Verfahren zur Herstellung von racemischem Dihydroveatchin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Gesamtsynthese von racemischem Dihydroveatchin bzw. Dihydropyrolysebase B (Wiesner). dessen Umwandlungen in und aus dem Garryin und Veatchin durch K. Wiesner, S.W. Pelletier und Mitarb., siehe Chem. Ber., 86, 800 (1953), Chem. and Ind., 1879 (1963) festgelegt wurden gemäss dem Schema:
EMI1.1
Garryin und Veatchin sind die Hauptstoffe des physiologisch aktiven Extraktes aus Garrya-Pflanzen und sie gehören zu der Diterpen-alkaloid-Gruppe, die eng an Aconitum oder Delphinium-Alkaloide, wie Atisin usw., verwandt ist.
Nachdem chemische und Raumstrukturen dieser Stoffe festgestellt wurden, wurden neuerdings Versuche für die Synthese derselben unternommen, welche aber, wie aus mehreren Berichten zu entnehmen ist, zu keinem Erfolg führten.
Es wurde nun gemäss der vorliegenden Erfindung zum ersten Mal die Gesamtsynthese von Dihydroveatchin und Dihydropyrolysebase B (Wiesner) zustandegebracht, und infolgedessen wurde es auch möglich, die Gesamtsynthese der Garrya-Alkaloide zu bewerkstelligen.
Erfindungsgemäss wird von der Verbindung der allgemeinen Formel I ausgegangen, welche vor kurzem aus dem tricyclischen, konjugierten Enon der folgenden Formel:
EMI2.1
mit Hilfe des oben beschriebenen, bei der Herstellung der Gesamtsynthese von Atisin, siehe J. Am. Chem. Soc., 85, 2342, (1963), entdeckten Verfahrens, erhalten wurde.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von racemischem Dihydroveatchin der Formel XIV ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I (siehe das Reaktionsschema des Verfahrens in Fig. 1 und Fig. 2), worin R1 die Cyanooder eine Acylgruppe, und R2 eine Acylgruppe darstellt (im genannten Reaktionsschema bedeutet überdies X ein Halogenatom und Y eine Ketalgruppe); mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid oder einem Halogenierungsmittel zum entsprechenden l5-a-Sulfonat oder 15 -x-Halogenid verestert, dieses unter Abspaltung von RSO.H bzw.
HHal, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und Hal Halogen bedeutet, in eine Verbindung der Formel II überführt, die letztere Verbindung mit einer organischen Persäure zu einer Verbindung der Formel III epoxydiert, diese Verbindung mit einer Lewis' Säure in eine Verbindung der Formel IV umlagert, die letztere Verbindung mit einem Alkohol ketalysiert, wobei eine Verbindung der Formel V entsteht, in welcher Y eine ketalysierte Oxogruppe darstellt, diese letztere hydrolysiert und dann mit einem Oxydationsmittel oxydiert, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, welche über ein Azin-, Hydrazon- oder Semicarbazon Derivat und anschliessende Alkalisierung in eine Verbindung der Formel VII überführt, und diese Verbindung durch eine säurekatalysierte Hydrolyse in eine Verbindung der Formel VIII überführt,
diese Verbindung mit einem Methylentriarylphosphoran oder einem Methylmagnesiumhalogenid und anschliessender Dehydratisierung zu einer Verbindung der Formel IX umsetzt, diese mit einem N-Halogencarbonsäureamid oder N-Halogendicarbonsäureimid zur Verbindung der Formel X halogeniert, in welcher Verbindung X ein Halogenatom darstellt, die letztere Verbindung mit einer organischen Persäure zu einer Verbindung der Formel XI epoxydiert, diese Verbindung mit Zink in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XII erhalten wird, die Schutzgruppe R1 am N-Atom entfernt, und zwar, falls R1 die Cyanogruppe ist, mit Lithiumaluminiumhydrid und falls R1 eine Acylgruppe ist, mittels saurer oder alkalischer Hydrolyse oder mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert, wobei die Verbindung der Formel XIII erhalten wird,
welche mit einem 1 -Hydroxy-2- -halogenäthan oder mit Äthylenoxyd zur Verbindung der Formel XIV umgesetzt wird.
In der Beschreibung erfolgt die Benennung und die Bezifferunggemäss der folgenden als Beispiel verwendeten Verbindung I, worin R1 eine Methansulfonylgruppe, R2 eine Acetylgruppe und X eine Hydroxylgruppe ist:
EMI2.2
2-Methansulfonyl-4p-methyl-8p-acetyloxy-4,B, Ob;3- propa no-6a,8-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin- 15a-ol (Ia).
Die Stufe 1, die sich auf die Dehydratisierung der Verbindung I in die Verbindung II bezieht, wird mit Hilfe eines milden, üblicherweise verwendeten Dehydratisierungsverfahrens durchgeführt, insbesondere in einem nicht wässrigen Lösungsmittel, unter Ausschluss der Verwendung einer starken anorganischen Base, so dass die 8,ss-Acyloxygruppe, (I: R1 = Acyl) aufrechterhalten werden kann, um eine Umlagerung zu verhindern, siehe zu diesem J. Am. Chem. Soc., 85, 2342 (1963).
So wird die Stufe 1, zwecks Umwandlung der Verbindung I, worin X Hydroxyl ist, in das entsprechende l5x-Sulfonat, (I: X = Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy usw.) oder 15X-Halogenid (I: X = Chlor, Brom, Jod usw.) durch Einwirkung eines Sulfonylhalogenids, wie Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid usw. oder eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid usw., unter anschliessender oder gleichzeitiger Eliminierung der so eingeführten 1 5Gruppe durch Einwirkung einer organischen Base, wie Pyridin, Collidin, Picolin, Dimethylanilin, Tri äthylamin usw., unter Bildung der 15(16)-Doppelbindung in die Verbindung II, vorteilhafterweise unter Erwärmen, durchgeführt.
In der Ausgangsverbindung I kann für R1 ein Wasserstoffatom, Cyanogruppe, eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw. oder eine Acylgruppe, z.B. eine Sulfonylgruppe, wie Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Benzolsulfonylgruppe usw., eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl usw. oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyi usw.
und für das R2 eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl usw., vorteilhafterweise zur Verwendung kommen, wobei die erzeugte Verbindung II dieselben ursprünglichen Substituenten beibehalten kann.
Die Stufe 2 besteht in der Epoxydierung der Verbindung II mit einer organischen Persäure, wobei die letztere Verbindung in die Verbindung III umgewandelt wird, und wird durchgeführt mit Hilfe üblicher Verfahren unter Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure usw.
In der Stufe 3 wird die Verbindung III mit einer Lewis' Säure behandelt und in die Verbindung IV umgewandelt; diese Behandlung erfolgt auf übliche Weise mit einer Lewis' Säure, wie Aluminiumtrichlorid, einem Dialkylaluminiumhalogenid, einem Trialkylaluminium, Bortrifluorid, Stanno- oder Stannichlorid usw. bei niedriger Temperatur, wie Zimmertemperatur. Vor weiterer Behandlung gemäss Stufe 5 soll das Produkt IV' durch Ketalisierung (Stufe 4) der 14-Oxo-Funktion (Y), mit einem geeigneten, gewöhnlich verwendeten Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Äthylenglycol, Trimethylenglycol usw., geschützt werden.
Gemäss Stufe 5 wird die Verbindung V in die Verbindung VI oxydiert, u. zwar mit Hilfe eines für die Umwandlung eines sekundären Alkohols in die Oxogruppe üblichen, im allgemeinen verwendeten Verfahrens, unter Benützung eines Oxydationsmittels, wie Chromtrioxyd, Kaliumpermanganat, N-Halogencarbonsäureamid, N-Halogendicarbonsäureimid, einem Aluminiumalkoxyd usw. unter Ausschluss eines sauren Mediums.
In der Stufe 6 wird die so erhaltene Verbindung VI der genannten Wolff-Kishner'schen Reduktion unterworfen, welcher eine Entketalisierung durch Säurebehandlung (Stufe 7) folgt, wobei die Verbindung VIII erhalten wird. Die Reduktion erfolgt in der Regel durch Erhitzen des Azin-, Hydrazon- oder Semicarbazon-Derivates der Verbindung VI mit einem Alkalikatalysator, z.B. Ka liumhydroxyd oder Natriumäthoxyd. Diese Reduktion kann auch mit Hilfe der entsprechenden Modifikationen wie der Huang-Minlon'schen oder Barton'schen Methode usw. durchgeführt werden. Da aber die zu reduzierende 7-Oxo-Gruppe durch die sterische Interferenz sehr gestört wird, wird eine erfindungsgemäss neue wirksamere Modifikation verwendet, die in der Hydrazonbildung in Gegenwart einer starken Säure und nachfolgender üblicher Alkalizersetzung besteht.
Die Stufe 8 besteht aus der Wittig'schen Reaktion oder Grignard'schen Reaktion und anschliessender Dehydratisierung der Verbindung VIlL wobei die letztere in die Verbindung IX umgewandelt wird. Die Wittig'sche Reaktion wird mit Hilfe üblicher Verfahren mit einer Methylentriarylphosphoranverbindung, wie Methylentriphenylphosphoran, Methyltriphenylphosphoniumhalogenid usw., durchgeführt.
Die Grignard'sche Reaktion und die anschliessende Dehydratation wird auf übliche Weise mit Methylmagnesiumhalogenid bewerkstelligt, wobei als Folge dieser Reaktion eine Methylgruppe und Hydroxylgruppe in 14-Stellung eingeführt wird und hernach auf übliche Weise die Dehydratation durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise mit halogenierter Phosphorverbindung, Thionylhalogenid usw., in einem basischen Lösungsmittel erfolgt, wobei die 14 Methylenstruktur erhalten wird.
Die Stufe 9 besteht in der Halogenierung der Verbindung IX mit Hilfe der Wohl-Ziegler'schen Methode zur Verbindung X; diese Wohl-Ziegler'sche Methode und ihre Modifikationen wird auf übliche Weise durchgeführt, wie z.B. durch Behandlung mit einem N-Halogencarbonsäureamid oder N-Halogendicarbonsäureimid mit oder ohne Katalysator, wie Benzoylperoxyd oder Licht.
Die Stufe 10 besteht in der Epoxydierung der Verbindung X in die Verbindung XI und wird auf übliche Weise durchgeführt, unter Verwendung von Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure usw.
Gemäss der Stufe 11 wird die Verbindung XI in die Verbindung XII reduziert, welche Reduktion unter Verwendung eines Metalles, wie Zink, in alkoholischem oder wässrigem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Butanol, wässrigem Äthanol, wässrigem Dimethylformamid usw., erfolgt, wobei gleichzeitig eine Enthalogenierung, unter Bildung einer Allylalkoholstruktur, vor sich geht.
Die so erzeugte Verbindung XII besitzt als R' eine Cyano- oder eine Acylgruppe; diese Verbindung XII muss umgewandelt werden in die Verbindung XIII, die als R1 ein Wasserstoffatom hat und welche Umwandlung vor der Durchführung der folgenden Stufe 13 als Stufe 12 erfolgen muss.
Die so erzeugte Verbindung XIII wird durch das Racemat der Dihydropyrolysebase B (Wiesner) mit Hilfe des dir. < kten Vergleiches der Infrarotspvktra und der gemischten Dünnschichtenchromatographie auf < (Kiesel- gel-G von Merck mit Benzoläthanol-28%igem-Ammoniak im Verhältnis von 50 : 50:1 bestätigt.
In der Stufe 13 wird die Verbindung XIII der Reaktion mit einem Äthylenhalogenhydrin oder Äthylenoxyd unterworfen, wobei die Verbindung XIV erhalten wird; diese Reaktion erfolgt auf übliche Weise wie durch Erhitzen des Gemisches der Verbindung XIII und eines 2-Hydroxyäthylierungsmittels unter Verwendung oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels, wobei bei der Durchführung dieser Reaktion ein Ba.sekatalysaLor, wie Calciumcarbonat, zwecks Aktivierung der Reaktion, insbesondere bei Verwendung von Äthylenhalogenhydrin als 2-Hydroxyäthylierungsmittel, anwesend ist. Die Verbindung XIV wird als das Racemat von Dihydroveatchin durch direkten Vergleich der Infrarotspektra und der gemischten Dünnschichtenchromatographie auf Tonerde mit Äthylacetat bestätigt.
Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens kann jedes in der entsprechenden Stufe erhaltene Produkt isoliert und bestätigt und anschliessend in der weiteren Stufe verwendet werden; es soll aber bemerkt werden, dass mehrere Stufen vorteilhafterweise ohne Isolierung der Produkte oder der Zwischenprodukte, gemäss den üblichen synthetischen Verfahren, durchgeführt werden können. Bei der Durchführung des letzteren Verfahrens können die sich gebildeten Nebenprodukte vorteilhafterweise mit Hilfe üblicher Trennverfahren entfernt werden. Z.B. kann das Nebenprodukt X' in der Stufe 9 sehr zweckmässig in der Stufe 11 abgeschieden werden, Auf solche Weise können Nebenprodukte, die in der folgenden Stufe störend wirken, mit Hilfe üblicher Trenntechniken ausgeschieden werden.
Die funktionel len oben angeführten Gruppen Rl, R2, X und Y, die im Laufe des erfindungsgemässen Verfahrens in den einzelnen Verbindungen auftreten, können im Laufe der Durchführung des Verfahrens während oder nach den entsprechenden Reaktionsstufen innerhalb ihrer Bedeutungen ausgewechselt werden. Dieses Auswechseln der funktionellen Gruppen dient dazu, um die einzelnen im Laufe des Verfahrens verwendeten Techniken, wie Separierung, Isolierung oder Reinigung, wie z.B. durch Kristallisieren, Umkristallisieren oder Chromatographieren, zu erleichtern. Die Wahl der einzelnen für die Aus wechslung der funktionellen Gruppen verwendeten Verfahren bleibt, je nach Art der Stufe, dem Fachmann überlassen.
Z.B. kann die Cyanierung der 2-Stellung, das ist Rl: HoCN, durch Behandlung mit Cyanhalogenid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, durchgeführt werden; die Eliminierung dieser Cyangruppe, das ist R': CN+H, erfolgt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, die Acylierung einschliesslich der Alkylierung, Sulfonierung und Alkoxycarbonilierung, das ist R1:H#Alkyl, kann mit Hilfe üblicher N-Acylierungstechniken unter Verwendung eines Acylhalogenids durchgeführt werden. Die umgekehrte Reaktion kann durch übliche Hydrolyse unter Verwendung von Säure oder Alkali oder Reduktion mit einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak bewerkstelligt werden. Die Umwandlung von R1 kann mit Hilfe oben beschriebener üblicher Verfahren durchgeführt werden.
Die Ketalisierung der 14-Oxogruppe, d.h. Y: OoKe- tal, wird vor der Stufe 3 angeführt, wobei die Hydrolyse mit Hilfe eines üblichen Verfahrens unter Verwendung eines sauren Katalysators erfolgen kann.
Beispiel 1 (#)-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-8ss-acetyloxy-4ss,10ss- -propano-6ax,8sc-äthanoperhydroben[h]sochinolin-lSx- -ol-methansulfonut (ib)
4,5 g von ( i- (#)-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-8ss-acetyl- oxy-4x,1 0bα-propano-6aα8α-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15α-ol(Ia) und 3,24 ml Methansulfonylchlorid in 30 ml Pyridin werden bei Zimmertemperatur während 15 Stunden umgesetzt, hernach wird das Reaktionsge- misch mit 300 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure, unter Eiskühlung, angesäuert, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert; nach Waschen des Extraktes mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser und nach Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt.
Man erhält 5,7 g an rohem Produkt Ih, das 4,6 g, d. i. 87%, an rohen Kristallen Ib nach Umkristallisieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol ergibt.
Ib: F = 237-2380C.
IR: γmaxCHCl3 1730, 1360, 1170, 1322, 1148 cm-1.
Analyse für C23H370TNS:
Berechnet: C 54,85 H 7,42 N 2,78
Gefunden: C 54,93 H 7,32 N 2,79 Stufe I (#)-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-8ss-acetyloxy-4ss,10bss- -propano-6aα-8α-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (lla)
Die so erhaltene Verbindung Ib wird in 15 ml Collidin unter Rückfluss während 151/2 Stunden erhitzt; nachher wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 150 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und nach Waschen dieses Extraktes mit 2N-Natriumcarbonatlösung und Wasser und Entfernen des Lösungsmittels erhält man das rohe Produkt IIa. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man in 78,2%iger Ausbeute reine Kristalle von IIa.
IIa: F = 200- 200,50C (Stäbchen).
Analyse für C2'2H,3O,NS:
Berechnet: C 64,84 H 8,16 N 3,44
Gefunden: C 62,25 H 8,35 N 3,73 IR: reHael3 1729, 1366, 1149 cm-1.
(+ )-2-Methartsulfonyl-4 methyl-8Qhydroxy-4 l9bp.- -propano-6aα8alpha;-äthanoperhydrobenz[h] isochinolin (alb)
1 g von IIa in 90 ml Äthanol wurde mit 22 ml 2N -Kaliumhydroxydlösung während 90 Minuten bei Rückfluss erhitzt; das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermischt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird aus Aceton-Äther kristallisiert und liefert in 94%iger Ausbeute kristallines IIb.
IIb: F = 189-191j203-204 C (Dimorphismus).
Analyse für C20H31O3NS:
Berechnet: C 65,73 H 8,55 N 3,83
Gefunden: C 65,97 H 6,85 N 4,06 IR: ye,llel3 3591, 1333, 1148 cm-1.
Stufe 2 (+ )-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-14ss,15ss-epoxy-4ss,10ss- -propano-6ax,8c -äthanoperhydrobenz[haisochinolin-8-ol (Illa)
Ein Gemisch von 0,8 g von IIb in 35 ml Benzol und 12 ml 0,295M-Perbenzoesäure-Lösung in Benzol wird während 38 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und das so erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird aus Aceton-Äther kristallisiert und liefert in 90%iger Ausbeute IIIa.
IIIa: F = 260,5 - 2620C.
Analyse für C0H3,O4NS:
Berechnet: C 62,97 H 8,19 N 3,67
Gefunden: C 62,56 H 8,27 N 3,78 IR: reHael3 3592, 1340, 1147, 897 cm-1.
Stufe 3 (+ )-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-7ss-hydroxy-4ss,10ss- -propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-14-on (lVa)
Ein Gemisch von 755 mg von IIIa in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,5 ml Diäthylaluminiumchlorid in 6,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reak tionsgemisch wird dann in eine 2N-Natriumhydroxydlösung geschüttet und das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Tonerde chromatographiert und liefert aus Eluaten von Benzolchloroform im Verhältnis von 2 - 1:1 in 50%iger Ausbeute kristallines IVa.
IVa: F = 242- 2430C (aus Aceton-Äther).
Analyse für C20H3104NS:
Berechnet: C 62,97 H 8,19 N 3,67
Gefunden: C 63,03 H 8,24 N 3,65 IR: yeHael3 3630, 1744, 1337, 1151cm-1.
Stufe 4 (1 )-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-7ss-hydroxy-4ss,10ss- -propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-14- -on-äthylenketal (Va)
Das Gemisch von 0,4 g von IVa, 23 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 150 ml Äthylenglycol wird unter vermindertem Druck bei Kp 87- 890C während 3 Stunden destilliert, wobei etwa 110 ml Destillat entfernt wurde. Der Rückstand wurde dann in 2N-Natriumhydroxydlösung, das zerkleinertes Eis enthielt, geschüttet und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde aus Dichlormethan-Äther kristallisiert und man erhält in 89%iger Ausbeute Va.
Va: F = 220-2210C.
Analyse für C12Ha5O5NS:
Berechnet: C 62,09 H 8,29
Gefunden: C 61,75 H 8,27 IR: reHael3 3533, 1346, 1148, 1095 cm-1.
Stufe 5 (+ )-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-4ss,10ss-propano- -6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-7, 14-dion- -14-äthylenketal (Vla)
Ein Gemisch von 0,4 g von Va in 6 ml Pyridin und 1 g Chromtrioxyd in 10 ml Pyridin wird während 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser geschüttet, das erhaltene Gemisch wird mit Ätherdichlormethan im Verhältnis von 3 : 1 extrahiert und der Extrakt wird aus Dichiormethanäther kristallisiert; man erhält Kristalle in 94%iger Ausbeute von VIa.
VIa: F = 205 - 2060C.
Analyse für CS2H33OsNS;
Berechnet: C 62,38 H 7,85 N 3,31
Gefunden: C 62,28 H 7,86 N 3,31 IR: ymHael3 1738, 1337, 1151, 1109 cm-1.
Stufen 6 und 7 (:i:)-2-Methansulfotiyl-4 -methyl-4ss,10ss -propano- -6ap,88 -äthnoperhydrobenz[h] isocMnolin-14-on-athylen- -ketal (Vlla) und (+ )-4ss-Methyl-4ss,10bss-propano- 6ass,8ss-äthano-perhydrobenz[h] isochinolin-14-on (Vilib)
Ein Gemisch von 0,3 g von VIa 4 ml wasserfreiem Hydrazin, 9 ml Triäthylenglycol und 0,9 g Hydrazinhydrochlorid wird bei 1200C während 2 Stunden erhitzt; dann wird 1,6 g Kaliumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch wird nochmals erhitzt, wobei die Temperatur bis zu 2150C innerhalb 1 Stunde gebracht und bei dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten wurde; das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser geschüttet und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert.
Man erhält eine Chloroformlösung des rohen Produktes, das nach Waschen mit 2N-Chlorwasserstoffsäure und Abdampfen aus Äther kristallisiert und in 91%iger Ausbeute kristallines VIIa liefert.
VIIa: F = 198,5 - 2000C.
Analyse für Co2H3504NS:
Berechnet: C 64,52 H 8,62
Gefunden: C 64,62 H 8,50 IR: γmaxCHCls 1339, 1152, 1114cm-1.
Nach Neutralisieren der oben genannten sauren Waschlaugen durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat, Extrahieren der neutralen Lösung mit Dichlormethan und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 8 mg VIIIb in Form einer amorphen Substanz.
IR: γmaxCHCls 1733 cm-1.
(#)-2-Methansulfonyl-4ss-methyl-4ss, 1Ob;3-proprno- -6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-14-on (VIIIa)
25 mg von VIIa werden in einem Gemisch von 2 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser auf einem siedenden Wasserbad während 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser vermischt, das Gemisch wird mit 2N-Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird dann aus Aceton-Äther kristallisiert und liefert, in 89%iger Ausbeute, kristallines VIIIa mit F = 215 bis 2170C.
Stufe 8 ( + )-2-MethansuXf onyl-4X-methyl-14-methylen-4X"I Ob- - propano-6a,8a-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (lXa)
Zu 3 ml 1,36N butyllithiumätherischer Lösung werden 15 ml wasserfreier Äther und 1,7 g Triphenylphosphoniumbromid zugesetzt und das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäss gerührt. Dann werden 0,5 g des Stoffes VIIIa in 20 ml wassei-freiem Tetrahydrofuran in oben vorbereitetes Gemisch trv,pfenweise zugesetzt; der Äther wird abdestilliert; es werden 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der so erhaltene Extrakt wird auf 30 g neutraler Tonerde chromatographiert: aus Eluaten von Petrolätherbenzol im Verhältnis von 4:1 erhält man in 90%iger Ausbeute prismatische Kristalle von IXa.
IXa: F = 136- 1370C (aus Ätherpentan).
Analyse für C21H33O2NS:
Berechnet: C 69,38 H 9,15 N 3,85
Gefunden: C 69,65 H 9,30 N 4,15 IR: γmaxCHCls 3060 (Maximum), 1659, 1336, 1149, 882 cm-1.
(+ )-4-Methyl-14-methylen-4ss,10bss-propano-6ass-8ss -äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (IXb)
Eine Lösung von 434 mg von IXa in einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 3 ml wasserfreiem Äthanol wird in eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 874 mg metallischem Lithium in 90 ml flüssigem, über metallischem Natrium destilliertem, Ammoniak tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei - 700C in einem Trockeneis-Acetonbad gerührt, wobei 10 ml wasserfreies Äthanol zu diesem Gemisch zwecks Zersetzung des unreagierten, zurückgebliebenen Reaktionsmittel zutropfen gelassen wurden. Nach Abdestillieren des Ammoniaks wurde das Gemisch in kaltes Wasser geschüttet, das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmit tels ergeben sich 331 mg roher Kristalle, die nach Umkristallisieren mit Äther reine Kristalle von IXb liefern.
IXb: F = 67 - 700C (Monohydrat).
Analyse für C20H31N.H2O:
Berechnet: C 79,15 H 10,96
Gefunden: C 79,28 H 10,66 IR: γmaxCHCls 3386, 3066, 1658, 879 cm-1.
(#)-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-14-methylen-4ss, lobp - -propano-óafi,8fi-äthanoperhdrobenz[h]isochinolin (IXc)
Es wird ein Gemisch von 8 ml Äthylchlorformiat und Äther im Verhältnis von 1: 7 und 8 ml 2N-Natriumhydroxydlösung gleichzeitig in eine Lösung von 314 mg rohem IXb in einem Gemisch von 10 ml Äther und 5 ml Wasser, unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 50 Minuten, zufliessen gelassen, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden reagieren gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser zum Gemisch wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser, dann mit 2N-Chlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels ergibt sich in 1 00%iger Ausbeute ein öliges IXc, das nur einen Flecken mit Hilfe der Dünnschichtenchromatographie ergibt.
IXc: IR: CHaels 3067, 1675, 880 cm-1.
Stufe 9 ( + )-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-14-brommethyl-4ss, 10bss-propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (Xa) und (1 )-2- thoxycarbonyl-4ss-methyl-14-methylen-15-brom- -4tS,IOb3-propano-6a8,8p-äthanoperhydrobenzrk]isochi- nolin (X'a)
Es werden 354 mg von IXc in 20 ml über Kaliumcarbonat getrocknetem Tetrachlormethan gelöst; nach Abdestillieren von 5 ml des Lösungsmittels zwecks Entfernung von verunreinigenden Wasserspuren werden
185 mg N-Bromsuccinimid und 13 mg Dibenzoylperoxyd zugegeben und während 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt; die Suspension des Reaktionsgemisches wird nach Abkühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck ergibt sich ein öliges Gemisch von Xa und X'a.
Stoffe 10 (+ )-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-14ss-brommethyl- -14α,15α-epoxy-4ss,10bss-propano-6ass,8ss-äthanoperhydro- benz[h]isoclzinolin (Xla) und (+ )-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-15α-brom-4ss, ,l Ob- -propaszo-6a,8s-äthanoperkydrobenz[h]isochinolin-14- -spiro-2-oxiran (XI'a)
Das Gemisch der oben erhaltenen öligen Substanz Xa und X'a wird in 3 ml wasserfreiem Benzol und 2 ml einer 0,72N-Perbenzoesäurelösung bei 15.- 180C während 43 Stunden in einem in einen Dunkelraum gestellten geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 300C eingeengt und man erhält ein öliges Gemisch der Substanzen XIa und XI'a.
Stufe 11 (#)-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-14-methylen-4ss,10bss- -propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15α- -ol (XIIa) und (+ )-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-4ss,10bss-propano -6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-14-methanol (Xll'a)
Das oben erhaltene ölige Gemisch XIa und XI'a wird in 10 ml wasserfreiem Butanol mit 4,2 g Zinkpulver während 4 Stunden und unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; danach wird das Gemisch gekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit einer 2N-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird hernach abdestilliert und man gelangt zu 3,9 roher Kristalle, welche aus Eluaten von Petrolätherbenzol im Verhältnis von 1 : 2 bis Benzol in einer 9%igen Ausbeute, berechnet aus IXc, kristallines XIIa ergeben und hernach aus Eluaten von Benzolchloroform im Verhältnis von 9 - 4: 1 kristallines XII'a i;l einer 10%igen Ausbeute, berechnet aus IXc, liefern.
XIIa: F = 150-1510C.
Analyse für C5H55G5N:
Berechnet: C 73,95 H 9,45
Gefunden: C 73,93 H 9,42 IR: γmaxCHCls 3618, 1675, 906 cm-l.
XII'a: F = 129 - 130,50C.
Analyse für C,5H35O5N:
Berechnet: C 73,95 H 9,45
Gefunden: C 73,81 H 9,63 IR: γmaxCHCls 3624, 1676, 1012 cm-1.
Stufe 12 (#)-4ss-Methyl-14-methylen-4ss,10bss-propano-6ass,8ss- -äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15α-ol (XIII)
30 mg von XIIa werden in 2 ml Diäthylenglykol, das 0,5% Hydrazin und 240 mg Kaliumhydroxyd enthält, während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt; danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt, es wird mit Äther extrahiert und die Extraktlösung wird mit 1 0%iger Weinsäurelösung extrahiert. Die Weinsäurelösung wird mit 2N-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und diese alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach Kristallisieren des Extraktes aus Methanol-Äther ergeben sich lange, schuppenförmige Kristalle von XIII in einer 51%igen Ausbeute.
XIII: F = 182 - 182,50C.
Analyse für C20H51ON:
Berechnet: C 79,67 H 10,37
Gefunden: C 79,41 H 10,65 IR: YCmHaxCl3 3606, 3393, 3077, 1661, 906 cm-1.
Der Körper XIII wurde mit der Dihydropyrolysebase B, hergestellt aus in der Natur vorkommendem Veatchin, identifiziert.
Stufe 13 ( + ) -2-(2-Hyd roxyäthyl)-4i-methyl -14-methylen -4ss,10b- -propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin- -15α-ol (XIV)
Es wird eine Suspension von 16 mg an rohem XIII in 3 ml wasserfreiem Methanol, 1 ml Äthylenchlorhydrin und 100 mg trockenem Natriumcarbonatpulver während 18 Stunden unter kräftigem Rühren milde unter Rückfluss erhitzt; dann wird das Gemisch zur Trockene abgedampft, der Rückstand wird in wässrige Natriumchloridlösung gelöst, die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 10%iger Weinsäurelösung extrahiert, und die Weinsäurelösung wird mit 2N-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und schliesslich wird der Extrakt aus Aceton kristallisiert und liefert in 69%iger Ausbeute kristallines XIV.
XIV: F = 138 - 1410C.
Analyse für C22H5ON:
Berechnet: C 76,47 H 10,21
Gefunden: C 76,67 H 10,21 IR: yeHael3 3618, 3479, 1662, 905 cm-1.
XIV wurde mit Dihydroveatchin, hergestellt aus in der Natur vorkommendem Veatchin, identifiziert.
Beispiel 2 (+ )-2-Cyano-4ss-methyl-14-methylen-4ss,10bss-propano- -6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (IXd)
55 mg von IXb wird mit 460 mg trockenem Kaliumcarbonatpulver und 70 mg pulvrigem Cyanbromid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur während einer Stunde unter kräftigem Rühren zur Umsetzung gebracht; das Reaktionsgemisch wird dann in eine 2N-Natriumhydroxydlösung, die zerkleinertes Eis enthält, geschüttet, mit Ätherdichlormethan im Verhältnis von 3 : 1 extrahiert, und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 57 mg roher Kristalle von IXd.
Stufen 9 und 10 (+ )-2-Cvano-4p-n?ethyl-14p-brommethyl-14v;,15X-epoxy- -4ss,10bss-propano-6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochi- nolin (alb)
Ein Gemisch von 57 mg rohe Kristalle von IXd, 32 mg N-Bromsuccinimid, 2,2 mg Benzoylperoxyd in 3 ml Tetrachlormethan wird während 15 Minuten unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Heisswasser gewaschen und abgedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird dann in 1 ml Benzol gelöst und mit 0,34 ml von 0,8M-Perbenzoesäurelösung in Benzol vermischt und bei 250C während 18 Stunden im Dunkeln stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine 2N-Natriumhydroxydlösung, die zerkleinertes Eis enthält, geschüttet und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt ergibt, nach Waschen mit Wasser und Abdestillieren des Lösungsmittels, 55 mg roher Kristalle von XIb.
Stufe 11 ( + )-2-Cyano-4a-methyl-14-methylen-4,B,l Obp- propano- -6ass,8ss-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15α-ol (Xllb) und (+ )-2-Cyano-43-methyl-4,B,lObp-propano-6a,8(p-äthano- perhydrobenz[h]isochinolin-14-methanol (Xll'b)
55 mg roher Kristalle von Xlb und 560 mg Zinkpulver werden in einem Gemisch von 2,5 ml Dimethylformamid und 0,05 ml Wasser während 2 Stunden unter kräftigem Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Gemisch filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 37 mg an Rückstand, der auf 2 g Tonerde chromatographiert wird.
Das Benzoleluat liefert nach nochmaligem Chromatographieren auf Silicagel und Entwickeln mit Benzoläthylacetat (1:1) und Eluieren mit Dichlormethanmethanol (9 : 1) 4,1 mg an kristallinem XIIb.
XIIb: F = 171 - 1740C (aus Ätherpentan).
IR: ycllels 3625, 2109, 1663, 908 cm-l
Das Benzolchloroformeluat im Verhältnis von 9-4 : 1 ergibt 6,6 mg kristallines XII'b( was durch die Anwesenheit von OH- und ON-Gruppen und Abwesenheit der =CH2-Gruppe durch Infrarotspektrographie bestätigt wurde.
Stufe 12 ( + )-4,B-Methyl-14-methylen-4,10b- propano-6a,8fi- -ärhanoperhydrobenzh]isochinolin-15a-ol (XIII)
Ein Gemisch von 3 mg XIIb in 1,2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 18 mg Lithiumaluminiumhydrid in 0,3 ml Tetrahydrofuran wird während 5 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt: dann wird zum Gemisch zwecks Zersetzung des unreagierten Reaktionsmittels Wasser zugesetzt und nach Zugabe von 2N-Natriumhv- droxydlösung wird das Gemisch mit Ätherdichlormethan im Verhältnis von 3 l extrahiert. Der Extrakt wird mit Schichtchromatographie gercinigt und liefert 2 mg von XIII mit F = 182 - 182,5 C, welcher Körper auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise identifiziert wurde.
Beispiel 3 Stufe 9 (+ )-2-Äthoxycarbonyl-4,ss-methyl-14-brommethyl- -4ss,10bss-propano-6ass ,8a-äthanoperhydrobenz[h]iso- c'hinolln (Xa)
Ein Gemisch von 106 mg von IXc, 55 mg N-Bromsuccinimid und 3 mg Benzoylperoxyd wird in wasserfreiem Tetrachlormethan während 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Gemisch gekühlt und nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und liefert 130 mg roher Kristalle von Xa.
Stufe 10 (#)-2-Äthoxycarbonyl-4ss-methyl-14ss-brommethyl- - 14α,15α-epoxy-4ss,10bss-propano-6ass,8ss-äthanoperhydro benz[hlisochinolin (Xia)
Ein Gemisch von 130 mg oben erhaltener roher Kristalle Xa in 1,5 ml wasserfreiem Benzol und 1,57 ml von 0,285M-Perbenzoesäurelösung in Benzol wird bei Zim mertemperatur während 40 Stunden stehen gelassen; dann wird das Reaktionsgemisch in eine 2N-Kaliumhydroxydlösung, die Eisstücke enthält, geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Ätherdichlormethan im Verhältnis von 4 1 extrahiert, und nach Abdampfen der Extraktlösung erhält man 136 mg roher Kristalle, die aus dem Elaut von Petrolätherbenzol im Verhältnis von 2 - 1:1 nach Chromatographieren auf Tonerde kristallines XIa ergeben.
XIa: F = 145 - 1470C (aus Ätherpentan).
Analyse für C3H3403NBr:
Berechnet: C 61,06 H 7,58 N 3,16
Gefunden: C 61,68 H 7,75 N 3,42 IR: reEiels 1676, 936 cm- Stufe 11 (+ )-2-Ä thoxycarbonyl -4 -methyl -14-methyl en-4 p, l Ob0- -propuno 6aS8X3-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin- -15α-ol (Xlla)
5,3 mg von XIa und 70 mg Zinkpulver in 1 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet.
Das Gemisch wird dann mit Äther extrahiert, und nach Abdampfen der Extraktlösung ergibt sich ein rohes kristallines Produkt, das durch aneinanderfolgende Dünnschichtenchromatographie auf Silicagel mit Entwicklern wie Benzoläthylacetat im Verhältnis von 2 : 1 und Dichlormethanmethanol im Verhältnis von 9:1 gereinigt wird und ein kristallines Produkt XIIa ergibt.
Dieses zeigt, nach Umkristallisieren aus Ätherpentan, ein F = 150-1510C.