CH498126A

CH498126A - Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazolen

Info

Publication number: CH498126A
Application number: CH1208967A
Authority: CH
Inventors: Kollonitsch Janos
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-09-02
Filing date: 1967-08-29
Publication date: 1970-10-31
Also published as: NL6711398A; GB1182647A; US3446815A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminophenyl)-4(5) -nitro- imidazolen durch Reduktion von 2-(Nitrophenyl)-4(5) -nitroimidazolen.

2-Halogenphenyl-5-nitroimidazole, welche in 1-Stel- lung eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe aufweisen, besitzen antiparasitische Aktivität und werden im speziellen zur Behandlung von durch Protozoen erregte Krankheiten verwendet. Sie sind deshalb besonders wirk- sam bei der Behandlung einer unter dem Namen Histomoniasis bekannten Geflügelkrankheit, welche durch den Protozoenparasiten Histoinonas meleagridis hervorgerufen wird. Diese Krankheit, bekannt als Truthahnkrankheit oder Enterohepatitis, ist für die Truthuhngeflügelzucht ein ernsthaft zu nehmendes ökonomisches Problem. Die besagten Nitroimidazolverbindungen sind ausserdem aktiv gegen T. vaginalis und können demzufolge zur Behandlung von durch diesen Protozoenparasiten verursachten Vaginalinfektionen verwendet werden.

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser 2-Halogenphenyl-5-nitroimidazolen umfasst die Reduktion von 2-(Nitrophenyl)-4(5)-nitroimidazol zur entsprechenden 2-Aminophenylverbindung, welche dann zur entsprechenden 2- Halogenphenylverbindung halogeniert wird. Diese kann dann ihrerseits zur Einführung eines Alkyl- oder Hydroxyalkylrestes in 1-Stellung mit einem einen solchen Rest einführenden Mittel zur Reaktion gebracht werden, um das gewünschte 1-substituierte-2-Halogenphenyl-5-nitroimidazol zu erhalten.

Die Stufe zur Überführung des 2-(Nitrophenyl)-4(5) -nitroimidazols zur entsprechenden 2-Aminophenylverbindung wurde bis jetzt dermassen durchgeführt, indem die Nitrophenylverbindung in einer Mischung von Alkohol und Ammoniak suspendiert wurde und dann durch die Suspension Schwefelwasserstoff geblasen wurde.

Diese Methode zur Reduktion der Nitrophenylverbindung weist aber niedere Ausbeuten des gewünschten Produktes auf und es lag deshalb auf der Hand, andere Verfahrensweisen, welche den Reaktionsablauf ökonomischer gestalten, zu erforschen.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminophenyl)-4(5) -nitroimidazolen durch Reduktion von 2-(Nitrophenyl) -4(5)-nitroimidazolen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Nitrophenylverbindung zu einer wässrigen Lösung vom pH-Wert von 8 oder höher von Ammoniak gibt, wobei das Ammoniak in einer Menge von mindestens 5 Mol pro Mol der Nitroverbindung vorliegt, und dazu anschliessend eine wässrige Lösung, enthaltend mindestens 1 Mol Ammoniumsulfid pro Mol der Nitrophenylverbindung, addiert und dann aus dem Reaktionsgemisch die entstandene Aminophenylverbindung isoliert.

Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es wichtig, dass die Reaktionsmischung bei einem pH-Wert von 8 oder höher gehalten wird, wobei hierfür der Anteil an Ammoniak mindestens 5 Mol pro Mol der Nitroverbindung beträgt, um das zur Reduktion notwendige alkalische Milieu vorzubereiten. Ammoniakgehalte von mehr als 5 Mol pro Mol der zu reduzierenden Verbindung können ebenfalls verwendet werden, wobei im speziellen der Gehalt von der zu reduzierenden Verbindung abhängt. Die Temperatur bei der die Reduktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, wobei das erfindungsgemässe Verfahren mit Vorteil zwischen 0 und 800 C und vorzugsweise 20 bis 50 C durchgeführt wird.

Nach beendeter Reduktion kann die gewünschte Aminophenylverbindung aus dem Reaktionsgemisch durch an sich bekannte Methoden isoliert werden. So kann z. B. das durch Reduktion von 2-(Nitrophenyl) -4(5)-nitroimidazol gewonnene 2-(Aminophenyl)-4(5)-ni troimidazol aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem letzteres, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, angesäuert wird, wodurch eine Ausfällung des gewünschten Produktes hervorgerufen wird, welche dann aus der angesäuerten Reaktionsmischung entfernt werden kann.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des verbesserten erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel
Zu 46,8 g (0,2 Mol) 2-(p-Nitrophenyl)-4(5)-nitroimidazol wird unter Rühren eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung (enthaltend 4,96 Mol Ammoniak) addiert.

Zu der erhaltenen Mischung werden unter fortgesetztem Rühren 68 ml (0,4 Mol) einer Ammoniumsulfidlösung gegeben. Nach ungefähr 45minütigem Rühren wird die Lösung tief rot. In diesem Zeitpunkt verläuft die Reaktion exotherm, wobei die Reaktionsmischung mittels Kühlen um ungefähr 300C gehalten wird. Bei diesem Punkt wird die Mischung noch bei Raumtemperatur während ungefähr 16 Stunden gelinde weitergerührt. Danach gibt man 300 ml Wasser hinzu und stellt dann den pH-Wert durch langsames Hinzugiessen von 350 ml konzentrierter Salzsäure auf 7 ein. Das dabei ausgefallene 2-(p-Aminophenyl-4(5)-nitroimidazol wird durch Filtration gewonnen, dann so lange mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral reagiert und dann bei 600 C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wiegt 44,1 g und schmilzt unter Zersetzung bei 269 bis 269,50 C.

Mittels Titration mit Perchlorsäure in Essigsäure-Aceton wurde gefunden, dass das 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol ein Äquivalentgewicht von 240 besitzt, was anzeigt, dass das Produkt eine 85%ige Reinheit aufweist. Die Ausbeute bei diesem Zeitpunkt beträgt ungefähr 92% des theoretischen Wertes.

42,95 g des obigen Produktes werden in einer heissen Mischung von 800 ml Wasser und 215 ml 2,5 n-Salzsäure und 9 g Aktivkohle gelöst. Nach ungefähr 30minütigem Stehenlassen wird die heisse Mischung filtriert, gekühlt und dann konzentriertes Ammoniumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von ungefähr 8-9 hinzugegeben. Das ausgefallene 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol wird abfiltriert, dann 3mal mit je 200ml Wasser gewaschen, dann bei 600 C im Vakuum getrocknet, wobei man 30,5 g eines goldgelben kristallinen Produktes erhält, welches bei 284 bis 284,50 C unter Zersetzung schmilzt. Das durch Titration bestimmte Äquivalentgewicht von 210 zeigt eine Reinheit des Produktes von 97,5% an. Die Gesamtausbeute beträgt 77% des theoretischen Wertes.

Die gemäss obigem Abschnitt zur Anwendung gelangende Ammoniumsulfidlösung wird hergestellt, indem man durch 100 mol konzentriertes Ammoniumhydroxyd (29% NHg) solange Schwefelwasserstoff einleitet, bis das Gewicht auf 38-39 g angewachsen ist. Zur erhaltenen Ammoniumsulfidlösung werden noch 52 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd hinzugegeben, so dass das Molarverhältnis NH3 : HtS 2:1 beträgt. Die erhaltene Lösung enthält 1,14 Mol Ammoniumsulfid und ist 6,55 molar.

Gemäss dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren können auch das 2-(o-Nitrophenyl)- oder 2-(m Nitrophenyl) -4(5) - nitroimidazol zur entsprechenden Aminophenylverbindung umgesetzt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminophenyl)-4(5) -nitroimidazolen durch Reduktion einer entsprechenden Nitrophenylverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrophenylverbindung zu einer wässrigen Lösung vom pH-Wert von 8 oder höher von Ammoniak gibt, wobei das Ammoniak in einer Menge von mindestens 5 Mol pro Mol der Nitroverbindung vorliegt und dazu anschliessend eine wässrige Lösung, enthaltend mindestens 1 Mol Ammoniumsulfid pro Mol der Nitrophenylverbindung, addiert und dann aus dem Reaktionsgemisch die entstandene Aminophenylverbindung isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur, die unterhalb ungefähr 500C liegt, durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(p-Nitrophenyl)-4(5)-nitroimidazol zum 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-ni troimidazol reduziert wird.