CH498109A

CH498109A - Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten

Info

Publication number: CH498109A
Application number: CH1749768A
Authority: CH
Inventors: Mervyn Osbond John; Alwyn Fothergill Graham; Charles Wickens James
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-05-11
Filing date: 1966-04-27
Publication date: 1970-10-31
Also published as: DE1543653A1; ES326559A1; DE1543653B2; SE326196B; NL153541B; NO120270B; FI45329C; FR6011M; GB1106057A; CH468371A; NL6606441A; CH513146A; FI45329B; IL25650A; BE680737A; BR6679335D0; DK123769B

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der Formel
EMI1.1
worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 darstellen, und von deren Säureadditionssalzen.

Unter niederen Alkylgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Eine besonders interessante Klasse von Benzofuranderivaten gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin S die Methyloder Äthylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze. Eine weitere interessante Klasse von Benzofuranderivaten gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin R die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R eine niedere Alkylgruppe, Sj Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung und S2 eine 4-, 5-, 6- oder 7-Niederalkylsubstitution, eine 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6- oder 6,7-Di-niederalkylsubstitution oder eine 4,5,6- oder 4,6,7-Tri-niederalkylsubstitution bedeuten, katalytisch hydriert und dass man eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ferner auch auf die Verwendung von Benzofuranderivaten der Formel I, sowie von Säureadditionssalzen hiervon, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Säureadditionssalzen hiervon, durch katalytische Hydrierung.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch Reduktion eines entsprechend substituierten Halogenketons der Formel
EMI1.4
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetall-borhydrid und Reaktion des gebildeten Halogenhydrins der Formel
EMI2.1
mit einem Amin der Formel
R-NH2 III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhalten werden. Eine interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol 5 eine Mono- oder Dialkylsubstitution bedeutet, wobei die Alkylgruppen insbesondere Methylund Äthylgruppen sind. Eine weitere interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol S1 eine Bromsubstitution darstellt.

Besonders interessante Ausgangsmaterialien der Formel II sind das 5-Brom-2-(2-isopropylamino-1-hydroxy- -äthyl)-6.7-dimethyl-benzofuran, das 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl) - 7 - methylbenzofuran, das 7 -Brom-2-(2 - isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 5 - methyl -benzofuran, das 5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino- 1 -hy- droxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran, das 5-Brom-2-(2-iso propylamino - 1 - hydroxy-äthyl) - 7 - äthyl-benzofuran und das 5- Brom -2 - (2- tert.butylamino - 1 - hydroxy-äthyl)-7 -äthyl-benzofuran.

Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig unter Verwendung eines Palladium-katalysators (beispielsweise eines Palladium-Kohlekatalysators) bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Ferner wird die Hydrierung zweckmässigerweise in einem alkalischen Medium, beispielsweise in einer alkoholischen, insbesondere einer methanolischen, Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Kaliumhydroxyd ausgeführt. Bei der Hydrierung werden zuerst das, bzw. die Chlor- oder Bromatome von den Verbindungen der Formel II abgespalten, worauf die Hydrierung fast zum Stillstand kommt.

Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel 1, in welchem (S)ll die Bedeutung von S2 hat und in welchen eine 2,3 Doppelbindung vorhanden ist, können isoliert werden und können - falls erwünscht - in einem getrennten Schritt einer weiteren katalytischen Hydrierung unterworfen werden, wobei man die entsprechenden 2,3-Di- hydroverbindungen erhält. Die katalytische Hydrierung kann aber auch nach der Abspaltung des bzw. der Chloroder Bromatome gleich weitergeführt werden, wobei die 2,3-Dihydroverbindungen direkt erhalten werden. Die Hydrierung der 2,3-Doppelbindung erfolgt langsamer als die Abspaltung des bzw. der Chlor- oder Bromatome.

Die auf diese Weise erhaltenen Produkte können - falls erwünscht - in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomeren Racemates erhalten. Die Verbindungen der Formel Ia enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen daher in Form von 2 steroisomeren Racematen vor. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formeln I und Ia bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke j3:-adrenergische Blockwirkung, ohne sympathomimetische Eigenschaften aufzuweisen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten,, wie Herzarhythmie und Angina pectoris verwendbar.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutische, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Mflchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
5,44 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1-hydroxy-äthyl)- -6,7-dimethyl-benzofuran werden in Äthanol gelöst. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült und es werden 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Nach einem Wasserstoffverbrauch, welcher ungefähr 5% grösser ist als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge, wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand mit Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-di- methyl-benzofuran in Form seines Hydrobromids erhält. Die durch Zusatz von Wasser erhaltene Suspension wird mittels festem Natriumcarbonat basisch gestellt.

Das basische Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert und die Extrakte 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man rohes 2-(2-Isopropyl amino-1-hydroxy-äthyl) -6,7- dimethyl-benzofuran erhält.

Nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) erhält man 3.5 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 107,5 bis 1090C.

Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom -2-(2- isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-ben- zofuran kann wie folgt erhalten werden. Es werden 22,9 g (0,1 Mol) 5-Brom-3,4-dimethyl-salycylaldehyd in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf der so erhaltenen Suspension eine Lösung von 6,1 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 1 Stunde zugesetzt werden. Hierbei löst sich der 5-Brom-3,4-dimethyl-salicylaldehyd anfänglich auf, fällt aber später in Form seines Kaliumsalzes wieder aus. Es werden nun 8,5 ml Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von · Stunde zugesetzt. Hiebei steigt die Temperatur auf etwa 420 C.

Man setzt das Rühren weitere 2 Stunden fort und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

Nach Zugabe von Wasser zum Eindampfrückstand wird das Gemisch 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Äthanol erhält man 16g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Smp. von 137,5 bis 139,50C.

Einer Lösung von 13,36 g (0,05 Mol) 2-Acetyl-5 -brom-6,7-dimethyl-benzofuran in 75 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 4,3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam im Verlauf von 1% Stunde zum Sieden erhitzt und hierauf 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird dieses in ein Wasser Eisgemisch gegossen und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 1mal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol kristallisiert, wobei man 9,2 g 2-Chloracetyl-5-brom-6,7 -dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135-1400 C erhält.

Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 141 bis
1440 C. Bei Wiederholung der Chlorierung unter Verwendung von 60,12g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-ben- zofuran erhält man eine erste Kristallmenge von 43g 2-Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 1430 C.

42,2 g (0,143 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 2 -Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 210ml Dioxan und 35 mol Wasser suspendiert, worauf die Suspension auf 0 C gekühlt wird. Hierauf werden 3,99 g (0,072 Mol plus 2517o) Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf von l/2 Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 50 C zugesetzt und das
Gemisch wird dann 3 Stunden bei 200 C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter verminder tem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser behan delt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 1mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Die trockene
Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei men eine gelblich braune Substanz erhält, welche nach
Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Pe troläther 35,3 g 5-Brom-2-(2-chlor- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 1020 C erhält.

Eine Lösung von 27,27g (0,09 Mol) 5-Brom-2-(2 -chlor - 1 - hydroxy - äthyl) 7- dimethyl-benzofuran und 47 ml (0.54 Mol) Isopropylamin in 180ml Isopropanol wird am Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird das Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft und der feste
Rückstand wird mit einem Überschuss an wässriger 2-n Natriumcarbonatlösung geschüttelt und filtriert. Der Fil terrückstand wird mit Wasser gewaschen und wiederum filtriert, hierauf nochmals mit Wasser gewaschen und abermals filtriert und dann aus Äthanol kristallisiert, wobei man 16,6 g 5-Brom-2-(2- isopropylamino-l-hy- droxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 1380 C erhält.

Beispiel 2
Es werden 2g (0,0061 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropyl amino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran in 26 ml einer 1,5%gen methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd suspendiert. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, worauf 0,2 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden und das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Der Wasserstoffverbrauch ist ungefähr 4% grösser als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge und vermindert sich nach Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff rasch. Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft.

Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch 3mal mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden 1mal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) kristallisiert. wobei man 1,3 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 6,7 - dimethyl - benzofuran in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 1080 C erhält.

Beispiel 3
Es werden 8,52 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy -äthyl) -6,7- dimethyl - benzofuran-hydrochlorid (erhalten durch Behandlung der nach einem der Beispiele 1 und 2 gewonnenen Base) in 200 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, worauf 2 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei 200 C und Normaldruck hydriert, wobei nach 24 Stunden nochmals 1 g des Katalysators zugesetzt wird, um eine vollständige Hydrierung zu bewerkstelligen. Der Gesamtwasserstoffverbrauch beträgt etwa 740 ml (theoretischer Verbrauch 750 ml).

Das nach Entfernung des Katalysators erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, wobei man 4,9 g eines der Racemate von 2-(2 -Isopropylamino- 1 -hydroxy - äthyl)-6, 7-dimethyl - 2,3 - dihydro-benzofuran (als Racemat A bezeichnet) in Form seines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 1740 C (Erweichungspunkt bei 1500 C) erhält. Nach 2 Umkristallisationen aus Äthanol erhält man 2,2 g des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181,50 C.

Die Mutterlaugen nach der ersten Kristallisation werden zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche al kalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird abermals zu einer sirupartigen Masse einge dampft, welche aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) kristallisiert wird, wobei man 0,6 g des anderen Racemates von 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -6,7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran (Racemat B) in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 67 bis
710 Cerhält.

Beispiel 4
1,75 g (0.005 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hy- droxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran-hydrochlorid werden in
50 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,1 g eines 5%igen Palla dium-Kohlekatalysators hydriert. Nachdem etwa 5% mehr Wasserstoff verbraucht sind als der theoretisch er forderlichen Wasserstoffmenge entspricht, sinkt die Ge schwindigkeit der Wasserstoffaufnahme beträchtlich ab.

Es wird nun der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die nach Aufnahme des Ein dampfrückstandes in Wasser erhaltene Lösung wird alka lisch gestellt und 2mal mit Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lö sung wird filtriert und eingedampft, wobei man 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy - äthyl) - 7 - methyl - benzofuran in Form von weissen Kristallen erhält, welche nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C)
1,1 g weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 920 C geben. Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass es sich bei dem Produkt um eine einzige Substanz handelt, deren Struktur durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann.

Durch Auflösen der freien Base in Äthanol und Behandlung der Lösung mit ätherischer Salzsäure, erhält man das Hydrochlorid. Dieses wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man weisse Mikrokristalle von 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7- methyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 1630 C erhält.

In gleicher Weise kann auch das 5-Brom-2-(2-isopro pylamino-1-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran in Form der freien Base zum 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy- -äthyl)-7-methyl-benzofuran hydriert werden.

Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom -2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 7 - methyl - benzofuran bzw. dessen Hydrochlorid können wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 5-Brom -3-methyl-salicylaldehyd in 100 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlauf von 10 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol ersetzt. Zu der so erhaltenen gelben Lösung werden 4,8 g Chloraceton tropfenweise im Verlauf von 1,4 Stunde zugesetzt.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und hierauf in 50 ml Wasser gegossen und 2mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen gelben Feststoff, welcher aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei 9,3 g 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 122-1230C erhalten werden.

Eine Lösung von 7,6 g (0,03 Mol) 2-Acetyl-5-brom-7 -methyl-benzofuran in 30 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 4,9 g Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf abgekühlt und auf Eis gegossen. Die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, mit 2-n Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 7,1 g 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 1 370C erhält.

14,4 g (0,05 Mol) 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung wird auf OOC abgekühlt. Hierauf werden 1,2 g Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf von 17 Stunde zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und 2mal mit Äther extra hiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrock net. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 5-Brom-2-(2-chlor- 1 -hydroxy-äthyl)-7-methyl-ben- zofuran in fast quantitativer Ausbeute in Form eines blassgelben Öls.

Das so erhaltene rohe 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxy- -äthyl)-7-methyl-benzofuran (0,05 Mol) wird zusammen mit 12 g (0,2 Mol) Isopropylamin in 50 ml Äthanol 24
Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der nach Abdamp fen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropyl amins unter vermindertem Druck erhaltene feste Rück stand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige saure Phase wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, welcher aus Petrol äther (Siedebereich 60-800C) umkristallisiert wird, wobei man 9,0 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -7-methyl-benzofuran in Form von gelbbraunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120-1300C erhält. Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass es sich hierbei um ein einheitliches Produkt handelt, dessen Struktur durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann. Das aus dieser Base durch Behandlung mit Salzsäure erhaltene 5-Brom-2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -7- methyl - benzofuran - hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 158-1590C.

Beispiel 5
7-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5 - methyl-benzofuran bzw. dessen Hydrochlorid [hergestellt durch Reduktion von 2-Chloracetyl-7-brom-5-methyl -benzofuran und Umsetzung des erhaltenen 7-Brom-2-(2 -chlor- 1 -hydroxy-äthyl) -5-methyl-benzofuran mit Isopropylamin] wird durch Hydrierung in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben in das 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy - äthyl) -5 -methyl - benzofuran übergeführt, welches in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111-1 120C (nach Kristallisation aus Petroläther) erhalten wird. Das entsprechende Hydrochlorid bildet weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-1760C (nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).

Beispiel 6 5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino-1 - hydroxy - äthyl)-4 -methyl-benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2 -Chloracetyl-5,7-dibrom-4-methyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5,7-Dibrom-2-(2-chlor-1-hy droxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran mit Isopropylamin] wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben hydriert, wobei beide Bromatome in gleichem Masse abgespalten werden und wobei nach Verbrauch der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme absinkt. Man erhält hiebei das 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-4-me- thyl-benzofuran in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 81-820C.

Durch Behandlung dieser Base mit ätherischer Salzsäure wird das 2 -(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-4 - methyl - benzofuran-hydrochlorid gewonnen, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 1461480 schmilzt.

Beispiel 7
5 -Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl -benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5-Brom- 2-(2-chlor-1-hydroxy-äthyl)-7-äthyl- -benzofuran mit Isopropylamin] wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben zum 2-(2-Isopropyl amino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran hydriert, welches in Form eines Öls anfällt. Durch Behandlung dieser Base mit Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113-1 140C anfällt.

Beispiel 8
Eine Lösung von 1,42 g (0,005 Mol) 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-5,6 - dimethyl-benzofuran - hydro- chlorid (erhalten durch Behandlung der in analoger Weise zu Beispiel 1 oder 2 aus 5-Brom-2-(2-isopropyl-amino - 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran erhaltenen Base) in 20 ml Methanol wird bei 200C und Normaldruck in Gegenwart von 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft.

Durch Behandlung mit Äther erhält man 1,2 g eines diastereomeren Gemisches von 2-(2-Isopropylamino- 1-hy- droxy-äthyl)-5,6-dimethyl-2,3 -dihydro-benzofuran - hydrochlorid in Form von farblosen Prismen. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2 Racemate, von welchen das eine bei 2190C und das andere bei 173-1750C schmilzt.

Beispiel 9
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 5-Brom-2 -(2-tert. butylamino-1-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran das 2-(2-tert. Butylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzo- furan hergestellt werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 145-1460C.

Beispiel 10
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 7-Brom-2 -(2-isobutylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran das 2-(2-Isobutylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dime- thyl-benzofuran hergestellt werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192-1930C.

Beispiel 11
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 5-Brom-2 -(2-methylamino- 1 -hydroxy-äthyl)- 6,7- dimethyl-benzofuran das 2-(2-methylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl- -benzofuran erhalten werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 176-1 770C.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der Formel
EMI5.1
worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 darstellen, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.2
worin R eine niedere Alkylgruppe, S1 Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung und S3 eine 4-, 5-, 6- oder 7-Niederalkylsubstitution- eine 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6- oder 6,7-Di-niederalkylsubstitution oder eine 4,5,6- oder 4,6,7-Tri-niederalkylsubstitution bedeuten, katalytisch hydriert.

Claims

UNTERANSPRüCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin S eine Mono- oder Di-niederalkylsubstitution bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin Sn eine Mono- oder Dimethylsubstitution oder eine Mono- oder Diäthylsubstitution bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus gangsmaterial der Formel II das 5-Brom-2-(2isopropyl- amino-l -hydroxy-äthyl)-6.7-dimethyl-benz0furan das 5 -Brom - 2 - (2 - isopropylamino - 1 -hydroxy-äthyl)-7-methyl -benzofuran, das 7-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy- -äthyl)-5-methyl-benzofuran, das 5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran oder das 5-Brom -2 - (2-isopropylamino-l - hydroxy-äthyl)-7 - äthyl benzofuran verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators durchführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch l erhaltenen Verbindungen der Formel I und von Säureadditionssal zen hiervon, zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI6.1 worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1 2 oder 3 bedeuten, und von Säureadditionssalzen hiervon, durch katalytische Hydrierung.