CH497367A

CH497367A - Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten und deren Verwendung

Info

Publication number: CH497367A
Application number: CH433965A
Authority: CH
Inventors: Nelson Brown Carter; Marvin Van Heyningen Earle
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1964-04-06
Filing date: 1965-03-30
Publication date: 1970-10-15
Also published as: ES311043A1; DE1518753A1; FR4305M; GB1104995A; BE662156A

Description

Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen fl-Methyl- oder ss-Athyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäuren und die Verwendung dieser Säuren oder deren Derivate zur Herstellung der entsprechenden N-substituierten Säureamide.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäuren lassen sich durch folgende Formel I wiedergeben:
EMI1.1
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Zimtsäuren der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man ein Keton der Formel II
EMI1.2
in der R die obige Bedeutung besitzt, mit einem Trialkylphosphonoacetat umsetzt und den resultierenden 4-Alkyl- 3 ,4,5-trimethoxyzimtsäureester hydrolysiert.

Wenn man beim erfindungsgemässen Verfahren als Keton der Formel II ein solches verwendet, in dem R eine Methylgruppe ist, nämlich das 3,4,5-Trimethoxyacetophenon, so kann man dieses Ausgangsmaterial beispielsweise wie folgt herstellen: Man kann Gallussäure (3 ,4,5-Trihydroxybenzoesäure) als Ausgangsmaterial verwenden, wobei in einer ersten Stufe durch Methylierung der Gallussäure mit Dimethylsulfat unter basischen Bedingungen (Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, 537, 1941) die Trimethylgallussäure hergestellt wird. Diese kann sodann in einer zweiten Stufe mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluss unter Bildung von Trimethylgalloylchlorid gekocht werden, das in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Das Trimethylgalloylchlorid kann dann mit Diäthylmalonat in Gegenwart von Magnesiumäthylat unter Bildung von Diäthyl3,4,5-trimethoxybenzoyl-malonat umgesetzt werden. Dieser Ester kann hydrolysiert und durch Kochen mit einem Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure am Rückfluss (Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, 708, 1963) decarboxyliert werden; dabei erhält man 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon, das als Ausgangsprodukt zur Herstellung der p-Methylzimtsäuren nach dem erfindungsgemässen Verfahren geeignet ist.

Wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R eine Alkylgruppe ist, so benötigt man bei der Synthese als Keton der Formel II das Trimethoxy-propiophenon als Ausgangsmaterial. Dieses Keton kann beispielsweise nach dem Verfahren von Cason, J. Am. Chem. Soc., 68, 2080 (1946) hergestellt werden.

Dabei wird Diäthylcadmium durch Behandeln von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther mit wasserfreiem Cadmiumchlorid hergestellt. Der Äther wird sodann durch trockenes Benzol ersetzt, worauf eine benzolische Lösung von Trimethylgalloylchlorid rasch zugegeben wird. Die schwach exotherme Reaktion wird unter Rühren durchgeführt, wobei das Gemisch etwa 1,5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 40450 gehalten wird. Das Reaktionsprodukt wird in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, zweckmässigerweise durch Behandeln mit verdünnter wässriger Säure, Trennen der Schichten, Waschen der organischen Schicht mit schwachem verdünntem wässrigem Alkali zwecks Entfernung von Säurespuren, Eindampfen zur Trockne und Kristallisieren des so gewonnenen Ketons aus Petroläther.

Die beiden erwähnten substituierten Ketone, die gemäss obigen Verfahren hergestellt werden können sind jedoch auch im Handel erhältlich.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der ss-Äthyl- oder ssMethyl-3,4,5-trimethoxyzimtsäuren be ruht auf einer Anwendung des Phosphonat-carbanion Verfahrens, das von Wadsworth und Emmons, in J. Am.

Chem. Soc., 83,1737 (1961) beschrieben wurde. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden Carbanionen enthaltende, Elektronen abziehende Gruppen aufweisende Verbindungen mit den Ketonen der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäurederivate zur Herstellung der entsprechenden Säureamide, wobei man so verfährt, dass man die ss Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäure oder die fl-Äthyl- 3,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit einem Amin der Formel III
EMI2.1
umsetzt, wobei in diesem Amin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Reinen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH,CH2OCHl oder -CH-,CHsCH.OCHl, einen Cyclopropyl- oder Methylcyclopropylrest bedeutet oder Rl und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bilden, und das so gebildete Amid isolicrt.

Eine beispielsweise erläuterte Ausführungsart des cr- findungsgemässen Verfahrens wird wie folgt durchgeführt.

Ein Gemisch aus Triäthylphosphonoacetat und Na triumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) wird unter Rühren in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan, bei Raumtemperatur umgesetzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört.

Für vorliegende Reaktion geeignete Lösungsmittel sind solche, deren Moleküle keine reaktiven und ersetzbaren Wasserstoffatome aufweisen. Das resultierende Gemisch wird einer Lösung von 3 ,4,5-Trimethoxyacetophenon, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel vorliegend, zugegeben, worauf so lange gerührt wird, bis vollständige Umsetzung erfolgt ist. Der auf diese Weise gebildete Ester, fl-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäuremethylester, wird hydrolysiert, und die freie Säure wird, wie vorstehend beschrieben, gewonnen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäuren können, wie erwähnt, zur Herstellung von N-substituierten Zimtsäureamiden verwendet werden. Beispielsweise kann man fl-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäure in Form ihres Säurehalogenids mit Cyclopropylamin in einem inerten Verdünnungsmittel zu N-Cyclo propyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy-Zimtsäureamid umsetzen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden Zimtsäurechlorid und überschüssiges Cyclopropylamin in Benzol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges Cyclopropylamin wirkt als Säureakzeptor und neutralisiert den bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff.

Geeignete Verdünnungsmittel sind ausser Benzol beispielsweise Äther, Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid und dergleichen, die sowohl gegenüber den Ausgangsmaterialien wie auch dem Endprodukt inert sind. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verdünnungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch aus Benzol und Petroläther, umkristallisiert.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten Zimtsäuren können das Wachstum bestimmter Protozoen, wies. B. Tetrahymena pyriformis, inhibieren. Die Verbindungen können ferner unerwarteterweise als Tranquilizer wirken, wobei gleichzeitig die bei den bekannten Tranquilizern vorkommenden Begleiteigenschaften wie Muskelerschlaffung und allgemeine körperliche Entspannung entfallen. Die neuro-sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden an männlichen Ratten demonstriert, die durch mechanische Entfernung des Septums oder des Hippocampus agressiv und übermässig reizbar gemacht worden waren.

Nach Verabreichung obiger Verbindungen verloren die Tiere ihre Aggressivität und Überempfindlichkeit gegenüber sensorischen Stimulantien, wie z.B. einem Luftstrom, und zeigten wieder das Aussehen normaler Ratten. Weitcrc pharmakologische Untersuchungen an Katzen zeigten, dass Blutdruck und Pulsschlag durch diese Verbindungen nicht beeinträchtigt wurden.

Beispiel 1 /,-Mcthyl-3 ,4,5-.rimethoxy-zimtsäure
Zu 400 ml gut getrocknetem 1 ,2-Dimethoxy- äthan in einem mit mechanischem Rührer, Thermometer, Trockenrohr (Kaliumchlorid) und Tropfirichter versehenen Dreihalskolben wurden vorsichtig 22,9 g (0,477 Mol) 50 %ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 20 Minuten lang gerührt. Der so gebildeten Suspension wurden dann 106,6 g (0,477 Mol) Trimethylphosphonoacetat zugetropft, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades bei Raumtemperatur oder wenig darunter gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde noch 3 Stunden lang gerührt, worauf festgestellt werden konnte, dass die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte.

Dann wurde eine Lösung von 100 g (0,477 Mol) 3,4,5 Trimethoxy-acetophenon in I ,2-Dimethoxymethan unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30- gehalten wurde; dann wurde noch bis zu einer Gcsamtzeit von 94 Stunden bei Raumtemperatur weitcrgerührt.

Das Reaktionsprodukt wurde aufgearbeitet durch Verdünnen mit zwei Volumina Wasser und mehrmaliges Extrahieren mit Äther. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das rohe Gemisch aus Ester-Mineralöl wurde in wässrigem Äthanol gelöst, und der Ester wurde durch Kochen am Rückfluss über Nacht mit wässriger 20 %iger Kaliumhydroxydlösung unter Rühren hydrolysiert. Das Produkt der Verseifung wurde im Vakuum eingeengt, um Äthanol und Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mehrmals mit Petroläther gewaschen, um das Mineralöl zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde filtriert, mit Eis abgeschreckt und mit 6n Salzsäure angesäuert, wobei ein grosser Säureüberschuss vermieden wurde, so dass das saure Produkt in kristalliner Form, und nicht als gummiartige Masse ausfiel.

Der weiss bis cremefarbige Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum trockenschranlS bei 600 getrocknet. Er wurde dann in Benzol gelöst, die Lösung wurde mit Petroläther verdünnt, um Kristallisation zu bewirken, und man liess auskristallisieren. Die so erhaltene ss-Methyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäure schmolz bei etwa 155,5-156,0 ;
Ausbeute 60 g.

Analyse:
Berechnet für C 61,9 H 6,39
Gefunden: C 61,75 H 6,47.

Durch Aufarbeitung des Filtrats erhält man eine zweite Menge an kristallinem Produkt (13 g) vom Schmelzpunkt 154-1550.

Beispiel 2 N-Cyclopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
In einem mit Kühler undTrockenrohr versehenen Kolben wurden 25,2 g (0,1 Mol) feinpulverige B-Methyl- 3,4,5-trimethoxy-zimtsäure in 250 ml trockenem Benzol suspendiert. Der Suspension wurden 13, 3 g (0,105 Mol) Oxalylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde vors ich- tig auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Dabei erfolgte Gasentwicklung, und der suspendierte Feststoff ging in Lösung. Benzol und nicht umgesetztes Oxalylchlorid wurden im Vakuum abgedampft unter schwachem Erwärmen auf dem DampEbad. Der so erhaltene Feststoff wurde in Benzol gelöst, und das Benzol wurde wiederum im Vakuum entfernt. Dieser Vorgang wurde so oft wiederholt, bis der Geruch nach Oxalylchlorid verschwunden war.

Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in etwa 200 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wurde in einen vor Feuchtigkeit geschützten und mit einem mechanischem Rührer versehenen Dreihalskolben gege- ben. Sie wurde sodann unter schwachem Kühlen mit 11,4 g (0,2 Mol) Cyclopropylamin, in wenig Benzol gelöst, versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in ein gleiches Volumen Wasser gegossen und gut geschüttelt; dann wurden die Schichten getrennt, und die Benzolschicht wurde mit wenig Wasser gewaschen.

Die wässrigen Phasen wurden verworfen. Die benzolische Lösung wurde durch kurzes Schütteln mit wasserfreiem Natriumsulfat geklärt und dann filtriert. Danach wurde mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Benzol gelöst, mit Petroläther bis zu beginnender Trübung verdünnt und abgeschreckt. Dabei kristallisierte N-Cyclopropyl-ss-methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäureamid als nahezu weisses Produkt vom Schmelzpunkt etwa 122-124 aus. Ausbeute 4,6 g (etwa 77 % der Theorie).

Analyse:
Berechnet für: C 65,95 H 7,27 N 4,81.

Gefunden: C 66,18 H 7,52 N 4,71.

Beispiel 3 4-(I?i-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure)-morpholin
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinn- amoylchlorid und Morpholin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung, die nach dem Umkri- stallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petrol äther bei 92-93 schmilzt.

Analyse:
Berechnet für: C 63,53 H 7,21 N 4,36.

Gefunden: C + 63,61 H 7,21 N 4,23.

Beispiel 4
N-Cyclopropyl-N-isopropyl-ssmethyl-3,4,5-trimethogy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethexy- zinnamoylchlorid und Isopropylcyclopropylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 82-83 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).

Analyse:
Berechnet für: C 68,44 H 8,16 N 4,20.

Gefunden: C 67,70 H 7,93 N 3,92.

Beispiel 5 1 -(ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoyl-)-pyrrolidin
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 unter Verwendung von P-Methyl-3 ,4,5-tnmethoxy-zinn- amoylchlorid und Pyrrolidin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 99,5-100 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Benzol).

Analyse:
Berechnet für: C 68,86 H 7,59 N 4,59.

Gefunden: C 67,93 H 7,79 N 4,59.

Beispiel 6
N-Isopropyl-ss-methyl-3,4,5 ,4'5-trimethoxy-zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und Isopropylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung vom Schmelzpunkt etwa 107,5-108,5 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Petroläther und Benzol).

Analyse:
Berechnet für: C 65,51 H 7,90 N 4,78.

Gefunden: C 65,22 H 8,14 N 4,72.

Beispiel 7 N-Cyclopropyl-N-methyl-fl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und N-Methylcyclopropylamin als Aus, gangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 94960 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).

Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59 N 4,59.

Gefunden: C 66,64 H 7,72 N 4,53.

Beispiel 8 N,N-Di-n-propyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy - zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und Di-n-propylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung in Form eines viskosen Öls.

Analyse:
Berechnet für: C 68,03 H 8,71 N 4,18.

Gefunden: C 68,31 H 8,72 N 4,08.

Beispiel 9 Ng3-Methoxypropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von p-Methyl-3,4,5-trimethoxy ziimamoylchlorid und 3-Methoxy-propylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 95-96 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).

Analyse:
Berechnet für: C 63,14 H 7,79 N 4,33.

Gefunden: C 63,31 H 7,90 N 4,06.

Beispiel 10 N-(2-Methoxyäthyl)-fi-methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und 2-Methoxy-äthylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 98-98,50 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petrol äther).

Analyse:
Berechnct für: C 62,12 H 7,49 N 4,53.

Gefunden: C 62,72 H 7,91 N 4,37.

Beispiel 11 N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- - zimtsäureamid ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoylchlorid wurde hergestellt durch Umsetzung von 5,0 g (0,0198 Mol) ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit 8,0 g (0,063 Mol) Oxalylchlorid gemäss den Vorschriften von Beispiel 2.

Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in 100 ml trockenem Benzol in einem vor Feuchtigkeit geschützten und mit einem mechanischen Rührer versehenen Dreihaiskolben gelöst. Dann wurde wasserfreies Methylamin unter Rühren in die Lösung während 30 Minuten eingeleitet, und es wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Vorschrift von Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei man N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy-zimt- säureamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 140-142 (nach Umkristallisieren aus Benzol) erhielt.

Analyse:
Berechnet für: C 63,38 H 7,22 N 5,28.

Gefunden: C 63,16 H 7,23 N 5,08.

Beispiel 12
N-(2-Methylcyclopropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von fl-Methyl-3,4,5-trimethoxy- ziianamoylchlorid und 2-Methylcyclopropylamid als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung als Flüssigkeit vom Kr2.25 = 2362400.

Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59 N 4,59.

Gefunden: C 66,60 H 7,82 N 4,35.

Beispiel 13 ss-Äthyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure
In Anlehnung an die für die Herstellung des ss-Methylisomers beschriebene Arbeitsweise wurden 3,3 g (0,0686 Mol) 50 %ige Natriumhydridsuspension in Mineralöl in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst und mit 15,4 g (0,0686 Mol) Triäthylphosphonoacetat versetzt, worauf 16,4 g (0,0686 Mol) 3,4,5-Trimethoxypropiophenon, in 50 ml 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst, zugesetzt wurden; das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang gerührt.

Das Produkt wurde wie bereits beschrieben aufgearbeitet, und schliesslich wurde der ssSithyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäureäthylester in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde im Vakuum eingedampft; das rohe Gemisch aus Ester-Mineralöl wurde in wässrigem Äthanol gelöst, und der Ester wurde durch 4stündiges Kochen am Rückfluss mit wässriger 20%iger Kaliumhydroxydlösung unter Rühren verseift. Das Verseifungsprodukt wurde im Vakuum eingedampft, um Äthanol und Wasser zu entfernen, wobei 11,1 g unreine ss-Äthyl 3,4,5-trimethoxyzimtsäure in Form eines hellbraunen Sirups erhalten wurden.

Beispiel 14 N-Cyclopropyi-P-äthy1-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid
Die gemäss Beispiel 13 erhaltene, unreine Säure (11,1 g, etwa 0,0396 Mol) wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wurde mit 15 g (0,118 Mol) Oxalylchlorid versetzt; das Gemisch wurde dann auf dem Dampfbad etwa eine Stunde lang erwärmt.

Benzol und nicht umgesetztes Oxalylchlorid wurden durch Eindampfen im Vakuum unter schwachem Erwärmen auf dem Dampfbad entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde mehrmals mit Benzol abgedampft, bis kein Geruch nach Oxalylchlorid mehr feststellbar war.

Das Säurechlorid wurde sodann in trockenem Benzol gelöst, mit 5 g (0,0877 Mol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
Das Reaktionsgemiscli wurde wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 10,4 grohes N-Cyclo propyl-ss-äthyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäureamid erhielt.

Das rohe Amid (5 g) wurde in 20 ml Chloroform gelöst und an 100 g Kieselsäure chromatographiert, die sich in einer Säule von 3 cm Durchmesser befand; die Eluierung erfolgte mit Chloroform. Die erste Hauptfraktion ergab bei der Dünnschichtenchromatographie einen Fleck. Sie wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus BenzoL-Petroläther umkristallisiert, wobei man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 107-1080 erhielt. Durch kernresonanzspektrometrische Untersuchung wurde das Produkt als N-Cyclopropyl-ss-3,4,5-trimethoxy-zimtsäu- reamid identifiziert.

Analyse:
Berechnet für: C 66,86 H 7,59.

Gefunden: C 66,74 H 7,85.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten der Formel I

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 9 Ng3-Methoxypropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von p-Methyl-3,4,5-trimethoxy ziimamoylchlorid und 3-Methoxy-propylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 95-96 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther).

Analyse: Berechnet für: C 63,14 H 7,79 N 4,33.

Gefunden: C 63,31 H 7,90 N 4,06.

Beispiel 10 N-(2-Methoxyäthyl)-fi-methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy- zinnamoylchlorid und 2-Methoxy-äthylamin als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 98-98,50 (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petrol äther).

Analyse: Berechnct für: C 62,12 H 7,49 N 4,53.

Gefunden: C 62,72 H 7,91 N 4,37.

Beispiel 11 N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- - zimtsäureamid ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zinnamoylchlorid wurde hergestellt durch Umsetzung von 5,0 g (0,0198 Mol) ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit 8,0 g (0,063 Mol) Oxalylchlorid gemäss den Vorschriften von Beispiel 2.

Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in 100 ml trockenem Benzol in einem vor Feuchtigkeit geschützten und mit einem mechanischen Rührer versehenen Dreihaiskolben gelöst. Dann wurde wasserfreies Methylamin unter Rühren in die Lösung während 30 Minuten eingeleitet, und es wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Vorschrift von Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei man N-Methyl-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy-zimt- säureamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 140-142 (nach Umkristallisieren aus Benzol) erhielt.

Analyse: Berechnet für: C 63,38 H 7,22 N 5,28.

Gefunden: C 63,16 H 7,23 N 5,08.

Beispiel 12 N-(2-Methylcyclopropyl)-ss-methyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von fl-Methyl-3,4,5-trimethoxy- ziianamoylchlorid und 2-Methylcyclopropylamid als Ausgangsmaterialien, so erhält man obige Verbindung als Flüssigkeit vom Kr2.25 = 2362400.

Analyse: Berechnet für: C 66,86 H 7,59 N 4,59.

Gefunden: C 66,60 H 7,82 N 4,35.

Beispiel 13 ss-Äthyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure In Anlehnung an die für die Herstellung des ss-Methylisomers beschriebene Arbeitsweise wurden 3,3 g (0,0686 Mol) 50 %ige Natriumhydridsuspension in Mineralöl in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst und mit 15,4 g (0,0686 Mol) Triäthylphosphonoacetat versetzt, worauf 16,4 g (0,0686 Mol) 3,4,5-Trimethoxypropiophenon, in 50 ml 1,2-Dimethoxy-äthan gelöst, zugesetzt wurden; das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang gerührt.

Das Produkt wurde wie bereits beschrieben aufgearbeitet, und schliesslich wurde der ssSithyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäureäthylester in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde im Vakuum eingedampft; das rohe Gemisch aus Ester-Mineralöl wurde in wässrigem Äthanol gelöst, und der Ester wurde durch 4stündiges Kochen am Rückfluss mit wässriger 20%iger Kaliumhydroxydlösung unter Rühren verseift. Das Verseifungsprodukt wurde im Vakuum eingedampft, um Äthanol und Wasser zu entfernen, wobei 11,1 g unreine ss-Äthyl 3,4,5-trimethoxyzimtsäure in Form eines hellbraunen Sirups erhalten wurden.

Beispiel 14 N-Cyclopropyi-P-äthy1-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäureamid Die gemäss Beispiel 13 erhaltene, unreine Säure (11,1 g, etwa 0,0396 Mol) wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wurde mit 15 g (0,118 Mol) Oxalylchlorid versetzt; das Gemisch wurde dann auf dem Dampfbad etwa eine Stunde lang erwärmt.

Benzol und nicht umgesetztes Oxalylchlorid wurden durch Eindampfen im Vakuum unter schwachem Erwärmen auf dem Dampfbad entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde mehrmals mit Benzol abgedampft, bis kein Geruch nach Oxalylchlorid mehr feststellbar war.

Das Säurechlorid wurde sodann in trockenem Benzol gelöst, mit 5 g (0,0877 Mol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemiscli wurde wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 10,4 grohes N-Cyclo propyl-ss-äthyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäureamid erhielt.

Das rohe Amid (5 g) wurde in 20 ml Chloroform gelöst und an 100 g Kieselsäure chromatographiert, die sich in einer Säule von 3 cm Durchmesser befand; die Eluierung erfolgte mit Chloroform. Die erste Hauptfraktion ergab bei der Dünnschichtenchromatographie einen Fleck. Sie wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus BenzoL-Petroläther umkristallisiert, wobei man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 107-1080 erhielt. Durch kernresonanzspektrometrische Untersuchung wurde das Produkt als N-Cyclopropyl-ss-3,4,5-trimethoxy-zimtsäu- reamid identifiziert.

Analyse: Berechnet für: C 66,86 H 7,59.

Gefunden: C 66,74 H 7,85.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten der Formel I EMI5.1

in der R eine Methyl- oder Athylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II EMI5.2 in der R die obige Bedeutung besitzt, mit einem Trialkylphosphonoacetat umsetzt und den resultierenden ssAlkyl- 3,4,5-trimethoxy-zimtsäureester hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus Trialkylphosphonoacetat und Natriumhydrid in einem inerten, keine Protonen abspaltenden Lösungsmittel bei Zimmertemperatur rührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hat, dass man eine Lösung des 3,4,5-Trimethoxyacetophenons oder des 3,4,5-Trimethoxy-propiophenons zugibt, wobei vorzugsweise in dieser Lösung das gleiche Lösungsmittel vorliegt, und dass man die Mischung rührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, und schliesslich den so erhaltenen Ester zu der ss-Methyl-3,4,5-tri methoxy-zimtsäure oder der ss-X2ithyl-3,4,5-trimethoxy- zimtsäure der Formel I hydrolysiert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel, das keine Protonen liefert, 1,2-Dimethoxy-äthan verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man tropfenweise und unter Rühren eine Lösung des 3,4,5-Trimethoxyacetophenons in 1,2 Dimethoxy-äthan zu einer Mischung aus Triäthylphosphonoacetat und einer Mineralöldispersion des Natriumhydrids in Tetrahydrofuran zugibt, dass man die Temperatur der Mischung unter fortgesetztem Rühren im Bereich von etwa 25-300 C hält, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die verdünnte Mischung mit Ather extrahiert, die so erhaltene Sitherlösung im Vakuum zur Trockene eindampft, den so erhaltenen Ester in wässrigem Äthanol löst, den Ester hydrolysiert, indem man die äthanolische Lösung mit einer starken Base unter Rückfluss kocht, das Hydrolyseprodukt zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert,

den so erhaltenen Kuchen oder Rückstand in Wasser löst, die wässrige Lösung des Rückstandes mit Petroläther wäscht, um das Mineralöl zu entfernen, und die fl-Methyl-3,4,5-tri- methoxyzimtsäure mit einer Mineralsäure ausfällt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man tropfenweise und unter Rühren eine Lösung des 3,4,5-Trimethoxypropiophenons in 1,2 Dimethoxy-äthan zu einer Mischung aus Triäthylphosphonoacetat und einer Mineralöldispersion des Natriumhydrids in Tetrahydrofuran gibt, die Temperatur der Mischung unter fortgesetztem Rühren im Bereichvonetwa 25-30 C hält, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die verdünnte Mischung mit Äther extrahiert, die erhaltene ätherische Lösung unter Vakuum zur Trockne eindampft, den so erhaltenen Ester in wässrigem Äth- anol löst und ihn hydrolysiert, indem man die äthanolische Lösung mit einer starken Base unter Rückfluss kocht, das Hydrolyseprodukt zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert,

den so erhaltenen Kuchen oder Rückstand in Wasser auflöst, die wässrige Lösung des Rückstandes mit Petroläther wäscht, um das Mineralöl zu entfernen, und die 8-Athyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit Mineralsäure ausfällt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Zimtsäurederivate zur Herstellung der entsprechenden Säureamide, dadurch gekennzeichnet, dass man die fl-Methyl-3 ,4,5-trimethoxy- zimtsäure oder die ss-Äthyl-3 ,4,5-trimethoxy-zimtsäure mit einem Amin der Formel III EMI5.3 umsetzt, wobei in diesem Amin' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel-CH;

;CH2OCHs oder -CH,CH-,CH20CH3, einen Cyclopropyl- oder Methylcyclopropylrest bedeutet oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bilden, und das so gebildete Amid isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimt- säure, die in trockenem Benzol suspendiert ist, mit Oxalylchlorid umsetzt, das Benzol und das nicht umgesetzte Oxalylchlorid durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, das erhaltene rohe Säurechlorid mehrmals in Benzol löst und das Benzol unter Vakuum entfernt, bis der Geruch des Oxalylchlorids nicht mehr festgestellt werden kann, und sodann das gereinigte Säurechlorid mit einem Amin der Formel III umsetzt.

6. Verwendung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Rühren fl-Methyl-3 ,4,5-trt- methoxyzimtsäurechlorid mit einem Überschuss an Cyclopropylamin in Benzol mischt, die Mischung rührt, bis die Reaktion vollständig ist, die Reaktionsmischung in Wasser giesst, die erhaltene wässrige Schicht von der organischen Schicht trennt, die organische Schicht wäscht und sie mit Tierkohle behandelt, die so behandelte organische Schicht abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eindampft.

7. Verwendung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Rühren einen Überschuss an N-Methyl-cyclopropylamin mit fl-Methyl-3 ,4,5-tri- methoxy-zimtsäurechlorid in Benzol vermischt, die Mischung rührt, bis die Reaktion vollständig ist, die Reaktionsmischung in Wasser giesst, die erhaltene wässrige Schicht von der organischen Schicht trennt, die organische Schicht wäscht und sie mit Tierkohle behandelt, die behandelte organische Schicht abfiltriert und die filtrierte Lösung zur Trockene eindampft.

8. Verwendung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Rühren einen Überschuss an Isopropyl-cyclopropylamin mit ss-Methyl-3,4,5-tri-

methoxy-zirntsäurechlorid in Benzol vermischt, die Mischung rührt, bis die Reaktion vollständig ist, die Reaktionsmischung in Wasser giesst, die erhaltene wässrige Schicht von der organischen Schicht abtrennt, die organische Schicht wäscht und sie mit Tierkohle behandelt, die behandelte Schicht abfiltriert und die abfiltrierte Lösung zur Trockene eindampft.

9. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Äthyl-3 ,4,5-trimeth & y-zimt- säure, die im trockenen Benzol suspendiert ist, mit Oxalylchlorid umsetzt, das Benzol und das nicht umgesetzte Oxalylchlorid durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, das so erhaltene rohe Säurechlorid mehrmals in Benzol auflöst und das Benzol unter Vakuum entfernt, bis der Geruch an Oxalylchlorid nicht mehr festgestellt werden kann, und sodann das gereinigte Säurechlorid mit einem Amin der Formel III umsetzt.

10. Verwendung gemäss Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Rühren fl-Äthyl-3,4,5-tri- methoxy-zimtsäurechlorid mit einem Überschuss an Cyclopropylamin in benzol vermischt, die Mischung rührt, bis die Umsetzung vollständig ist, die Reaktionsmischung in Wasser eingiesst und die erhaltene wässrige Schicht von der organischen Schicht abtrennt, die organische Schicht wäscht und sie mit Tierkohle behandelt, die behandelte organische Schicht abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eindampft.

11. Verwendung gemäss Unteranspruch 5 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy-zimtsäurechlorid oder B-ITthyl-3 ,4,5-tnmethoxy- zimtsäurechiorid mit dem Amin der Formel III in Anwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels umsetzt.

12. Verwendung gemäss Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überschuss an Amin angewandt wird, der als Säureakzeptor zur Abbindung des während der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffs dient.