CH498099A

CH498099A - Verfahren zur Herstellung neuer antidiabetisch wirksamer Benzolsulfonyl-semicarbazide

Info

Publication number: CH498099A
Application number: CH344270A
Authority: CH
Inventors: Erich Dipl-Ing Dr Tech Fauland; Nat Schmidt Felix Helmut D Rer; Stach Kurt Ing Dr; Helmut Dr Weber
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-08-02
Filing date: 1967-07-31
Publication date: 1970-10-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer antidiabetisch wirksamer Benzolsulfonyl-semicarbazide    Es ist bekannt, dass verschiedene     Benzolsulfonyl-          harnstoffe    bzw. -semicarbazide blutzuckersenkende Ei  genschaften aufweisen und als oral verabreichbare Anti  diabetika geeignet sind [vgl. beispielsweise     Arzneimittel-          Forschung,    Band 8, Seiten 448-454 (1958)]. Insbesonde  re der N1-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff und der     N1-          -(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff    haben  in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.  



  Es wurde nun gefunden, dass     Benzolsulfonyl-semi-          carbazide    der Formel I  
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    in welcher bedeuten:  A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder  verzweigten, gesättigten oder ungesättigten     Alkyl-          oder    Cycloalkyl-Rest, einen gegebenenfalls substi  tuierten Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-,     Arylmercap-          toalkyl-    oder einen heterocyclischen Rest,  X einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder  ungesättigten Alkylen-Rest,  R, und R2 geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder  ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- bzw.

   Aralkylreste,  welche auch zu einer Alkylenkette verknüpft sein  können, die gegebenenfalls durch Alkyl-,     Alkoxy-          oder    Endolalkylen-Gruppen substituiert oder durch  Heteroatome unterbrochen ist,  eine überraschend starke blutzuckersenkende Wirksam  keit besitzen.  



  Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren  zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1,  das dadurch gekennzeichnet ist, dass man     Benzolsulfo-          nylhalogenide    der Formel 11  
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    mit Semicarbaziden der Formel 111  
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    und entsprechenden Parabansäure-Derivaten der For  mel IV  
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    umsetzt und die bei Verwendung der     Parabansäure-De-          rivate    erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert.  



  Die Verfahrensprodukte können anschliessend ge  wünschtenfalls in ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammo  nium-Salze übergeführt werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des  nachstehenden Beispiels näher er'äutert.  



       3    <I>Beispiel</I>       4-[4-g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-pentamethy-          len-semiearbazid     5,0 g 4-(., -Benzoylpropyl)-benzolsulfochlorid, 1,7 g  4o Triäthylamin und 3,3 g 1-Pentamethylenimino-paraban-      säure werden in 70 ml abs. Benzol 2 Stunden unter     Rück-          fluss    erhitzt.

   Das beim Abkühlen der Lösung sich aus  scheidende Gemisch von Parabansäurederivat und     Tri-          äthylamin-Hydroch'orid    wird abgesaugt und mit Wasser  gewaschen; das Triäthylamin-Hydrochlorid geht dabei in  Lösung und man erhält als kristallinen Rückstand die       3-[4-g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1-pentamethylen-          imino-parabansäure    vom Schmelzpunkt 210-212 C. Die  Verbindung lässt sich aus Aceton/Wasser oder Essigester  umkristallisieren. Man erhitzt das Produkt mit In Na  tronlauge kurz auf dem Dampfbad, lässt erkalten, saugt  den Niederschlag ab und reinigt denselben durch Um  fällen aus Wasser/Aceton mit verdünnter Salzsäure.

    Nach Umkristallisation aus     Methanol/Dimethylform-          amid    schmilzt das     4-[4-(y-Benzoylpropyl)-benzosulfonyl]-          -1,1-pentamethylen-semicarbazid    bei 173-174 C.  



  In analoger Weise erhält man die folgenden Verbin  dungen:       T-[4-g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3-methyl-          -pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt 145-147'C  (aus Methanol);       4-[4-(g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3-methoxy-          -pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt 156-157'C;       4-[4-(g-Benzoyl-propyl)-benzo'sulfonyl]-1,1-(3-isopro-          poxy-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt     142-          143=C:          4-[4-(g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1-methyl-1-iso-          butyl-semicarbazid,    Schmelzpunkt 141-142'C;

         4-[4-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-hexamethy-          len-semicarbazid,    Schmelzpunkt 171-172'C;  4-[4-(y     -Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-l,l-(3-äthyl-          -pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt 125-128'C;  4-[4-(i     -Benzoyl-propyl)-benzosulfonyl]-1,1-(2-methyl-          -pentamethyien)-semicarbazid,    Schmelzpunkt 153'C;       4-[4-(g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3,3-dimethyl-          -pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt 156-157'C;

         N1-[4-(g&gamma;Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N2-(nortropa-          nyl-8)-harnstoff,    Schmelzpunkt 180-181'C;       4-[4-(g-4-Metliyl-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -(3,3-dimethylpentamethylen)-semicarbazid,    Schmp.     153-          154'C;          4-[4-(g&gamma;4-Chlor-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-l,l-          -pentamethylen-semicarbazid,    Schmelzpunkt 170-172'C;

         4-[4-(g&gamma;4-Chlor-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-(3,3-          -dimethylpentametylen)-semicarbazid,    Schmelzpunkt     143-          144'C;          N,-[4-(g&gamma;4-Chlor-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N2-          -(nortropanyl-8)-harnstoff,    Schmelzpunkt 200-201'C;  4-[4-("     -4-Methoxy-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -pentamethylen-semicarbazid,    Schmelzpunkt 152-153'C;       4-[4-(;2,5-Dimethoxy-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-          -1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelz  punkt 130-131'C;

    4-[4-(;     2,5-Dimethoxy-benzoylpropyl)-benzolsulfonyl]-          -1,1-(3-äthyl-3-metliyl-pentamethylen-semicarbazid,          Schmelzpunkt    112-113'C;       4-[4-(g&gamma;4-Methoxy-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmp.     139-          140'C;          4-[4-(g&gamma;2-Methoxy-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmelz  punkt 125'C;  4-[4-(;     -2-Methoxy-benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -pentametliylen-semicarbazid,    Schmelzpunkt 138 C;

    4-[4-(-2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-    -1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmp.  146'C;       4-[4-(-2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-propyl)-benzolsulfo-          nyl]-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,     Schmelzpunkt 149'C;       4-[-(g&gamma;2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-propyl)-benzoylsul-          fonyl]-1,1-pentamethylen-semicarbazid,    Schmp. 132'C;       2-[4-(g&gamma;2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-propyl)-benzolsul-          fonyl]-1,1-(3-äthyl-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmp.

    133 C;       4-[4-(g&gamma;2-Methoxy-5-methyl-benzoyl-propyl)-benzolsul-          fonyl]-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,     Schmelzpunkt 141-142 C;       4-[4-(g&gamma;2-Methoxy-5-methylbenzoyl-propyl)-benzolsulfo-          nyl]-1,1-(3-methyl-pentarnethylen)-semicarbazid,    Schmp.

    135-136'C;       4-[4-(g&gamma;Hexahydrobenzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-1,1-          -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,    Schmp.     138-          140'C;          3-[4-(g&gamma;5-Chlor-2-methoxy-benzoylpropyl)-benzolsulfo-          nyl]-1-(norgranatanyl-9)-harnstoff,    Schmelzpunkt     182-          183'C    (aus Methanol);       4-[2-(g&gamma;5-Chlor-2-methoxy-benzoylpropyl)-benzolsulfo-          nyl]-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid,          Schmelzpunkt    179-180'C (aus Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer antidiabetisch wirk samer Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel (1) EMI0002.0078 in welcher bedeuten: A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Cycloalkyl-Rest, einen gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercap- toalkyl- oder einen heterocyclischen Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylen-Rest, R1 und R2 geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- bzw.

Aralkylreste, welche auch zu einer Alkylenkette verknüpft sein können, die gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oder Endoalkylen-Gruppen substituiert oder durch Heteroatome unterbrochen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-halo- genide der Formel (1I) EMI0002.0091 mit Semicarbaziden der Formel (III) EMI0003.0000 oder den entsprechenden Parabansäure-Derivaten um setzt und die bei Verwendung der Parabansäure-Deriva- te erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der For mel (I) in ihre Salze überführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.