CH498147A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo(4,3-a)isochinoline - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo(4,3-a)isochinolineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,1Ob-tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imnno-1,5,6,10b-tetrahydro-3H- oxazolo[4,3,a]-isochinoline der Formel I, worin R,R1, R2 und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl und R4 sowie R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradekettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei a) zumindest drei der Substituenten R, R1, R2, R3 R4 und RS Wasserstoff bedeuten und b) keine benachbarten Substituenten R, R1, R2 und R3 für Trifluormethyl stehen,
und ihrer Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Säureadditionssalze von 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H- oxazolo[4,3-a]isochinoline der Formel II, worin R-R5 obige Bedeutung besitzen und A für Chlor, Brom oder Acetat steht, mit einer Base behandelt und die erhaltenen Verbindungen gege benenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen -der Formel II in Wasser ein trägt, das erhaltene Gemisch bzw. die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur durch Zugabe einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch stellt und. die freige setzte Base gegebenenfalls in einem inerten organi schen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise mit Chlorwasserstoffgas, behandelt.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säure- additionssalze werden aus dem Reaktionsgemisch in, an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können wie folgt hergestellt werden: a) Zu Hydrochloriden von Verbindungen der For mel I kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III, worin R-R6 obige Bedeutung besitzen, mit Thionylchlorid behandelt.
b) Zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel II, worin R-R5 obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R-R5 obige Bedeutung besitzen, mit Brom- cyan und Lithium-, Natrium-, Kalium oder Calciuma cetat in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen gemischten Salze von Verbindungen der Formel II in Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren a) wird vorzugsweise so durchge führt, dass man Verbindungen der Formel III zusam men mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlen wasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen 35 und 85 C, vorzugsweise 40 und 50 C, reagieren lässt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist zwar erläss- lich, doch von Vorteil.
Das Verfahren b) wird vorzugsweise so durchge. führt, dass man Verbindungen der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C, vorzugsweise 5 und 10 C, mit Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumacetat, sowie mit Bromcyan behandelt.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R-R6 obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen mit einem Alkaliisocyanat umsetzt. Als inerte organische Lösungsmittel werden vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und als Alkaliisoeyanat vorzugs weise Kaliumisocyanat verwendet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 C in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwas, serstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, durchgeführt, man kann jedoch auch bei Temperaturen zwischen 0 und 35 C unter Verwendung anderer anorganischer oder organischer Säuren, welche Blausäure freisetzen, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, arbeiten.
Die Ausgangsprodukte der Formel IV sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren herge stellt werden.
Ein geeignetes Herstellungsverfahren besteht bei spielsweise darin, dass man 1-Cyano-2-benzoyl-1,2- dihydro-isochinolin (hergestellt gemäss Organic Syn- thesis , Coll., Band 4, Seite 641) mit einer geeigneten Lithiumverbindung umsetzt, die dabei gebildete 1- Lithiumverbindung mit Benzaldehyd (oder einem ge eigneten Derivat) zum a-Aryl-isochinolin-l-methanol reagieren lässt und diesen beispielsweise in Essigsäure und in Gegenwart eines Platinkatalysators bei Tempe raturen zwischen 25 und 45 C und bei einem Wasser stoffdruck zwischen 1 und 5 Atm. hydriert.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls auch die freien Basen tre ten in Form von geometrischen Isomeren auf. Die jeweilige geometrische Konfiguration der erhaltenen Verbindungen bzw. Salze hängt vom Herstellungsver fahren der Ausgangsprodukte ab. Bei Verwendung von gemäss Verfahren a) hergestellten Ausgangsprodukten der Formel II gelangt man zu soggenannten Isomeren B von Verbindungen bzw. Salzen der Formel I. Geht man von gemäss Verfahrensweise b) erhaltenen Aus gangsprodukten der Formel II aus, so kommt man zu sogenannten Isomeren A von Verbindungen bzw. Salzen der Formel I.
Die Säureadditionssalze von Ver bindungen der Formel I und gegebenenfalls auch die freien Basen können in jeder isomeren Form auch optisch aktiv sein bzw. ein Racemat bilden. Die Tren nung der racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Formen kann auf an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel I stellen vorwiegend ölige, basische Verbindungen dar, die mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in, gut kristalli sierende Säureadditionssalze umgesetzt werden können. Zur Salzbildung haben sich als organische Säuren Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, als anor ganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure als ge eignet erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säuread ditionssalze besitzen ausserordentlich günstige pharma- kodynamische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere auf das Zentralnervensystem und können deshalb als Antidepressive verwendet werden.
Um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu er zielen, empfiehlt es sich, täglich 20-100 mg an Verbin dungen der Formel I bzw. ihrer Salze zu verabreichen, wobei diese Verabreichung vorzugsweise 2-4 mal täg lich in Dosen zwischen 5 und 50 mg oder in Retard- form durchgeführt werden soll.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säuread ditionssalze, insbesondere die Isomeren B , können ferner als Appetitzügler verwendet werden. Die hierbei zu verabreichenden Mengen entsprechen den oben an gegebenen Mengen.
Die Verbindungen der Formei I bzw. ihre Säuread- ditionssalze können als Arzneimittel allein oder in ent- sprechenden Arzneifarmen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in. Form von Tabletten, Kapseln, Extrak ten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parentera- len. Verabreichung, beispielsweise in Form von Injek tionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwen det werden.
Von den Verbindungen der Formel I haben sich diejenigen als besonders günstig erwiesen, worin die Substituenten von R: R5, die nicht für Wasserstoff ste hen, Chlor oder Fluor bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen, worin. R oder R und R1 für Chlor stehen und die restlichen der Substituenten R-R, Wasserstoff bedeuten.
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<I>Beispiel 1</I> 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin a) 1-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin 2-carboxamid Zu einer Lösung von 5,6 g a-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-methanol in 12 ml Methanol und 3,5 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Lösung von 1,8 g Kaliumisocyanat in 4 ml Wasser gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur (20-25 C) gerührt, die hierbei gebildete feste Masse mit 10 ml Methanol und 10 ml Wasser verdünnt und anschliessend filtriert, wobei 1-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carboxamid vom Smp. 67-69' C erhalten wird.
b)1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo-[4,3-a]isochinolin
EMI0003.0018
a-(m <SEP> Trifuormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> zurr <SEP> 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-imino-1,5,6,10b isochinolin-l-methanol <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 244-245' <SEP> C <SEP> (Isomeres <SEP> B),
<tb> a-(p-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- <SEP> zum <SEP> 1-(p-Fluorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b 1 <SEP> methanol <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Smp.
<SEP> 209-211 C <SEP> (Isomeres <SEP> B),
<tb> a-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin <SEP> zum <SEP> 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b 1-methanol <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 219-221' <SEP> C <SEP> (Isomeres <SEP> B). 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]- isochnolin-hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur mit einer 2 N wässrigen Natriumhy- droxidlösung alkalisch gestellt (pH 10). Die hierbei freigesetzte Base wird mit 100m1 Methylenchlorid ex trahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Pentan/Benzol (1:1) umkristalli siert. Das so erhaltene reine 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin schmilzt bei 137-138 C.
<I>Hydrochlorid</I> Die vorstehend erhaltene freie Base wird in Tetra- hydrofuran gelöst und durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet. Der gebildete Nieder schlag wird. abfiltriert. Das so erhaltene 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]- Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 12,5 g 1-(p-Chlor-ahydroxybenzyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carboxamid in 200 ml Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 5 g Thionylchlorid in 40 ml Methylenchlo- rid gegeben.
Die erhaltene Lösung wird während. 30 Minuten am Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zusam men mit 100 ml Wasser während 30 Minuten in einem Dampfbad erhitzt, danach abgekühlt, das erhaltene feste Material abfiltriert und aus Methylenchlorid/Ace- ton (1:1) umkristallisiert, wobei 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]- isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 239-240 C (Zerr.) (Isomeres B) erhalten wird.
Analog den unter a) und b) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des unter a) verwendeten a-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-l-methanols durch eine äquivalente Menge von isochinolin-hydrochlorid schmilzt bei 239-240 C (Isomeres B).
<I>Beispiel 2</I> 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H- oxazolo-[4,3-a]isochinolin Eine Lösung von 12,5 g (0,052 Mol) a-Phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-l-methanol, 8,5 g (0,104 Mol) Natriumacetat und 100 ml Methanol wird auf 5 C gekühlt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 5,5 g (0,052 Mol) Bromcyan in 25 ml Methanol versetzt.
Danach wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur (20-25 C) gerührt, das Lösungs mittel eingedampft und der Rückstand in Wasser ge löst. Die so erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 10 ge stellt.
Das hierbei gebildete Öl wird mit 100 ml Methy- lenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliess- lich im Vakuum eingedampft, wobei 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo [4,3-a]isochinolin als Öl erhalten wird (Isomeres A).
[I.R. 2,96 5,97 ,u] Hydrochlorid Die ölige Base wird in Tetrahydrofuran gelöst, durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas gelei tet und das ausgefallene Salz filtriert. Das so erhaltene 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid schmilzt bei 228-230 C (Isomeres A).
<I>Beispiel 3</I> 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin a) a-(2,4-Dichlorphenyl)-isochinolin- 1-methanol In einen Kolben, versehen mit einem Thermome ter, Rückflusskühler, Tropftrichter, Gaszuleitungsrohr und einem Rührer, werden 650 ml abs. Tetrahydrofu- ran und 65 g (0,25 Mol) 1-Cyan-2-benzoyl-1,2-dihy- dro-isochinolin gegeben.
Der Kolben wird mit Stick stoff ausgespült und die Lösung in einem Eis-Koch salz-Methanol-Bad bis zu einer Innentemperatur von -15 C abgekühlt. Anschliessend werden während 15 Minuten tropfenweise 125 m1 (0,25 Mol) einer 2,14 molaren Phenyllithiumlösung in Tetrahydrofuran hin zugefügt. Zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 43,8 g (0,25 Mol) 2,4- Dichlorbenzaldehyd in 300 m1 Tetrahydrofuran gege ben, wobei darauf geachtet werden muss, dass die In nentemperatur -10 C nicht übersteigt.
Nach Beendi gung der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde bei -10 C gerührt und danach während 12 Stunden bei Raumtemperatur (20-25 C) stehen gelassen. Dann fügt man 500 m1 Tetrahydrofuran hinzu und wäscht die erhaltene Lösung zuerst mit 75 m1 Wasser, dann mit 75 ml einer 0,5 N Salzsäure und anschliessend noch einmal mit 75 ml Wasser. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1000 ml 95 %igem Äthanol gelöst.
Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 40,5 g (0,725 Mol) Kali- umhydroxid in 250 ml Wasser hinzugefügt. Das erhal tene Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss. erhitzt und danach im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand werden 250 m1 Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung dreimal mit je 200 ml Toluol extra hiert. Der Toluolextrakt wird über Natriumsulfat ge trocknet, anschliessend im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther/Pentan (1:1) umkristallisiert, wobei a-(2,4-Dichlorphenyl)-isochinolin-l-methanol vom Smp. 97-100 C erhalten wind.
b) a-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-l-methanol Ein Gemisch von 40,9 g (0,135 Mol) a-(2,4-Dichlorphenyl)-iso- chinolin-l-methanol, 125 ml Essigsäure und 1 g Platindioxid wird (in einem Hydriergefäss nach Paar) bei 3,3 Atm. und Raumtem peratur so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (4 Stunden). Anschliessend wird der Kata lysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge dampft.
Zu dem erhaltenen öligen Rückstand werden 100 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung ge geben und das Gemisch anschliessend mit 250 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Pentan/Äther (1:1) erhält man a-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-l-methanol vom Smp. 132-134 C.
c) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin Eine Lösung von 20 g (0,065 Mol) a-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-l-methanol und 10,7 g (0,13 Mol) Natriumacetat in 500 ml Methanol wird auf 5 C gekühlt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g (0,065 Mol) Bromcyan in 50 ml Methanol versetzt.
Danach wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur (20-25 C) gerührt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rück stand, bestehend aus dem gemischten Salz von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]-isochinolin in Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 10 gestellt.
Das hierbei gebildete Öl wird mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlo- ridextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net und schliesslich im Vakuum eingedampft, wobei 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin als Öl erhalten wird (Isomeres A). [I.R. 2,98 <I>5,96</I> ,u] <I>Hydrochlorid</I> Die ölige Base wird in Tetrahydrofuran gelöst, durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas gelei tet und das ausgefallene Salz filtriert.
Das so erhaltene 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-imino-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo[4,1-a]isochinolin- hydrochlorid schmilzt bei 170-176 C (Isomeres A).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imnno-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline der Formel I, worin R, R1, R2 und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl und R4 sowie R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradekettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei a) zumindest drei der Substituenten R, R1, R2, R3, R4 und RS Wasserstoff bedeuten und b) keine benachbarten Substituenten R, R1, R2 und RS für Trifluormethyl stehen, und ihre Säureaddibionssalze, dadurch gekennzeichnet,dass man Säureadditionssalze von 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline der Formel II, worin R-R5 obige Bedeutung besitzen und A für Chlor, Brom oder Acetat steht, mit einer Base behandelt und die erhaltenen Verbindungen gege benenfalls in Säureadditionssalze überführt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel II bei Raumtemperatur in wässriger Lösung mit 2N wässriger Natriumoxid-Lösung behandelt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66321867A | 1967-08-25 | 1967-08-25 | |
| US73095768A | 1968-05-21 | 1968-05-21 | |
| CH1157968A CH498144A (de) | 1967-08-25 | 1968-08-02 | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo(4,3-a)isochinoline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH498147A true CH498147A (de) | 1970-10-31 |
Family
ID=27176645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1327370A CH498147A (de) | 1967-08-25 | 1968-08-02 | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo(4,3-a)isochinoline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH498147A (de) |
-
1968
- 1968-08-02 CH CH1327370A patent/CH498147A/de not_active IP Right Cessation
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