rest ist und Q und Q' je Niederalkyl, Aryl oder Phenylniederalkyl sind, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel bei - 1000 bis 400 C umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der Formel: EMI7.6 worin R, R', R" und n je wie oben definiert sind, erzielt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Trialkylamin oder eine Pyridin-Base ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die 1,3,4-Thiadiazolium-Verbindung ein 3-Methyl -5- - phenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ium-halogenid, ein 3-Benzyl-1 ,3,4-thiadiazol-3-ium-halogenid, ein 3-Benzyl -5-phenyl- 1 ,3,4-thiadiazol-3-ium-halogemd, ein 3-(2-Me thyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)- 1,3,4-thiadiazol-3-ium- -halogenid, ein 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylme thyl) - 1 ,3,4-thiadiazol-3 -iumhalogenid-hydrohalogenid, ein 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl- 1,3,4-thiadiazol-3-ium-halogenid oder ein 3-(2-Methyl-4 -aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-phenyl- 1, 3,4-thiadiazol-3- -ium-halogenid-hydrohalogenid ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphorverbindung ein Dialkylacetylphosphonat oder ein Dialkylbenzoylphosphonat ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI8.1 worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder 2-Methyl -4-amino-pyrimidin-5-yl ist und R' und R" je Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl sind.
CH735268A 1967-05-17 1968-05-17 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-5-onen CH496726A (de)

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