CH498820A

CH498820A - Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen

Info

Publication number: CH498820A
Application number: CH1742068A
Authority: CH
Inventors: Alan Dr Hughes Gordon; Herchel Dr Smith
Original assignee: Smith Herchel
Priority date: 1961-10-19
Filing date: 1964-08-12
Publication date: 1970-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen enthaltenden Steroidketonderivaten der Formel I
EMI0001.0001
worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen stoffatomen; R eine zu R1 in trans-Stellung stehende Halogenalk-1-inylgruppe;

X eine durch Hydrolyse in eine Oxogruppe überführbare Gruppe, und Q die Me- thylen-oder Äthylengruppe bedeuten, wobei die Sub- stituenten an den Tertiärkohlenstoffatomen im C-Ring in trans-anti-trans-Stellung stehen und das Steroid-Ge- rüst eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung und gegebenenfalls eine zweite in der 3-Stellung endende Doppelbindung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ein Steroid der Formel II 2
EMI0001.0008
an der 17- oder 17a-Stellung mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung des 1s einführt. tertiären Carbin Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte sind wert volle Ausgangsstoffe für die Herstellung entsprechender 3-Ketone, die z. B. eine Doppelbindung entweder in der 4,5-Stellung (ass-ungesättigte Ketone) oder in der 5,10- Stellung (/:-"-ungesättigte Ketone) enthalten, wie sie in der belgischen Patentschrift Nr. 651 797 beschrieben sind.

Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinn verwendete Bezeichnung Alkylgruppe umfasst sowohl substituierte als auch nicht substituierte Alkyl gruppen. So kann eine Alkylgruppe eine direkte oder eine verzweigte Kettengruppe mit oder ohne Substituent darstellen; sie schliesst eine substituierte Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, hat sie vorzugs weise weniger als 6 Kohlenstoffatome; sie kann z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.

R1 ist vorzugsweise eine nicht substituierte Alkyl gruppe und hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome. R1 kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder _n-Butylgruppe sein. R-' ist eine Halogenalkinyl- gruppe, wobei ihre Acetylenbindung am Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist; R enthält vorzugs weise höchstens 6 Kohlenstoffatome. Die Halogen- alkinylgruppen umfassen z. B. Chloräthinyl-(ClC=C-), Bromäthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifluormethyläthinyl- gruppen.

Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, bei wel chen beide R Wasserstoff oder nur ein R im Molekül eine Alkylgruppe, und zwar die Methylgruppe, ist und jene, bei welchen R1 die Äthylgruppe und R2 eine Chlor- äthinylgruppe ist.

Bei den Verbindungen mit der Struktur I enthält die Gruppe X an der 3-Stelle im Steroidmolekül ein orga nisches Radikal, welches mit dem A-Ring durch Sauer stoff, Schwefel oder Stickstoff verbunden ist. Das orga nische Radikal kann mit dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung durch zwei solche Heteroatome verbunden sein. Das organische Radikal der X-Gruppe ist vorzugs weise restlos ein Kohlenwasserstoffradikal. So kann X eine Alkoxygruppe (z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), eine Alkylthiogruppe (z. B. eine Äthylthio- oder Benzyl- thiogruppe), eine Dialkylaminogruppe (z.

B. eine N- pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (z. B. eine Äthylendioxygruppe) oder eine Alkylendithio- oder Al kylenthiooxygruppe sein.

Die im Ring A oder B vorhandenen ungesättigten Bin dungen, deren Zuordnung zur Gruppe X derart ist, dass sie eine Atomanordnung bildet, wodurch die die Anordnung enthaltende Verbindung durch die Säure hydrolyse in ein 4,5-Äthylen-3-keton umgesetzt wird, kann aus einer einzigen Doppelbindung bestehen, die in der 5-Stellung endet (so dass sie sich in der 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung befindet). Die ungesättigten Bindun gen können auch in Form zweier Doppelbindungen auf treten, wovon eine in der 3-Stellung endet (so dass sie sich in der 2,3- oder 3,4-Stellung befindet) und die an dere in der 5-Stellung; solche Doppelbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein.

Die Verbindungen mit einer Doppelbindung sind jene, in welchen zwei Heteroatome an den Kohlenstoff in der 3-Stelle ange schlossen sind und durch 3-Ketale, 3-Merkaptale und 3-Hemithioketale dargestellt, wobei sie alle Derivate eines 3-Ketons sind. Die Verbindungen mit zwei Doppel bindungen sind jene, die nur ein Heteroatom aufwei sen, das an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung an- geschlossen ist, wobei sie durch Enoläther, Enolthio- äther und Tertiäraminoverbindungen dargestellt sind, welche Derivate der Enolform des 3-Ketons sind.

Typische Anordnungen der ungesättigten Bindungen und der Gruppe X sind in den folgenden Mischungen vorhanden: 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-Diene (Enol- äther der 4,5-Äthylen-3-ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (Enoläther der 5,10-Äthylen-3-ketone), 3-Acyloxy-3,5- diene (Enolester der 4,5-Äthylenketone), 3,3-Alkylen- dioxy-5- und -5(10)-ene (Alkylenketale der 4,5-Äthylen- 3-ketone), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-ene (Alkylenketale der 5,10-Äthylen-3-ketone)

und 3-tertiär-Alkylamino- 3,5(6)-diene (die tertiären En-amine der 4,5-Äthylen-3- ketone).

Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X ,eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy) ist und der Ring A Doppelbindungen in den 2,3- und 5,10-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B entweder in der 5,6- oder in der 5,10-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, sowie jene, bei welchen X eine. Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B Doppelbindungen in den 3,4- und 5,6- oder 5,10-Stellungen haben.

Unter der in der vorliegenden Beschreibung verwen deten Alkylierung in der 17- oder 17a-Stellung ver steht man den Anschluss der Halogenalkinylgruppe an das 17- oder 17a-Kohlenstoffatom unter anschliessen der Bildung eines tertiären Carbinols. Geeignete Aus gangsstoffe dafür sind in der französischen Patentschrift Nr.1393 968 und in der belgischen Patentschrift Nr.632346 beschrieben oder können aus den dort beschriebenen Verbindungen durch Einführung des ent sprechenden Substituenten in die 3-Stellung oder durch Reduktion von in der französischen Patentschrift Nr. 1306 622 beschriebenen Verbindungen erhalten werden.

So kann z. B. 13ss-Äthyl-3-N-pyrrolidylgona-3,5- dien-17-on durch Umsetzung von 13ss-Äthylgon-4-en- 3,17-dion mit Pyrrolidin unter wasserentziehenden Be dingungen hergestellt werden. Das Äthylenketal von 13ss-Äthylgon-4-en-17ss-o1-3-on kann aus dem letzteren durch Erhitzung desselben in Lösung mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden, während die entsprechenden 17-Ketone durch Oxydierung mit Chromsäure oder unter Oppenauer-Bedingungen erhal ten werden können, um 13ss-Äthylgon-4-en-3,17-dion- 3-äthylenmonoketal zu ergeben, das als Ausgangsmate rial für das Alkylierungsverfahren nach der vorliegen den Erfindung geeignet ist.

Ein Äthylenhemithioketal kann durch Umsetzung von ss-Merkaptoäthanol mit dem geeigneten Gon-4-en-17ss-ol-3-on unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator hergestellt werden, wobei das erhaltene 17-Carbinol unter Oppenauer-Be- dingungen zum gewünschten 17-Keton oxydiert wird. Ein 3-Enoläther kann in die entsprechende Äthylen- dioxyverbindung (das 3-Äthylenketal) durch Erhitzung mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt werden.

Ein 3 Alkoxy-3,5-dien kann durch Umsetzung des geeigneten Gon-4-en-17ss-ol-3-on mit wasserfreiem Alkohol und Äthylorthoformiat unter Rückfluss von Benzol in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorid als Ka talysator erhalten werden, wobei das Produkt der Op- penauer-Oxydierung unterworfen wird. Ein 3-Acyloxy- 3,5-dien kann durch die selektive Acylierung von Gon- 4-en-3,17-dion erhalten werden.

Das Alkylierungsverfahren kann durchgeführt wer den, indem als Alkylierungsreagens eine geeignete 0r- ganometallverbindung verwendet wird, welche die ein zuführende Halogenalkinylgruppe R enthält. Die Or- ganometallverbindung kann ein Grignard-Reagens (z. B. Trifluorpropinylmagnesiumbromid) oder ein Alkali- metallacetylid, wie z. B. ein Lithiumhalogenacetylid, sein. So kann eine Halogenalkinylierung durch die Wirkung von Lithiumchloracetylid durchgeführt werden.

Die Al- kylierungsreaktion wird bei Reaktionstemperatur in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Bei den obigen Formeln I sind die 13ss- und 13a Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im Pro dukt einer Totalsynthese, welche keine entsprechende Auflösungsstufe enthielt, die 13ss- und 13&alpha;-Formen in äquimolekularer Mischung oder racemischer Form vor handen sind. Das Ausgangsmaterial für das erfindungs gemässe Verfahren ist vorzugsweise ein optisch aktives 13ss-Enantiomer.

Die Erfindung umfasst insbesondere die Herstellung der Enantiomeren mit der 13ss-Alkylgruppe in der Anwesenheit oder Abwesenheit ihrer 13&alpha;-Al- kylenantiomeres, so dass sich die Erfindung auf die Herstellung der abgetrennten 13ss-Äthylverbindungen sowie der 13ss-Formen im Gemisch mit den entspre chenden 13&alpha;-Formen, insbesondere in Form der Race- mate bezieht.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können als Ausgangsstoffe bei der Herstellung von Arzneimit teln mit progestationaler und pituitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften dienen, wie sie in der belgischen Patentschrift Nr.651797 beschrieben sind.

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele er läutert, in welchen die Temperaturen in C angegeben sind und sich die Infrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm-1 angegebenen Maximumstellen beziehen.

Beispiel 1 ( )-13ss-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-one (8 g) wurde unter Rühren dem Lithiumchloracetylid (das aus 5,53g Lithiummethyl und 16,9g _cis-1,2-Di- chloräthylen hergestellt wurde) in Äther (100 cm3) unter Stickstoff zugegeben.

Die Mischung wurde bei Zimmer temperatur 48 Std. gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt durch Äther isoliert. Der so erhaltene Fest stoff wurde mit heissem Methanol verrieben, gekühlt und das in Form eines kristallinen Feststoffes als Rohpro dukt anfallende ( ) - 17a - Chloräthinyl - 13ss - äthyl- 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17ss-ol (4,5 g) abfiltriert; IR: 3390, 2200, 1695, 1670.

Beispiel 2 ( ) - 3 - Methoxy-13ss-n-propylgona-2,5(10)-dien-17- on (8 g) in 250 cm3 Äther wurde in einer Stickstoffatmo sphäre unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (das aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-Dichloräthylen hergestellt worden war) in 300 cm3 Äther zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt und unter Verwendung eines Bades bei -70 C gekühlt, worauf gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (50 cm3) tropfenweise zugegeben wurde und Wasser beigemischt (200 cm3), wonach die Mischung auf Zim mertemperatur ansteigen konnte.

Die Ätherschicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft, worauf der Rest aus Methanol rekristallisiert wurde, um ( )-17&alpha;-Chloräthinyl-3-methoxy-13ss-n-pro- pylgona - 2,5 (10) -dien -17ss - ol (2,5 g), Smp. 110 bis 116 C, zu ergeben. IR: 2200, 1685, 1660. Beispiel 3 _cis - Dichloräthylen (11 g) wurde während einer Stunde zu 94,6g Lithiummethyl in 300 cm3 Äther zu gegeben, worauf eine Suspension von 12 g ( )-13ss- Äthyl - D - homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17&alpha;-on in 200 cm3 Äther bei Zimmertemperatur unter Rühren beigefügt wurde.

Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, worauf 250 cm3 einer gesättigten wäss rigen Ammoniumchloridlösung tropfenweise zugegeben wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft; durch Verreiben des kri stallinen Rückstandes mit siedendem Methanol (100 cm3) wurden 13 g ( )-17a&alpha;-Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homo- 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien - 17ass -ol, Smp. 120 bis 126 C, erhalten. (Zers.) IR: 3340, 2200, 1695,1670.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten der Formel I EMI0003.0036 worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen stoffatomen; R2 eine zu R1 in trans-Stellung stehende Halogenalk-1-inylgruppe;

X eine durch Hydrolyse in eine Oxogruppe überführbare Gruppe; und Q die Me- thylen- oder Äthylengruppe bedeuten, wobei die Sub- stituenten an den Tertiärkohlenstoffatomen im C-Ring in trans anti-trans-Stellung stehen und das Steroid- Gerüst eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung und gegebenenfalls eine zweite in der 3-Stellung en dende Doppelbindung aufweist, dadurch gekennzeichnet,

dass man in ein Steroid der Formel II 2 EMI0003.0043 an der 17- oder 17a-Stellung mit Hilfe eines den Rest R abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung des tertiären Carbinols einführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass beide R Wasserstoffatome sind. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 eine 13ss-Äthylgruppe ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R eine Chloräthinylgruppe ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Alkylierung mit Lithiumchloracetylid durchgeführt wird. 6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass R1 eine 13ss-Äthylgruppe, R" eine Chloräthinylgruppe und Q die Methylengruppe ist. 7. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass R1 eine 13ss-Äthylgruppe, R eine Chloräthinylgruppe und Q die Äthylengruppe ist.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.