CH497132A

CH497132A - Verfahren zur Herstellung einer Mischung zur Verabreichung an Tiere

Info

Publication number: CH497132A
Application number: CH916867A
Authority: CH
Inventors: B Hodge Edward; H Hidy Phil; L Wehrmeister Herbert
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1966-06-29
Filing date: 1967-06-28
Publication date: 1970-10-15
Also published as: US3373039A; DE1801958A1; GB1249136A; BE700386A; IL30812A0; BE722960A; GB1158879A; CH552948A; IL28129A; NL6709053A; NL6814321A; FR96046E

Description

Verfahren zur Herstellung einer Mischung zur Verabreichung an Tiere
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung zur Verabreichung an fleischliefernde Tiere, wie beispielsweise Rindvieh, Schafe und Schweine, um deren Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern, und ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Trägermaterial gemischt wird mit Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin A für -CH2-CH- oder -CH = CH-; B für > C =0, > CHOR oder > CH2; R für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, z. B.

niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, Hexyl usw., für ein niederes gesättigtes acyclisches Acyl-Radikal wie Acetyl, oder für Aralkyl, beispielsweise Benzyl oder Brombenzyl steht; X und Y bedeuten Wasserstoff oder folgende Gruppen: Nitro; gegebenenfalls substituiertes Amino; Diazonium -N2+Z-, z.B. Salze von Mineralsäuren, worin Z das Chlorid- oder Sulfation ist; Cyan; Hydroxyl; Aryl, insbesondere einkerniges Aryl wie Phenyl und substituiertes Phenyl mit Halogen, z. B.

Brom oder Chlor, mit Alkyl, z. B. niederem Alkyl, mit Alkoxy, z. B. Methoxy, oder mit Carboxygruppen als Substituenten; Alkenyl, insbesondere -CH = CHR3, -CHR4CH = CH2 und -CH2CH = CHR4, worin R3 und R4 einen Alkylrest mit 1-15 C-Atomen, z. B. niederes Alkyl, und R8 einen Arylrest, z. B. einen einkernigen wie Phenyl, einen Carboxy- oder einen Carboxyalkylrest bedeuten, z. B. -RSCOOH, worin R5 ein Alkylrest wie R3 und R4 ist; Alkyl (R6); Acyl (-COR6); oder Alkoxy (-OR6), wobei R6 für Alkyl wie R3 steht, mit der Einschränkung, dass höchstens einer der Substituenten X oder Y Wasserstoff ist und A-CH2CHr ist, wenn B > CH2 ist.

Die Mischungen können den Tieren auf irgendeine geeignete Weise gegeben werden, z. B. oral, intravenös oder subkutan. Insbesondere können die Verbindungen dem gewöhnlichen Futter in Mengen zugesetzt werden, die die gewünschte Wachstumsgeschwindigkeit bewirken, oder sie können in einer geeigneten Injektionsflüssigkeit suspendiert werden, wie z. B. Erdnussöl, und intravenös oder subkutan eingespritzt werden. Die dem Tier zugeführte Menge schwankt natürlich je nach Tier, gewünschter Wachstums geschwindigkeit usw.

Wenn die neuen Verbindungen zusammen mit dem Futter gegeben werden sollen, kann man eine Futtermittelmischung herstellen, die die üblichen bezüglich Nährfaktor ausgewogenen Mengen an Kohlenhydraten, Proteinen, Vitaminen und Mineralien zusammen mit den erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen enthält. Manche dieser üblichen Nährmittel sind Körner, gemahlene Körner und deren Nebenprodukte; tierisches Protein wie Fischmehl und Fleischstücke, pflanzliches Protein wie Sojabohnenmehl oder Erdnussmehl; vitaminhaltige Stoffe wie Mischungen aus Vitamin A und D; Riboflavin-Zusätze und andere Vitamin-B-Komplexe; sowie Knochenmehl und Kalk als Mineralstofflieferanten. Ein konventionelles Futtermittel für Rindvieh ist getrocknete Luzerne mit gemahlenen Maiskolben und, wenn gewünscht, zusätzlichen vitaminhaltigen Substanzen.

Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können aus der Verbindung
EMI1.2
die nachstehend Östrogenfernientsubstanz (OFS) ge nannt wird, durch Nitrierung bei niedriger Temperatur, z. B. bei OS 0C, oder aus geeigneten OFS-Derivaten, z. B. dem Dialkyläther, wie dem Dirnethyläther, und den OFS-Sulfonaten hergestellt werden. Als Nitriermittel kann konzentrierte Salpetersäure für sich verwendet werden. Die OFS oder ihr Derivat wird in Substanz oder z. B. in Eisessig gelöst zur Salpetersäure gegeben.

Der OFS-Dialkyläther kann mit Mischsäure, einer handelsüblichen Mischung aus Salpeter- und Schwefelsäure, oder anderen geeigneten Mischungen dieser Säuren zu etwa gleichen Teilen oder mit einem Überschui3 an Schwefelsäure nitriert werden. OFS-Sulfonate können mit HNO oder nitrosen Gasen nach Schutz der Hydroxylgruppen durch Alkylgruppen nitriert werden.

Wie schon erwähnt, können die Hydroxylgruppen der OFS vor unerwünschten Nebenreaktionen bei der Nitrierung geschützt werden, indem man sie veräthert, z.B. zu den Methyläthern, wie es in der USA-Patentschrift Nr. 3239342 beschrieben ist, und danach die Äther zu den freien Hydroxylgruppen spaltet. Die Hydroxylgruppe kann aus dem Äther, z.B. Methyl äther, durch Verseifung oder durch Kochen in essigsaurer Lösung mit Bromwasserstoffsäure wiederhergestellt werden. Auch Aluminiumchlorid ist ein wirksames Entalkylierungsmittel.

Auch Benzylgruppen sind geeignete lilaskierungs- mittel und können durch katalytische Hydrierung wieder abgespalten werden. Benzyläther der OFS sind in der USA-Patentschrift Nr. 3373 025 beschrieben. Die USA Patente Nrn. 3 239 354 und 3 239 347 beschreiben OFS-Verbindungen, in denen A I2CH2- und R ein Acylrest ist. Verbindungen, in denen R ein Acylrest ist, kann man erhalten, indem man zuerst einen OFS Alkyläther sulfoniert, diesen hydrolysiert und die erhaltene Verbindung acyliert.

Tetrahydro-OFS-Verbindungen, in denen A der Rest -CH2CHr und 13 die Gruppe > CHOH ist, sowie Desoxyverbindungen der OFS mit A = -CH2CH2- und B = > CH2 sind in der USA-Patentschrift Nr. 3 239345 respektive Nummer 3239341 beschrieben.

Aminosubstituierte OFS-Verbindungen stellt man durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen her, z. B. mit Eisen oder Zink in alkoholischer Lösung von HCl, wie in Methanol oder Äthanol, bei Zirmuer- temperatur oder darüber. Diazoniumsalze der OFS mit Mineralsäuren, z.B. das OFS-Diazoniumchlorid oder -sulfat, werden aus dem entsprechenden Amin durch Umsetzung mit der Mineralsäure und einer wässrigen Natriumnitritlösung bei niederen Temperaturen, z. B.

zwischen 0 und 50 C, erhalten. Einwirkung einer beispielsweise sauren Lösung von Kupfer(I)-cyanid mit einem Uberschuss an Kaliumcyanid auf ein OFS-Di azoniumsalz liefert das Nitril.

Die Diazoniumsalze stellen auch Zwischenprodukte zur Einführung von Aryl- und Hydroxylsubstituenten dar. Beim Erhitzen einer wässrigen Lösung eines OFS Diazoniumsalzes mit Schwefelsäure entwickelt sich Stickstoff, und der ursprüngliche Aminosubstituent wird in Hydroxyl überführt. Die Kupplung mit einer Arylverbindung, z. B. einkerniger Aryle wie Benzol, Benzoesäure, Benzoesäureester usw., Halogenbenzole, wird durch Zugabe eines grossen Überschusses an flüssiger Arylkomponente zu einem OFS-Diazoniumsalz bei niederen Temperaturen, z. B. 0 C, und langsamer tropfenweiser Zugabe von Natronlauge zum stark gerührten Reaktionsgemisch ausgeführt.

Hydroxylsubstituierte OFS-Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von O-alkyl- und O-acylsubstituierten OFS-Verbindungen. Zum Beispiel können O-alkylsubstituierte OFS-Verbindungen durch Alkylierung der Hydroxylgruppen nach der USA-Patentschrift Nr. 3 239 342 hergestellt werden. Ein OFS-Acylderivat kann nach der USA-Patentschrift Nr. 3 239 347 durch Umsetzung mit dem entsprechenden Anhydrid erhalten werden.

C-Alkyl-Gruppen - im Unterschied zu O-Alkyl Gruppen - können in das OFS-Molekül durch Alkylierverfahren nach Friedel-Crafts mit halogensubstituierten Alkylen und einem sauren Katalysator, wie z.B. die wasserfreien anorganischen Halogenide All3, Fels, SnCl4 usw., eingeführt werden.

Alkenylsubstituierte OFS-Verbindungen werden durch Umsetzung von OFS mit einem Alkenylhalogenid mit 1-18 C-Atomen, wie z. B. R4CH = CHCH2-Hal erhalten, wobei R4 ein Alkylrest mit 1-15 C-Atomen ist, insbesondere niederes Alkyl, und Hal ein Halogen darstellt, z. B. Brom oder Chlor, und zwar an einer Hydroxylgruppe der OFS unter nachfolgender Umlagerung des Produktes. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die eingeführte Alkenylgruppe die Form -CHR4CH = CH2 oder -CH2CH = CHR4 haben. Die OFS-Diazoniumsalze reagieren ebenfalls mit nichtaromatischen ungesättigten Verbindungen, unter Einschluss arylsubstituierter Verbindungen wie Styrol, in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid-Dihydrat unter Addition der ungesättigten Verbindung, in der die Alkenylgruppe z.

B. -CH = CHR ist.

Die Beispiele 19-26 und 37-40 sollen die Erfindung veranschaulichen, die restlichen Beispiele betreffen die Herstellung der aktiven Komponenten.

Beispiel 1
OFS-2,4-dimethyläther wird durch Zugabe zu Mischsäure aus gleichen Teilen konzentrierter H2S04 und HNOs unter Eiskühlung (Temperatur etwa 0-50C) nitriert. Es werden durch Extraktion OFS-3,5-dinitro2,4-dimethyläther und OFS-5 -nitro-2,4-dimethyläther gewonnen. Diese Verbindungen werden zur Herstellung der freien Hydroxylgruppen durch Kochen am Rückfluss in Eisessiglösung mit Bromwasserstoffsäure entmethyliert.

Beispiel 2
Der 2,4-Dimethyläther des OFS-Sulfonats wird durch Eintragen in HIN03 unter Kühlung in einem Eisbad nach Beispiel 1 nitriert. Es entstehen die 3,5-Dinitro- und 5-Nitro-2,4-dimethyläther der OFS.

Beispiel 3
Folgende Verbindungen werden durch Nitrierung nach Beispiel 1 erzeugt:
3,5-Dinitro-2,4-dibenzyläther aus OFS-2,4-dibenzyl äther; Desoxy-tetrahydro-OFS-3 ,5-dinitro-2,4-dipropyl- äther aus Desoxy-tetrahydro-OFS-2,4-dipropyläther.

Beispiel 3a
Die dreifach methylsubstituierte Tetrahydro-OFS der Formel:
EMI3.1
wurde nach der Methode im Beispiel 1 zur entsprechenden 3,5 -Dinitro-OFS-Verbindung nitriert.

Beispiel 4
3,5-Dinitro-2,4-dimethyläther und 5-Nitro-2,4-dimethyläther von OFS wurden auf einem Dampfbad mit Eisenpulver in 50%iger methanolischer, 0,25 Äquivalente HCl enthaltender Lösung zu 3,5-Diamino-2,4-dimethyläther respektive 5-Amino-2,4-dimethyläther der OFS reduziert.

Beispiel 5
Der 3,5-Dinitro-2,4-dimethyläther der Dihydro-OFS wird durch Eintragen in eine Lösung von Zinn(II)chlorid in konzentrierte Salzsäure zur 3,5-Diamino-2,4dimethyläther-dihydro-OFS reduziert, welche durch Erhitzen auf 1200 C in Benzol mit 2 Äquivalenten AlCl8 entmethyliert wird.

Beispiel 6
Das 3,5-Tetrazoniumchlorid wird aus 3,5-Diamino2,4-dimethyläther der OFS wie folgt hergestellt: Man gibt das Diamin in Wasser, das mindestens 6 Äquivalente an HCl enthält, kühlt die Lösung mit Eis, gibt langsam eine wässrige Natriumnitritlösung zu, wobei die Temperatur bei 0-5 C gehalten wird, bis nach einer Wartezeit von jeweils einigen Minuten in der Lösung überschüssige salpetrige Säure mittels Jodstärkepapier nachweisbar ist.

Auf ähnliche Weise werden OFS-3,5-diamino-2,4diäthyläther, OFS-3,5-diamino-2,4-dibenzyläther und Desoxy-OFS-3,5-diamino-2,4-diäthyläther tetrazotiert.

Beispiel 7
Das 5-Diazoniumsulfat des Dihydro-OFS-2,4-dimethyläthers wird durch Diazotierung des 5-Amins nach der Vorschrift des Beispiels 6 mit drei Äquivalenten Schwefelsäure hergestellt.

Beispiel 8
OFS-3,5-dicyan-2,4-dimethyläther wird durch Erhitzen des Tetrazoniumchlorides nach Beispiel 6 in einer Lösung von CuCN in überschüssigem KCN auf etwa 500 C hergestellt. Dihydro-OFS-5 -cyan-2,4-dimethyl- äther wird in ähnlicher Weise aus dem Diazoniumsulfat des Beispiels 7 erhalten.

Beispiel 9
Eine wässrige Lösung von OFS-3,5-tetrazoniumchlorid-2,4-dimethyläther wird mit H2SO4 stark sauer gestellt und zum Kochen gebracht, wobei sich Stickstoff entwickelt und die Aminoderivate in Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Es entsteht OFS-3,5dihydroxy-2,4-dimethyläther. Das Diazoniumsulfat nach Beispiel 7 wird nach dieser Vorschrift zum Dihydro OFS-5-hydroxy-2,4-dimethyläther umgesetzt.

Beispiel 10 OFS-3 ,5-tetrazoniumchlorid-2, 4-dimethyläther wird zu einem grossen Überschuss an Benzol gegeben, worauf Natronlauge langsam eingetropft wird. Es entsteht OFS 3,5-diphenyl-2,4-dimethyl-äther. Die Reaktion ist beim Aufhören der Stickstoffentwicklung beendet. Die Temperatur wird durch ein Eisbad nahe 0 C gehalten. Das Diazoniumsalz des Beispiels 7 wird auf gleiche Art mit Benzol umgesetzt und liefert Dihydro-OFS-5-phenyl2,4-dimethyläther.

Beispiel 11
Wenn man in Beispiel 10 das Benzol durch folgende Substanzen ersetzt: Anisol, Benzoesäure, Toluol, Chlorbenzol, so entstehen die entsprechenden 3,5-arylsubstituierten 2,4-Dimethyläther der OFS oder der 5-arylsubstituierte 2,4-Dimethyläther der Dihydro-OFS.

Beispiel 12
Eine wässrige Lösung von OFS-3,5-tetrazoniumchlorid-2,4-dimethyläther wird durch Zugabe von Natriumacetat auf ein pH von 3-4 eingestellt. Die Lösung wird mit der wässrigen Lösung eines Äquivalentes Acrylsäure und etwa 0,1 Mol CuCl2 vermischt, wobei sich Stickstoff entwickelt und der entsprechende 3,5-Diacrylsäure-2,4-dimethyläther der OFS der Formel
EMI3.2
entsteht.

Beispiel 13
Beispiel 12 wird mit Styrol und Propylen statt Acrylsäure wiederholt, und es entstehen die folgenden Verbindungen:
EMI3.3

Aus dem Diazoniumsalz nach Beispiel 7 wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 der 5-Acrylsäure2,4- dimethyläther der Dihydro-OFS gebildet.

Beispiel 14
2,4-Diacetyl-OFS wird beim Erhitzen auf 1650 C in Nitrobenzol in Gegenwart von AlCl8 in folgende Verbindung umgewandelt:
EMI4.1

OFS-2-acetyl-4-methyläther wird beim Erwärmen auf etwa 250 C in folgende Verbindung überführt:
EMI4.2

Beim Erhitzen von OFS-2-acetyl-4-methyläther auf etwa 1650 C entsteht folgende Verbindung:
EMI4.3

Beispiel 15
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 werden aus 2,4-Diacetyl-dihydro-OFS, 2,4-Dipropionyl-desoxy-OFS und 2,4-Divaleryl-OFS die entsprechenden Acylderivate hergestellt.

Beispiel 16
Bei Zugabe überschüssigen Dimethylsulfates zu einer wässrigen Lösung von 0,3 g 3,5-Dihydroxy-OFS und 2 g NaOH wird der 2,4-Dimethyläther der 3 ,5-Di- methoxy-OFS gebildet. Mit Diäthylsulfat statt Dimethylsulfat erhält man den 2,4-Diäthyläther der 3,5-Di äthoxy-OFS.

Beispiel 17 OFS-2,4-dimethyläther wird in Gegenwart eines Aluminiumchloridkatalysators mit einem Überschuss an Methylbromid bei etwa 0-5 C zu 3,5-Dimethyl-OFS2,4-dimethyläther alkyliert.

Beispiel 18
Nach Beispiel 17 werden die 3,5-Diäthyl-, 3,5-Dibutyl- und 3,5-Dihexylderivate des OFS-2,4-dimethyl äthers und des Dihydro-OFS-2,4-dimethyläthers mit Sithylchlorid, n-Butylchlorid und n-Hexylbromid statt Methylbromid erhalten.

Beispiel 19
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 4 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 20
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 9 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 21
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 10 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 22
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 11 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 23
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 12 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 24
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 14 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 25
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 16 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 26
Sechs Rinder werden mit einer Mischung aus getrockneter Luzerne und gemahlenen Maiskolben gefüttert, welche 310-1250 g der Verbindung gemäss Beispiel 18 pro 100 kg Futter enthält, und ihr Wachstum wird beschleunigt.

Beispiel 27
Zu 100 ml kalter konzentrierter Salpetersäure in einem eisgekühlten Becherglas gibt man langsam 10,0 g OFS-2,4-dimethyläther. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt, wobei der feste Stoff in Lösung geht. Die Reaktionsmischung wird auf zerstossenes Eis gegossen und dann filtriert. Das Rohprodukt wird aus 100 ml Methanol umkristallisiert und gibt 3,7 g hellgelbe'Kri- stille des 5-Nitro-2,4-dimethyläthers der OFS, Schmelzpunkt 163-1640 C.

Beispiel 28
Zu 100 ml kalter konzentrierter Salpetersäure in einem Eisbad gibt man langsam 10,0 g kalte OFS. Nach 3 Stunden Rühren wird die Mischung auf gestossenes Eis gegossen. Das Rohprodukt wird aus 15 ml Nitromethan und dann aus 25 ml Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 1,6 g gelbe Kristalle der 5-Nitro-OFS, Schmelzpunkt 206-2080C. Bei jeder Umkristallisierung gibt man 0,5 g Nuchar C-1000 zu.

Beispiel 29
Zu 5 g hochschmelzender Tetrahydro-OFS in 150 ml Essigsäure gibt man langsam 10 ml kalte konzentrierte Salpetersäure. Nach einstündigem Rühren giesst man in 1000 ml Wasser, stellt 4 Tage lang in den Kühlschrank und erhält nach Abfiltern 4,7 g Rückstand.

Umkristallisieren aus einer Mischung aus 40 ml Iso- propanol und 50 ml Wasser ergibt 2,5 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 157-1800. Nochmaliges Umkristallisieren aus 50 ml 50%im wässrigem Iso- propanol liefert 1,32 g hellgelbes, bei 179-1820C schmelzendes Produkt nach Trocknen im Vakuum. Die Stickstoffanalyse ergab 6,53 %, berechnet: 6,79 %. Im NMR-Spektrum ist kein aromatischer Wasserstoff zu sehen, und die Infrarotanalyse zeigt -NO2-Gruppen an.

Das Produkt ist 3,5-Dinitro-tetrahydro-OFS.

Die entsprechenden 3,5-Dinitroderivate werden durch Nitrierung von Dihydro-OFS und Desoxy-tetrahydro-OFS auf ähnliche Weise gewonnen.

Das Nitrierprodukt der Desoxy-tetrahydro-OFS ist ein gelber Stoff mit einem Schmelzpunkt von 147 bis
1490 C und enthält 7,82 %; 6,92 % Stickstoff, berechnet: 7,10 %.

Beispiel 30
Zu 50 ml 95 %iger H2S04 im Eisbad werden 1,5 g OFS und 0,5 g KNO3 gegeben. Nach einstündigem Rühren ist alles in Lösung gegangen. Diese wird in 500 ml Wasser gegossen und die Mischung 18 Stunden bei etwa 4,50 C aufbewahrt. Nach Filtrieren bleiben 1,22 g eines bei 1 851900 C schmelzenden Rückstandes. Nach Umkristallisieren aus 5 ml Nitromethan erhält man 0,69 g 5-Nitro-OFS, Schmelzpunkt 205 bis 2060 C, hellgelb.

Beispiel 31
2 g 5-Nitro-OFS werden in 150 ml Äthanol bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,5 g handels üblichem Kohlekatalysator mit 5 % Palladium bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 atm 3 Stunden lang katalytisch reduziert. Die Mischung wird filtriert, auf einem Dampfbad bei 50 Torr auf 20 ml eingeengt, 2 Stunden gekühlt und nochmals filtriert. Man erhält 0,66 g eines bei 182-1850 C schmelzenden Produktes.

Berechnet: 4,18 % N, gefunden 3,97 % N. Im Infrarotspektrum wird eine reduzierte Nitrogruppe angezeigt.

Das Produkt ist 5-Amino-dihydro-OFS.

Beispiel 32
2 g 5-Nitro-2,4-dimethyläther der OFS werden in 150 ml Äthanol unter den Bedingungen des Beispiels 31 katalytisch reduziert und aufgearbeitet. Man erhält 1,31 g eines bei 132-1520 C schmelzenden Produktes.

Umkristallisation aus 10 ml Äthanol liefert 0,87 g vom Schmelzpunkt 140-1440 C. Nochmaliges Umktistallisieren aus 10 ml Äthanol liefert 0,75 g vom Schmelzpunkt 139-1440, gefunden: 3,78% N, berechnet: 3,85% N.

Das Produkt ist Dihydro-OFS-5-amino-2,4-dimethyl äther.

Beispiel 33
2 g 5-Nitro-OFS werden in 150 ml Äthanol bei Zimmertemperatur an 10 g einer wässrigen Raneynickelsuspension (7 g Nickel) unter etwa 3,5 atm Wasserstoff 5 Stunden lang katalytisch reduziert. Nach Filtrieren wird mit HCl auf ein pH von 2 gestellt, unter 50 Torr am Dampfbad auf 80 ml eingeengt, über Nacht gekühlt und dann filtriert. Man erhält 1,2 g eines Produktes, Schmelzpunkt 258-2650 C analysiert: 3,51 % N (berechnet: 3,75%), 9,45% Cl (berechnet: 9,49% C1).

Nach Lösen in Wasser wird mit NaOH neutralisiert, mit Ather extrahiert und zur Trockne verdampft. Man erhält 5 -Amino-tetrahydro-OFS.

Beispiel 34
2 g 3,5-Dinitro-desoxy-tetrahydro-OFS werden in 150 ml Athanol bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,2 g handelsüblicher Palladiumkohle mit 5 % Pd unter etwa 3,5 atm Wasserstoff 2 Stunden lang katalytisch reduziert. Die Reduktionsmischung wird filtriert, mit 36 %Der Salzsäure angesäuert, bei 50 Torr am Dampfbad auf 30 ml eingeengt und 19 Tage gekühlt.

Es bilden sich keine Kristalle. Zur Mischung gibt man 40 ml Ather und 200 ml Petroläther. Es scheiden sich Kristalle ab, und nach Filtrieren erhält man 1,72 g vom Schmelzpunkt 202-2080 C, mit 6,66 % N (berechnet: 6,85% für das Dichlorid). Das Produkt wird in Wasser gelöst, mit NaOH neutralisiert, die Lösung mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers gewinnt man 3,5-Diamino-desoxytetrahydro-OFS.

Beispiel 35
2 g 5-Nitro-OFS werden in 150 ml Äthanol bei Zimmertemperatur an 10 g einer Suspension von Raneynickel in Wasser (7 g Ni) unter etwa 3,5 atm H9 3 Stunden lang katalytisch reduziert. Zur Mischung gibt man 1,5 ml Formaldehyd und reduziert weitere 3 Stunden. Nach Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml heissem Äthanol aufgenommen, an der Luft auf etwa 20 ml eingedampft, gekühlt und filtriert. Es werden 0,41 g vom Schmelzpunkt 158-1600 C erhalten.

Das Verfahren wird mit 3 g 5-Nitro-OFS und 2,3 ml Formaldehyd wiederholt. Nach Lösen in 30 ml heissem Äthanol, Konzentrieren auf etwa 20 ml, Kühlen und Filtrieren erhält man 1,28 g vom Schmelzpunkt 159-1600 (N: gefunden 3,70%, berechnet 3,83 %). Die Infrarotanalyse zeigt die Abwesenheit der Nitrogruppe und beweist das Vorliegen von 5-Dimethylamino-tetrahydro-OFS.

Beispiel 36
Zu 200 ml konzentrierter Salpetersäure gibt man in einem Becherglas langsam 20 g OFS. Man rührt 2 Stunden und gibt 200 ml kaltes Wasser zu. Man lässt noch 2 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Rückstand mit 2mal 800 ml Wasser unter Rühren. Das feste Produkt wird aus 500 ml heissem Isopropanol unter Zusatz von 3 g Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 3,6 g Produkt, das man aus 200 ml Isopropanol mit 1 g Aktivkohle umkristallisiert, wonach noch zweimal aus je 150 ml Isopropanol umkristallisiert wird. Es fallen 1,2 g eines bräunlichgelben Produktes an, das bei 143 bis 1460 C schmilzt. Nach nochmaliger Umkristallisierung aus 130 ml Isopropanol erhält man 1,1 g vom Schmelzpunkt 145-1490 C. Ein Teil des Produktes wird bei 1000 C 4 Stunden lang getrocknet und schmilzt bei 147-150C C. Es ist 3-Nitro-OFS.

Das oben erwähnte Filtrat der ersten Filtration wird zur Trockne gebracht, in 60 ml heissem Nitromethan, das 1 g Aktivkohle enthält, aufgenommen, filtriert, auf 50 ml an der Luft eingeengt und filtriert. Der Rückstand beträgt 3,7 g und schmilzt bei 197-2020 C. Nach Umkristallisieren aus 30 ml Nitromethan erhält man 2,4 g vom Schmelzpunkt 205-206 C. Das Produkt ist 5-Nitro-OFS.

Die folgenden Beispiele beschreiben Futtermittel, welche die Wachstumsgeschwindigkeit und Futterausnutzung bei Jungtieren steigern, bis diese das Marktgewicht erreicht haben.

Beispiel 37
Jungen Rindern, das heisst Kälbern bis zu zwei Jahren, werden 5-20 mg/Tag der Verbindung nach Beispiel 28 gegeben, die etwa 8,2-10 kg Pressfutter pro Tag und Tier innig zugemischt wird. Es wird eine Futterration für 180 Tage auf einmal hergestellt, die ausser der erwähnten Verbindung enthält:
Gerste 40 43 %
Trockenrüben 34,5-37,5 %
Pressluzerne 8,0 %
Talg 2,5 %
Calciumcarbonat 0,3 %
Harnstoff 0,3 % phosphorhaltige Stoffe 0,4 %
Salz 0,5 %
MeIasse 10,0 %
Spurenmineralien 0,5 %
Vitamin A 24,106 I.

E./Tonne (Statt Gerste kann Milokorn oder Mais genommen werden.)
In einem Mischer wird die Verbindung des Beispiels 28 mit den obigen Komponenten in folgenden Mengen gemischt, wonach ein gut geeignetes Pressfutter mit Dosierungen von 5-80 mg Verbindung pro Tag und Tier erhalten wird: g/t mg/Tier und Tag
0,5 5
1,0 10
2,0 20
4,0 40
8,0 80
Diese Mengen in g werden z. B. mit 4,5 kg Sojabohnenschalen vor dem Zusatz zu den anderen Komponenten vorgemischt.

Beispiel 38
Jungen Schweinen, das heisst sechs Wochen alten Tieren bis zu Tieren mit einem Gewicht von etwa 45 kg, werden 5-20 mg/Tag der Verbindung des Beispiels 31, mit etwa 550-2500 g eines Aufzüchttutters pro Tag und Tier vermischt, gegeben. Wenn die Schweine etwa 41-57 kg wiegen, gibt man 20-50 mg/Tag der Verbindung des Beispiels 31 in etwa 2,54,5 kg eines Mastfutters pro Tag und Tier, bis dieses das Marktgewicht von etwa 100 kg erreicht hat.

Das Aufzucht- und Mastfutter ist wie folgt zusammengesetzt:
Aufzuchtfutter Mastfutter % % Gemahlener gelber Mais 77 86,7 Sojabohnenmehl (44% Proteine) 16 6,5 Fleisch- und Knochenstücke 2,5 2,5 (50 % Proteine) getrocknetes Luzernemehl (17 %) 2,5 2,5 gedämpftes Knochenmehl 0,5 0,5 gemahlener Kalk 0,5 0,3 jodiertes Salz 0,5 0,5 Vitamine, Antibiotica, Spuren mineralien 0,5 0,5
Die Verbindung nach Beispiel 31 wird obigen Komponenten in einem Mischer mit folgenden Mengen in g/kg zugemischt, so dass sich die angegebenen Dosierungen im Bereich von 6-96 mg/Tier und Tag ergeben:

mg/kg mg/Tier und Tag
4,4 6
8,8 12
17,6 24
35,3 48
70,6 96
Beispiel 39
4 bis 10 Monate alten Lämmern, die etwa 23-32 kg wiegen, werden 1-15 mg pro Tag der Verbindung nach Beispiel 33 als innige Mischung in einer Futtermittelmenge für 30 bis 90 Tage gegeben, von der täglich etwa 1,3-2,7 kg verfüttert werden.

Das Futter setzt sich folgendermassen zusammen:
Feingemahlene Maiskolben 630 Teile
Gemahlener Mais 600 Teile
Getrocknetes Luzernemehl 300 Teile
Getrocknete Melasse 120 Teile
Sojabohnenmehl (44 % Protein) 300 Teile
Dicalciumphosphat 14 Teile
Spurenmineralien 17 Teile
Vitamine, Mineralien, Antibiotica 19 Teile
Die Verbindung des Beispiels 33 wird mit den obigen Komponenten in einem Mischer gemischt, wobei die nachfolgend angegebenen Mengen in mg/kg eine Dosis von 1-15 mg pro Tier und pro Tag ergeben: mg/kg mg/Tier und Tag
1,1 2
2,2 4
3,3 6
4,4 8
5,5 10
8,3 15
Beispiel 40
Eintagsküken werden bis zu einem Alter von vier Wochen mit einem Aufzuchtfutter und danach mit einem Mastfutter versorgt, das sie in weiteren 5 Wochen mit einem Nettogewicht von 1,1-1,4 kg schlachtreif machen soll. Für eine Gewichtszunahme von 1 kg fressen die Tiere etwa 1,5-2 kg Futter.

Auf diese Art fressen sie insgesamt etwa 0,7 kg in den ersten 4 Wochen und etwa 2,3 kg in den anschliessenden 5 Wochen. In dieser Zeit sollte jedes Tier insgesamt etwa 12-36 mg der Verbindung nach Beispiel 35 im Aufzucht- und Mastfutter erhalten, deren Zusammensetzung (ohne diese Verbindung) wie folgt angegeben werden kann:
Aufzuchtfutter Mastfutter
Teile Teile Gemahlenes Maismehl 1000 1200 Sojamehl (44 A Proteine) 700 500 Fischmehl (60 % Proteine) 100 80 Luzernemehl 50 50 Fleisch- und Knochenstückchen - 30 Tierisches Fett 80 80 Dicalciumphosphat 35 40 Jodiertes Salz 10 10 Kalk 15 Vitamine, Spurenmineralien,
Antibiotica 10 10

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Mischung zur Verabreichung an fleischliefernde Tiere zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trägermaterial mit einer Verbindung der Formel EMI7.1 mischt, worin A der Rest -CH = CH- oder -CH2CH2ist, B für > C = 0, > CHOR oder > CH2 steht, wobei für B = > CH2 A der Rest -CH2CH2- ist, R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen niederen gesättigten acyclischen Acylrest oder einen Aralkylrest steht und X und Y Wasserstoff, die Nitro- oder Aminogruppe, eine DiaIkylaminogruppe, das Diazoniumradikal, die Cyan- oder Hydroxylgruppe oder eine Aryl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Carboxyalkenyl-, Alkyl-, Acyl- oder Alkoxygruppe sind, wobei höchstens einer der Substituenten X und Y Wasserstoff ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y die Nitrogruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y die Aminogruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gvkenn- zeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y die Cyangruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y die Hydroxylgruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein einkerniges Arylradikal ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y eine Alkenylgruppe ist mit der Formel -CH = CHR3, -CHR4CH = CH2 oder -CH2CH = CHR4, worin R3 ein Alkylrest mit 1-15 C-Atomen, ein einkerniger Arylrest, die Carboxygruppe oder der Rest -RSCOOH ist und wobei R4 und R5 Alkylgruppen mit 1-15 C-Atomen sind.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein Alkylrest mit 1-15 C-Atomen ist.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein niederer Alkylrest ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein Acylrest mit 1-15 C-Atomen ist.

10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein niederer Acylrest ist.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein Alkoxyrest der Formel -OR6 ist, worin R6 ein Alkylrest mit 1-15 C-Atomen ist.

12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y ein Alkoxyrest der Formel -OR6 ist, worin R6 ein niederer Alkylrest ist.

13. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten X und Y Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl oder Benzoyl ist.