CH498095A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AmidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Amidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel EMI1.1 worin R und R' gleiche Propyl- oder Butylreste und R" einen Alkylrest mit 7-13 Kohlenstoffatomen bedeuten und von ihren Säureadditionssalzen. Diese neuen Amidine und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch annehmbaren Säuren sind gegen Bandwürmer wirksame, z.B. gegen T. pisiformis im Hund und gegen H. nana in der Maus. Die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze ist eine Eigenschaft des Amidinteils des Moleküls, es kommt also wenig auf die Natur der Säure an; Embonate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sorbate, Benzoate, Cinnamate, Anthranilate, p-Toluolsulfonate, 3-Hydroxy -2-naphthoate und Hydromaleate sind alle wirksam. In manchen Fällen können die Amidine der Formel I in Form der freien Basen isoliert werden. Diese sind ziemlich stark, mit pKa-Werten von 11-12, sie sind daher in praktisch allen Bedingungen von physiologischem Interesse als Katione von Salzen zugegen. Oral eingenommen werden sie durch die Magensäfte in Salze übergeführt. Da die Salze im Gegensatz zu den freien Basen recht stabil sind, kommen für die Verwendung der neuen Amiden in erster Reihe ihre Salze in Frage. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel EMI1.2 mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der Formel R'RNH oder mit einem solchen Amin und einer Lewis-Säure umsetzt und das Umsetzungspro. dukt zu der Amidinbase der Formel I oder zu deren Säureadditionssalz hydrolysiert. Das Halogenmagnesiumderivat ist ein Halogenmagnesiumdialkylamin der Formel BR'NMgX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt. Es kann aus einem Grignard'schen Reagenten und dem entsprechenden sekundären Amin gebildet werden. Man kann dabei von einer beliebigen Grignard-Verbindung ausgehen, da der Kohlenwasserstoffrest bei der Bildung des Halogenmagnesiumdialkylamins als inerter Kohlenwasserstoff frei wird. Äthylmagnesiumbromid hat sich als sehr brauchbar erwiesen. Das Halogenmagnesiumdialkylamin kann man mit dem 4-Alkoxy-,-naphthonitril der Formel II unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Äther, umsetzen. Die Dauer der Reaktion hängt von den Alkyl- und Alkoxygruppen der Reaktionsteilnehmer ab. In manchen Fällen sind bis zu 2 Tage nötig, in den meisten Fällen genügen aber 1-4 Stunden. Die Hydrolyse des Umsetzungsproduktes kann z.B. mit einer eiskalten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid durchgeführt werden, wobei der Halogenmagnesiumrest durch Wasserstoff ersetzt und das gewünschte Amidin gebildet wird. In den meisten Fällen ist das Produkt mit sekundärem Amin verunreinigt, das man z.B. durch Vakuumdestillation oder Umkristallisieren der Salze entfernen kann. Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch derart durchgeführt werden, dass man das 4-Alkoxy-a-naphtho nitril der Formel II mit dem Amin der Formel R RNII in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Stannichlorid oder Ferrichlorid, umsetzt und das Um setzungsprodukt in beschriebener Weise zur freien Base der Formel I oder deren Salz hydrolysiert. Das Gewichtsverhältnis der eingesetzten Ausgangsstoffe spielt dabei nur insoweit eine Rolle, dass sie die Ausbeute beeinflusst. Man erhielt zufriedenstellende Ausbeuten, wenn man 2 Molekularäquivalente Amin mit je einem Molekularäquivalenten Nitril und Aluminiumchlorid umsetzt. Ist das Amin verhältnismässig billig, kann man davon auch mehr verwenden, z.B. 3 bis 4 Molekuläräquivalente Amin auf 1 Molekularäquivalent Nitril und 2 Aluminiumchlorid. Im allgemeinen werden Amin, Nitril und Aluminiumchlorid zusammen erhitzt, wodurch ein Amidin-Aluminiumchlorid-Komplex entsteht, das z.B. mit Wasser hydrolytisch gespalten wird. Theoretische Überlegungen machen es wahrscheinlich, dass das 4-Alkoxy--naphtho- nitril unter gewissen Bedingungen entalkyliert werden kann; um eine möglichst hohe Ausbeute zu erzielen und die Entalkylierung sowie andere Nebenreaktionen zu vermeiden, ist es zweckmässig, die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen und das Reaktionsgemisch vor der Einwirkung von Wasser und von anderen, mit dem Aluminiumchlorid reagierenden Stoffen zu schützen. Die Wahl des Dialkylamins hängt vom gewünschten Endprodukt ab und man soll das Erhitzen nicht zu hoch treiben. Temperaturen von z.B. 1000C sind zweckentsprechend. Mit der Erhöhung der Temperatur steigt die Gefahr der Entalkylierung, so dass es zweckmässig ist, das Nitril dem Reaktionsgemisch zuletzt zuzufügen. Auf diese Weise wird die Entalkylierung stark vermindert; oft ganz vermieden. Nachdem das Gemisch von Amin, Nitril und Aluminiumchlorid genügend lang erhitzt wurde, damit die Reaktion vollendet wird, was im allgemeinen wenige Stunden dauert, kann man das Gemisch abkühlen und den Amidin-Katalysatorkomplex hydrolytisch spalten. Es ist zweckmässig, das Amidin in Form seines Salzes mit einer solchen Säure zu isolieren, welche mit dem Aluminiumchlorid kein unlösliches Salz bildet. Verwendet man Salzsäure zur Hydrolyse, erhält man das Amidinhydrochlorid, das in andere Säureadditionssalze übergeführt werden kann. Es ist auch möglich, die freie Amidinbase zu gewinnen, wenn man die Hydrolyse mit einem alkalischen Mittel durchführt, obwohl dabei die Befreiung von dem als Verunreinigung vorhandenen Dialkylamin schwierig ist. Die Base kann in ihre Salze übergeführt werden. Die Hydrochloride der Amidine der Formel I sind in Anwesenheit überschüssiger Chlorione in Wasser schwer löslich. Wenn man also den Amidin-Katalysator Komplex mit mässig konzentrierter (2 bis 6 n) Salzsäure behandelt, kristallisiert das Aminhydrochlorid aus dem Gemisch aus. Die Amidine der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren können in bekannter Weise in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet oder dem Futter der zu behandelnden Lebenswesen, insbesondere Säugetieren, beigemischt werden. Die in den Beispielen angegebenen Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben. Beispiel I N,N-Diqbutyl-4-decyloxy-a-naphtIramidhi-hydrnchio > id Zu einem Grionard-Reagens, das aus 4;85 g Magnesiumspänen, 19,7,0 Äthylbromid und 200 ml Äther hergestellt worden ist, gibt man 28,1 g Di-n-butylamin in 200 ml trockenem Äther. Nach einer weiteren halben Stunde Erhitzen unter Rückfluss wird die so hergestellte Aminmagnesiumsalzlösung mit 46,6 g 4-Dexyloxy-sG- -naphthonitril, die in 100 ml trockenem Benzol gelöst sind, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 11; Tage unter Rückfluss erhitzt, darauf gekühlt und vorsichtig mit überschüssiger 6n-Salzsäure behandelt. Die so gebildeten Kristalle erweisen sich als rohes Amidinhydrochlorid, das mit Amidinhydrobromid verunreinigt ist, welches selbst nach einigen Umkristallisationen nicht verschwindet. Die Salzmischung wird daher zur Amidinbase durch Lösen in Methanol und Behandeln dieser Lösung mit überschüssigem 30%igem wässrigem Natriumhydroxyd umgewandelt. Diese Lösung wird dann mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und schliesslich bei einer Badtemperatur von 1300C und einem Druck von 0,1 mm/Hg destilliert, um nichtumgesetztes Amin zu entfernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit der erforderlichen Menge trokkenem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 205-2070. Analyse: Berechnet: C 72,1 H 8,63 N 6,5 Gefunden: C 72,03 H 9,34 N 6,77 Beispiel 2 N,N-Di-isopropyl-4-heptyloxy--mpkthantidin Eine Grignard-Verbindung wird aus 4,85 g (0,2 Mol) Magnesiumspänen und 19,7 g (0,18 Mol) Äthylbromid in 200 ml handelsüblichem wasserfreiem Äther in üblicher Weise hergestellt. Diese wird dann eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf 21,9 g (0,216 Mol) Diisopropylamin, die vorher über Natriumhydroxyplättchen getrocknet und in 100 ml trockenem Äther gelöst worden sind, zugegeben werden. Nach einem weiteren einstündigen Erhitzen unter Rückfluss, um die vollständige Verdrängung des aktiven Wasserstoffs des Amins zwecks Bildung des Magnesiumsalzes des Amins zu sichern, werden 40,1 g (0,15 Mol) 4-Heptyloxy-z-naphtho- nitril, gelöst in 100 ml trockenem Benzol, unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Es wird gegen die Atmosphäre durch eine als Kondenser dienende Röhre geschützt, die Natriumhydroxydplättchen enthält Zum Reaktionsgemisch gibt man vorsichtig zuerst 100 ml Wasser und dann 100 ml 6n-Salzsäure. Während dieser Zugabe setzt ein spontanes Rückfliessen ein. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 40C stehen gelassen und dann filtriert. Man erhält 75 g eines pastösen Feststoffs. Ein Teil dieses Stoffes schmilzt nach Trocknen auf einer porösen Platte bei 183-1840C. Um das Wasser und die Salze zu entfernen, wird der rohe Feststoff in Methanol gelöst und durch Zugabe von 100 ml 30%igem wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die erhaltene Paste wird zweimal mit Benzol geschüttelt, wodurch sich nahezu der gesamte Feststoff löst. Die Benzollösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Dampf bad konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wiegt 43,4 g. Er wird in wasserfreiem Äther gelöst und vorsichtig mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Wenn der grösste Teil des ganannten Amidinhydrochlorids ausgefallen ist, wird er abfiltriert. Er ist praktisch rein, wie sein Schmelzpunkt von 2030C zeigt. Nach vier Umkristallisationen aus Wasser durch Zugabe von wässriger Salzsäure bis zur beginnenden Trübung bei ca. 1000C, und anschliessendem Kühlen erhält man das Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 2060C. Analyse: Berechnet: C 71,16 H 9,21 Cl- 8,75 Gefunden: C 70,72 H 8,95 Ck 8,59 Beispiel 3 N-N-Di-n-butyl4-octyloxy-naphthami1in-hy4rochlond 387 g (3 Mol) D-n-butylamin und 201 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in einem Dreiliterkolben gemischt. Nach Abbruch der niedrigen Reaktionshitze setzt man 281 g festes 4-Octyloxy-x-naphtho- nitril zu, das sich in der warmen Reaktionsmischung schnell löst. Der Kolben wird gegen die Atmosphäre durch einen Kapillarauslass geschützt und auf dem Dampfbad drei Stunden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter eiskalte 3n-Salzsäure ge gossen, wobei konstant gerührt wird. Das ausgefallene Amidinhydrochlorid wird abfiltriert, mit kalter 3n-Salzsäure gewaschen und aus heissem Wasser umkristallisiert. Man erhält N,N-Di-n-butyl-4-octyloxy-x-naphthamidin- -hydrochlorid, Schmelzpunkt 197-1980C. Beispiele 4 bis 16 Die folgenden Verbindungen werden in Form ihrer Hydrochloridsalze in der in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Weise hergestellt: 4. N,N-Di-n-propyl-4-heptyloxy-x-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 203-203,50C 5. N,N-Di-n-butyl-4-heptyloxy-z-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 2050C 6. N,N-Di-n-propyl-4-octyloxy-z-naphthamidin-hydro- chlorid-hemidrat, Smp. 2050C 7. N,N-Di-isopropyl-4-octyloxyx-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 2100C 8. N,N-Di-n-propyl-4-nonyloxysx-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 206-2070C 9. N,N-Di-n-butyl-4-nonyloxy-la-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 1990C 10. N,N-Di-n-propyl-4-decyloxy-,x-naphthamidin-hydro- chlorid, Smp. 195-1960C II. N,N-Diisopropyl-4-decyloxy-naphthamidin-hydro- chlorid-hydrat, Smp.186-187 C 12. N,N-Di-n-propyl-4-undecyloxy-sc-naphthamidin-hy drochlorid, Smp. 186-1870C 13. N,N-Diisopropyl-4-undecyloxy-x-naphthamidin-hy- drochlorid, Smp. 180-1810C 14. N,N-Di-n-propyl-4-dodecyloxy-naphthamidin-hy- drochlorid, Smp. 181-181,50C 15. N,N-Di-n-propyl-4-tridecyloxy-x-naphthamidin-hy- drochlorid, Smp.l7 50C 16. N,N-Diisopropyl-4-dodecyloxy-,x-anphthamidin-hy- drochlorid, Smp. 179-1800C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel EMI3.1 nud ihren Säureadditionssalzen, worin R und R gleich sind und Propyl- oder Butylreste und R" einen Alkylrest mit 7-13 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel EMI3.2 mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der Formel R'RNH oder mit einem solchen Amin in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt und das Um setzungsprodukt zu der Amidinbase der Formel (I) oder deren Säureadditionssalz hydrolysiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Brommagnesiumderivat des sekundären Amins verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid verwendet.
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