Verfahren zur Herstellung von 3-{ndolylsäurell
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-R-3-indolylessigsäuren der Formel (I):
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worin R Methoxy oder Dimethylamino ist. Auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bezieht sich bereits unser Patent Nr. 496 695.
In diesem letzteren Patent werden l-p-Chlorbenzoyl- -2-methyl-3-indolylessigsäuren durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt, bei denen eine 2-Methyl-3-indolylessigsäure zum entsprechenden Anhydrid entwässert, das Anhydrid zur Bildung des entsprechenden Esters mit t -Butylalkohol behandelt; der t-Butylester dann in Stellung 1 mit p-Chlorbenzoylchlorid acyliert; und das erzielte l-Acylat durch ein Pyrolyseverfahren in das Derivat der freien Essigsäure umgewandelt wird.
Es wurde nun gemäss der vorliegenden Erfindung entdeckt, dass die l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolyl- essigsäure der Formel I durch eine Substitutionsreaktion, bei der eine Verbindung der Formel (II):
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mit einem aus Ameisensäure und Schwefelsäure bestehenden Reagens behandelt wird, hergestellt werden kann.
In der Formel II ist R Methoxy oder Dimethylamino und X Hydroxy oder ein Amino-Rest der Formel:
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worin jedes R' Wasserstoff oder Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl oder Octyl, ist.
Die Substitutionsreaktion des vorliegenden Verfahrens wird unter Verwendung eines Gemisches von wasserfreier Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure als Reagens unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Die Umsetzung geht bei einer Temperatur von etwa 0 C, z.B. bei 0-5 C, wirksam vor sich. Es kann jedoch sowohl eine niedrigere als auch eine höhere Temperatur im Bereich von -10 bis +10 C angewendet werden. Es ist nicht nötig, die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchzuführen, da das flüssige Säurereagens als Lösungsmittelmilieu wirkt.
Das Verhältnis der als Reagens verwendeten Säuren zum Indol-Ausgangsmaterial ist nicht kritisch. Es wird jedoch vorgezogen, pro Mol Indol-Ausgangsmaterial 3-6 Mol Schwefelsäure und 2-4 Mol Ameisensäure zu verwenden. Die Umsetzung kann unter Verwendung von weniger als 3 Mol oder mehr als 6 Mol Schwefelsäure und weniger als 2 und mehr als 4 Mol Ameisensäure pro Mol Indol durchgeführt werden, doch ist das Verfahren wirksamer und es wird eine bessere Ausbeute erzielt, wenn man sich an die oben erwähnten Bereiche hält.
Nachdem das Reaktionsgemisch lang genug gestanden hat, wird das Reaktionsprodukt mit Wasser rasch abgekühlt und durch Waschen von Säure befreit. Das gewünschte Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie z.B. t-Butanol oder dergleichen, nach einem herkömmlichen Umkristallisationsverfahren in reiner Form erzielt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X Hydroxy ist, können durch Reduktion des entsprechenden 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methylindol-3 -carboxaldehyds mit Dimethylboran erzielt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X ein Amino-Rest ist, werden z'vedrnässig durch N-Acylierung eines 2-Methyl-5-R-3-dimethylaminomethylindols mit l-n-Chlorbenzoylchlorid erzielt. Die Acylierung kann in Gegenwart von Natriumhydrid und Dimethylformamid in guter Ausbeute durchgeführt werden.
Beispiel 1 A. 9-Methyl-S-methoxyindol-S-carboxaldehyd
36,5 g wasserfreies Dimethylformamid werden in einen l00-ml-Kolben gegeben und auf - 50C abgekühlt.
15,34 g Phosphoroxychlorid werden bei - 5 bis 0 C tropfenweise beigefügt.
Nach erfolgter Beigabe werden 8,05 g 2-Methyl-5 -methoxyindol bei 20 bis 250C portionenweise beigefügt.
Nach 1 stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 20 g trockenes Calciumcarbonat beigefügt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 60 C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 100C abgekühlt und in 100 ml einer 30%igen Natriumacetatlösung gegossen, worauf mit Wasser bis zu 500 ml verdünnt wird. Nach Beigabe von 20 g Natriumhydroxyd wird das,Gemisch 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und auf 100C abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
B. 1 Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3- -carboxaldehyd
In eine Aufschlämmung von 4,8 g Natriumhydrid (50%ige Ölemulsion) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter kräftigem Rühren 18,92 g 2-Methyl -5-methoxyindol-3-carboxaldehyd in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 100C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde stehengelassen, um die N-Natriumsalzbildung zu Ende zu führen. 18,0 g p-Chlorbenzoylchlorid werden tropfenweise beigefügt, während die Temperatur bei 0 bis l0OC gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Gemisch 4 Stunden bei 20-25 C stehengelassen und dann in 300 ml 10 ml Essigsäure enthaltendes eiskaltes Wasser gegossen. Der gefällte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
C. I-p-Chlorbenzoyl-2 methyl-5-nZethoxyindol-3-methanol
10 g 1 -pChlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-carb- oxaldehyd werden in 25 ml Eisessig suspendiert. Eine Lösung von 2,5 g Dimethylboran in 20 ml Eisessig wird tropfenweise in die Aldehydsuspension gegeben. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Rückfluss erhitzt, worauf man es sich abfühlen lässt.
6,0 ml kaltes Wasser werden beigefügt, und das gefällte l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 - methoxyindol - 3 - methanol wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getroclknet.
D. 5,9 g konzentrierte Schwefelsäure werden auf 50C abgekühlt, und 0,92 g wasserfreie Ameisensäure wird langsam unter Rühren beigefügt, wobei die Temperatur durch äussere I(ühlung zwischen 0 und 50C gehalten wird. In das Gemisch wird 1,65 g 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylmethanol bei 00C unter Stickstoff por tionenweise gegeben Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei derselben Temperatur stehengelassen und dann in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus t-Butanol umkristallisiert, wobei man l-p-Chlor benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure erhält.
Beispiel 2 A. In eine Aufschlämmung von 2,8 g Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden in einer Stunde bei 100C unter Stickstoff 21,8 g 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-methoxyindol (A.N. Grinev et al.: Zhur. Obshcher I(him. 31, 490-5; CA. 55, 222869 in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt, und 19 g p-Chlorbenzoylchlorid werden in 30 Minuten bei 0-10 C tropfenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde stehengelassen und dann in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das l-p-Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 3- dimethylaminomethyl - 5-methoxyindol wird im Vakuum getrocknet und unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.
B. 1,5 g wasserfreie Ameisensäure werden tropfenweise in 6,5 g konzentrierte Schwefelsäure bei 50C gegeben.
Dem Gemisch werden 2,0 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3-dimethylaminomethylindol bei -5 bis OOC unter Stickstoff portionenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei OOC stehengelassen und dann in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, um ihn von Säure zu befreien, und dann aus t-Butanol umkristallisiert, wobei man l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylessigsäure erhält.
Beispiel 3 A. 2-A{ethyl-5-dimethylaminondol-5-carboxald ehyd
36,5 g wasserfreies Dimethylformamid werden in einen l00-ml-Kolben gegeben und auf - 50C abgekühlt. 15,34 g Phosphoroxychlorid werden bei -5 bis OOC tropfenweise beigefügt.
Nach erfolgter Beigabe werden 8,5 g 2-Methyl-5-dimethylaminoindol bei 20 bis 250C portionenweise beigefügt. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wer den 20 g trockenes Calciumcarbonat beigefügt, und das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 600C erhitzt. Das
Gemisch wird dann auf 100C abgekühlt und in 100 ml einer 30%igen Natriumacetatlösung gegossen, worauf mit Wasser bis zu 500 ml verdünnt wird. Nach der Beigabe von 20 g Natriumhydroxyd wird das Gemisch 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und auf 100C abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
B. 1 - p-Chlorbenzoyl -2-methyl - 5 - d imethylaminoind ol-3- -carboxaldehyd
In eine Aufschlämmung von 4,8 g Natriumhydrid (50%ige Ölemulsion) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 18,92 g 2-Methyl-5-dimethylaminoindol-3 -carboxaldehyd in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei lO0C unter kräftigem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde stehengelassen, um die Bildung des N-Natriumsalzes zu Ende zu führen. 18,0 g p-Chlorbenzoylchlorid werden tropfenweise beigefügt, während die Temperatur zwischen 0 und 100C gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Gemisch 4 Stunden bei 20-250C stehengelassen und dann in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der gefällte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
C. I-p -Chlorbenzoyl-2 - methyl5- - d imethylaminoind ol -3 -S1ethanol
10 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino- indol-3-carboxaldehyd werden in 25 ml Eisessig suspendiert. Eine Lösung von 2,5 g Dimethylboran in 20 ml Eisessig wird tropfenweise in die Aldehydsuspension gegeben. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Rückfluss erhitzt, worauf man sie sich abkühlen lässt. 6,0 ml kaltes Wasser werden beigefügt, der pH des Gemisches wird auf 7,0 bis 7,5 eingestellt und das gefällte 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylaminoindol- -3 -methanol wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
D. 5,9 g konzentrierte Schwefelsäure werden auf 5 C abgekühlt, und 0,92 g wasserfreie Ameisensäure wird langsam unter Rühren beigefügt, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung zwischen 0 und 50C gehalten wird. Dem erzielten Gemisch werden 1,65 g l-p-Chlor- benzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3 -indolylmethanol bei 00C unter Stickstoff portionenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei derselben Temperatur stehengelassen und dann in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-di- methylamino-3 -indolylessigsäure erhält.
Beispiel 4 A. In eine Aufschlämmung von 2,8 g Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden in einer Stunde bei 100C 22,6 g 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl -5-dimethylaminoindol in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf OOC abgekühlt, und 19 g p-Chlorbenzoylchlorid werden in 30 Minuten bei 0-10 C tropfenweise beigefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde stehengelassen und dann in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-dimethylaminomethyl-5-dimethylaminoindol wird im Vakuum getrocknet und unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.
B. 1,5 g wasserfreie Ameinsäure werden tropfenweise in 6,5 g konzentrierte Schwefelsäure bei 50C gegeben.
Dem erzielten Gemisch werden 2,3 g 1-p-Chlorbenzoyl-2 -methyl-5-dimethylamino-3-dimethylaminomethylindol bei -5 bis 0 C unter Stickstoff portionenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei OOC stehengelassen und dann in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren und Kühlen bis zu pH 5,5 bis 6 beigefügt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man l-p- -Chlorbenzoyl-2-methyl -5-dimethylamino-3 - indolylessigsäure erhält.